Способ получения производных карбостирила или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных или четвертичных солей Советский патент 1984 года по МПК C07D401/12 A61K31/4704 A61P11/06 

имеют указанные значения, В - водород или группа X -У-, где У имеет указанные значения, а Х - галоген, подвергают взаимодействию с производным пиперидина общей III

-о

Щ

в

где RT и R имеют указанные значения, Z водород или группа , где У имеет указанные значения, а галоген, при условии, что, если В - водород, то 2.- группа , а если В группа X -у-, то Z - водород, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или кислотно-аддитивной соли или обработкой

соединением общей формулы IV

RfiQ,

где Pv5H Q имеют указанные значения,и выделением четвертичной соли формулы 1а.

Приоритет по признакам:

18.09.79

при R-, - все значения, R. - все значения, Rj С,|-С -алкил5 который моет быть замещен фенил ом,фенил; R -водород, Q - галоген.

28.09.79

при Rj - фенил, замещенный 1-3 заместителями из числа галогена, С--С,- алкила или С -С -алкоксила, RC С |-С|; -алкил.

Способ получения производных карбостирила общей формулы I К - водород, гидроксил или 4 С -С2--алканоил; Xгалоген; 0, 1 или 2, «1 -С,.-алкилен с 1-6, котоУI о рый может быть замещен гидроксилом; связь между положениями 3 и 4 может быть одинарной ли двойной при условии, что, если RI алкил, замещенный фенилом, то R не может быть гидроксилом или алканоилом, или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных или четвертичных солей общей формулы 1а /где R-,.- водород, алкенил или Cg-Cg.алкиншт, C-f-C -алкил, который может быть замещен фенилом; RJ - водород, С -С -алкил или фенил; R, - С -С -алкил, который может быть замещен фенилом, или фенил, замещенный 1-3 заместителями из числа галогена, C -Cg-алкила или ,-алкоксила; О ;о сх ел значения; С -Cg-алкил 5Q - галоген, чающийся тем, что каро т л и брстирол общей формулы II И ож (п где К, R2,X,n и углерод - углеродная связь между положениями 3 и 4

1

, Изобретение относится к способу

получения производных карбостирила и и-х солей, обладающих антигийтаминной активностью и которые могут найти применение в медицине,

Известна реакция 0-алкилирования производных карбостирила Cl.

Цель изобретения - способ получения производных карбостирила, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается ос нованным на известной реакции способон получения производных карбостиила общей формулы I

водород, алкенил или

де R алкинил, С -С -алкил, который может быть замещен фенилом ,

водород, ,-алкил или

R фенил;

,-алкил, который может

3 быть замещен фенилом, или фенил, замещенный 1-3 за2

местителями из числа галогена, C -Cg-алкила или С -С алкоксила5

TJ

водород, гидроксил или

С -С -алканоил,

X п У

галогену

О, 1 или 2;

C -Cg-алкилен, которьш может

быть замещен гидроксилом-, связь между положениями 3 и 4 може быть одинарной или двойной при условии, если RJ - алкил, замещенный фенилом, то может быть гидроксилом или алканоилом, или их фармз кологически приемлемых кислотно-аддитивных или четвертичных солей общей -формулы 1а

R,X,

и у имеют указанные

п

значения ; Rg - С.-С,-алкил, Q - галоген. 5109 пературу ванны поддерживают и в нее пропускают газовую смесь, состоящую из 5% СО и 5% Og. После 10-минутного пропускания в ванну добавляют 10 М гистамина, исследуют чувствительность ткани и получают кривую зависимости от дозы гистамина (контрольная) . По достижении постоянного значения кривой для реакции от дозы гистамина (контроль) в ванну добавляют 10 г/мл испытываемого соединения и через 5 мин еще гистамин для получения кривой зависимости от дозы Сморщивание подвздошной кишки регистрируют самописцем через изотонический преобразователь сигнала, Противогистаминная активность испытываемого соединения определяется как значение рА2 по методу Ван Россама при: условии, что максимальная ретракция, показанная на контрольной кривой, ра на 100%, Результаты представлены ниж Испытываемые соединения (соединения, получаемые по изобретению, примеры 1-15): 1 (4-бензил-1-пиперидил)пропоксиJ-3,4-дигидрокарбостирилJ монооксалат 1-метил-7-СЗ-(4-бен зил-1-пиперидил)пропокси J-3,4-дигидрокарбостирила;3моногидрохлорид 1-пропаргил-5- 3(4-бензил-1-пиперидил)-пропокси } 3,4-дигидрокарбостирила; 4моногидрохлорид 4-метил-5-Гз-(4бензил-1-пиперидил)-пропокси -3,4дигидрокарбостирила, 54-метш1-7-СЗ-(4-бензил-1-пиперидил) пропокси карбостирил; 6монооксалат-1 -аллил-4-Г.2-окси-(4бензил-1-пиперидил)-пропокси J-3 Ддигидрокарбостирила7монооксалат 1-этил-5- 2-окси-3(4-бензил-1-пиперидил)-пропоксиJ3,4-дигидрокарбостирила; 8-бром-5-С2-окси-3-(4-бекзил 1пиперидил)пропокси J-3,4-дигидрокарбостирил;97-С 2-окси-З- (4-фенил-1 -пипериди.п) пропокси 3-3 5 4-дигидрокарбостирш1, 10монооксалат 1-метил-5- 2-окси-3(4-бензил-1-пиперидил)пропокси }3,4-дигидрокарбостирила; 11. йодистый 4-фенил-1-(2-окси-З-С 2оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5илокси)пропил -1-метилпиперидиший 12 момооксалат 1-бензил-4- 2-окси(4-бензил-1-пиперидил)-пропокси J3,4-дигидрокарбостирила; гидрохлорид 4-фенил-7-ХЗ-(4л-1-пиперидил)пропокси карбоила, (4-окси-4-фенил) -1-пипериV-3 5 4-дигидрокарбостирил; 3-Г4-(4-аЦ тш1-4-фенил) -1еридил -3,4-дигидрокарбостирил. естные соединения: енилгидрамин гидрохлорид; еат хлорфенирамина. рА2 t9,52 210,70 39,73 411,00 59,59 69,54 79,65 88,39 99,89 акологический тест 2. деление острой токсичности. т на самцах крыс, которым соя вводят перорально. Резульиведены ниже. Острая токсичность , мг/кг 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 15 1,000 Пример 1 (ссылочный). 20,5 5-ацетилокси-З,4-дигидрокарбостирил растворяют в 200 мл уксусной кислот и в этот раствор по каплям при охлаж дении водой и перемешивании в течение 30 мин добавляют раствор 16 г брома в 60 мл уксусной кислоты,зате перемешивание продолжают 2 ч при той же температуре. К реакционной смеси добавляют 300 мл воды и оставляют на 3 ч. Образующиеся кристаллы отде ляют фильтрацией и перекристаллиэовывают из метанола. Получают 21 г 8-бром-5-ацетилокси-3,4-дигидрокарбостирола в виде бесцветных игловид ных кристаллов, т.пл. 237-239°С. « 21 г полученного 8-бром-5-ацетил окси-3,4-дигидрокарбостирила диспер гируют в 150 мл 8 н. соляной кислоты и кипятят с обратным холодильником 3 ч. После охлаждения реакционной смеси выпавшее вещество отделяют фильтрацией, промывают водой, су шат и перекристаллизовывают из смеси метанола и воды. Получают 14 г 8-бром-5-окси73,4-дигидрокарбостири ла в форме бесцветных игловидных кристаллов, т.пл. 212-213 С. Прим 2 (ссылочный). 35,4 7-метокси-3,4-дигидрокарбостирила растворяют в 300 мл уксусной кисло ты и при охлаждении в ледяной бане и при перемешивании к этому раство ру добавляют по каплям 27 г хлорис того сульфурила, растворенного в 100 мл уксусной кислоты, затем реакционную смесь оставляют на ночь. Реакционную смесь вьшивают в 1 л воды со льдом, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из метанола. Получают 30 г 6-хлор7-метокси-З,4-дигидрокарбостирила в виде бесцветных игловидных кристаллов с т.пл. 212°С. 30 г полученного 6-хлор-7-метокси-3,4-дигидрокарбостирила диспергируют в 300 мл бромистоводородной кислоты и кипятят с обратным холодильником 4 ч. После охлаждения реакционной смеси из нее вьщеляют фильтрацией образовавшееся вещество, ромывают водой и кристаллизуют из смеси метанола с хлороформом. Получают 25 г 6-хлор-7-окси-3,4-дигидрокарбостирила в виде бесцветных игловидных кристаллов с т.пл. 264-266 С. П р и м е р 3 (ссылочный). 16,4 г 5-окси-З,4-дигидрокарбостирила растворяют в 300 мл уксусной кислоты и к этому раствору по каплям добавляют при перемешивании при комнатной температуре 80 мл уксусной кислоты, содержащей 14 г хлора, затем продолжают перемешивать еще 3 ч. Реакционную, смесь выливают в 500 мл воды и оставляют на 1 ч. Образовавшийся осадок отделяют фильтрацией, проьывают водой, сушат и перекристаллизовывают из метанола. Получают 16 г 6,8-дихлор-5-окси-3,4-дигидрокарбостирила в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 259-260°С. П р и м е р 4. 20,0 и 8-бром-5окси-3,4-дигидрокарбостирила и 18 г карбоната калия диспергируют в 160 мл изопропанола, затем добавляют 40 мл эпихлоргидрина и нагревают при 80 С в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют 100 мл 2 н. гидроокиси натрия и тщательно перемешивают. Образовавшееся вещество отделяют фильтрацией, промывают водой, сушат, перекристаллизовывают из метанола, получают 18,5 г 8-бром-5-(2,3-эпоксипропокси)3,4-дигидрокарбостирила в виде бесцветных игловидных кристаллов с т.пл. 220-222°С. П р и м е р 5 (ссылочный). 16,4 г 5-окси-З,4-дигидрокарбостирила и 3,7 г гидроокиси натрия вносят в 100 мл метанола и перем тивают при AO-SO C 3 ч, затем к смеси добавляю 150 мл эпихлоргидрина и кипятят с обратньм холодильником 5 ч. Реакционную смесь концентрируют нри пониженном давлении досуха и полугшнный остаток перекристаллизонывают из см си метанола с водой в отношении 1:1 Получают 18,5 г 5-(2,З-эпоксипропок си)-3,4-дигидрокарбостирила в ви;1е бесцветных кристаллов с т.пл, 172173°С. Пример 6 (ссьшочный) . 16,3 5-окси-З,4-дигидрокарбостирила и 9 .гидроокиси калия смешивают со 150 м изопропанола и перемешивают при 7080°С 30 мин. Затем к смеси добавляют 25 г 1,3-бромхлорпропана и кипятят с обратным холодильником 6 ч, После завершения реакции реакционну смесь выливают в 200 мл 2 н. водног раствора гидроокиси натрия и образо вавшееся твердое вещество отделяют фильтрацией, промывают водой, сушат перекристаллизовывают из этанола и получают 18,5 г (3-хлорпропокси) -3,4 дигидрокарбостирила в виде бес-цветных игловидных кристаллов с т.лл. 176-178 с, Пример (ссылочньй) 4-фенш1пиперидина, 24 г -хлор-3бромпропана и 15 г триэтиламина сме шивают со 100 мл диметилформамида к перемешивают при 50-60 0 1 ч. Реакционную смесь вьшившот в 200 мл насыщенного водного раствора хлористо го натрия и органический слой экстр гируют хлороформом. Затем хлороформ ньй слой промывают водой, сушат и хлороформ удаляют дистилляцией, По.и ченный остаток очищают хроматографи ей на колонке с силикагелем. Получают 15,3 г 1-хлор-3-(4-фенилпипери дил)пропана в виде бесцветного маслянистого вещества,, которое перегоняют и получают 11 г с т, кип, 112-115°С/0,1 мм рт.ст. Часть этого дис тиллята превращают в гидрохлорид и перекристаллизовывают из этанола. Получают 1-хлор-3-(4-фенил-1-пипе15идил) пропан моногидрохлорид с т.пл. 167-169 С в виде бесцветньсс игловидных кристаллов, П р и м е р 8 (ссылочный)о Аналогично примеру 7 получают 1-хлор-2метил-З- (4 фенил-1 -пиперид;ил) пропан в виде бесцветного маслянистого 3teщества т.кип,114-1Тб С/О,1 мм рт.с 7 10 9 (ссьшочный). П р и м е EI 4-окси-4-фенш:шиперидина5 24 г хлор-3-бромпропана и 15 г триэтиламина смешивают со 100 мл диметилформамидд и перемешивают при 50-60 С 1 ч. Реакционную вьшивают в 200 мл насьщеныого водного раствора хлористого натрия и органический слой экстрагируют хлороформом, промывают водой, сушат к хлороформ удаляют дистршлядией. Полученный остаток очиздают хроматографией на колонке с силикагелем. Получают 14,3 г 1-хлор-. 3-(4-окси-4-фенил-1-пиперидил)пропана в виде бесцветного маслянистого вещества. Это масло перегоняют при понинсенном давлении. Дистиллят переВидят в гидрохлорид, перекристаллизовьшают из атанола и получают моногидрохлорид 1-хлор-3-(4-окси-4-фенил-1-пиперидил)пропана с т,пл.|92195 С в виде бесцветных иглов}вдных кристаллов. П р и м е р 1, 4,8 г 5-(3-хлорпропокси) -3,4-дигидрокарбостирила и 4,2 г 4-бензилпиперидина смешивают с 40 мл толуола и кипятят с обратным холодильником 24 ч. После охлаждения реакционной смеси образовавшийся осадок отде.ляют фильтрацией, промывают водой, перекристаллизовывают из этанола и получают 6,3 г (76%) 5-СЗ-(4-6ензил-1-пиперидил) пропокси -3 , 4дигидрокарбостирила в форме бесцветных игловидных кристаллов с т.пл.143.45°С. П р и м е р 2. 4j9 г 1-метил-7 (3-хлорпропокси)-3,4-дигидрокарбостирила, 4,2 г 4-бензилпиперидина и 3 г риэтилакина смешивают с 60 мл диетилформамида. Смесь нагревают при 70-80°С 8 ч. После завершения реакии реак1щонную смесь концентрирут при пониженном давлении досуха. олученный остаток растворяют в %-ном водном бикарбонате натрия и кстрагируют хлороформом. Хлороформый слой промывают водой, сушат, атем хлороформ удаляют дистилляцией. олученный остаток растворяют в 0 мл ацетона и добавляют к нему при еремешивании 5%-ный раствор щавеевой кисо1оты в ацетоне до рН 4,5. атем выдерживают реакционную смесь. бразовавшийся при этом осадок отеляют фильтрацией, промывают ацеоном, перекристаллизовывают из смек этанола и простого эфира и получают 7,9 г (выход 86%) 1-метил-7-СЗ(4-бензил-1-пиперидил)пропокси1-3,4дигидрокарбостирила монооксалата в виде бесцветного порошка, т.пл. 175177 0. . Аналогичным способом, описанным в примере 2, получают соединения примеров 3-16. Прим ер 3. -Пропаргил-5- 3(4-6ензил-1-пиперидил)пропокси -3,4дигидрокарбостирил гидрохлорид моногидрат. Бесцветные игловидные кристаллы (из смеси метанола и простого эфира) Т.пл. 172°С (с разл.). П р и м е р 4. 1-Метил-5-СЗ-(4бензил-1-пиперидил)пропокси -3,4-дигидрокарбостирилмоногидрохлорид. Бесцветные игловидные кристаллы (из смеси метанола и простого эфира) Т.пл. 130-133 0. П р и м е р 5. 1-Гексил-7- 3-(4фенил-1-пиперидил)пропокси -3,4-дигидрокарбостирил монооксалат. Бесцветные игловидные кристаллы (из изопропанола). Т. пл. t68-170°C. П р и м е р 6. 1-(3-Фенилпропил)(4-фенил-1-пиперидил)пропоксиЗ3,4-дигидрокарбостирил монооксалат. Бесцветные игловидные кристаллы (из смеси метанола с водой. Т.пл.210 213°С. П р и м е р 7. 6,8-Дихлор-5- 2метил-3-(4-фенил-1-пиперидил)пропокси -3,4-дигидрокарбостирШ1. Бесцветные игловидные кристаллы (из лигроина). Т.пл. 125-126°С. Пример 8.(4-Бензил-1пиперидил)пропокси -3,4-дигидрокарбостирил-моногидрохлорид. Бесцветные игловидные кристаллы (из метанола), Т. пл. 213-215°С. П р и м е р 9. (4-Бензил-1пиперидил)пропокси J-3,4-дигидрокарбо стирил. Бесцветные игловидные кристаллы (из смеси лигроина и бензола). Т.пл. 143-145°С. Пример 10. Монооксалат (4-бензил-1-пиперидил)пропокси -3,4дигидрокарбостирила. Бесцветные призмы (из этанола). Т.пл. 175-177°С. Пример 11. Моногидрохлорид 7- 3- (4 -феяил-1 -пиперидил) пропоксиJ3,4-дигидрокарбостирила. Желтоватые игловидные кристаллы (из этанола). Т.пл. 252-254°С. 109 Пример 12. Моногидрохлорид 4-метил-7-- f 3-(4-бен зил-1-пиперидил) пропокси карбостирила дигидрат. Бесцветные игловидные кристаллы (из этанола). Т.пл. 241-242с. Пример 13. Моногидрохлорид 5-СЗ-(4-фенил-1-пиперидил)пропокси }3,4-дигидрокарбостирила. Бесцветные игловидные кристаллы (из метанола). Т.пл. 200°С. П р и м е р 14. Моногидрохлорид 4-метил-6-{З- 4-(4-метилфенш1)-1пиперидил) пропокси карбостирила. Бесцветные игловидные кристаллы (из метанола). Т.пл. 256-259°С (с разл.) . Пример 15. Моногидрохлорид 4-метил-6- 3- 4-(4-хлорфенил)-1-пиперидил пропокси карбостирила. Бесцветные игловидные кристаллы (из метанола). Т.пл. 263-265 С. Пример 16. Монооксалат 1-изопентил-2-окси-3- 4-(3,4, 5-триметоксифенил)-1-пиперидил пропокси-3,4-дигидрокарбостирила . Бесцветные хлопьевидные кристаллы (из этанола). Т.пл. 199-20lc. Пример 17. 2,1 т 7-(5-бромэтокси)-3,4-дигидрокарбостирила, 2,0 г 4-бензилпиперидина и 1,5 г триэтиламина смешивают с 30 мл диметилформамида и смесь нагревают при 6070°С 6 ч. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении досуха и к полученному остатку добавляют 5%-ньиЧ водный раствор бикарбоната натрия и перемешивают. Образовавшееся твердое вещество отделяют фильтрацией, промывают водой и сушат. Перекристаллизацией из лигроина получают 3,6 г (выход 88%) (4-бензил-1-пиперидил)пентоксиJ3,4-дигидрокарбостирила в виде бесцветных пластинчатых кристаллов. Т.пл. 100-102С. Пример 18. 2,5 г 4-метил-6(З-хлорпропокси)карбостирила, 1,8 г йодистого натрия смешивают с 50 мл ацетона и перемешивают при 50с 1 ч, затем добавляют 50 мл диметилформамида и ацетон удаляют дистилляцией при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют 1,5 г триэтиламина и 1,6 г 4-бензилпиперидина и смесь нагревают при перемешивании в течение 7 ч при 7080°С. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении

досуха и к остатку добавляют 60 мл 5%-ного водного раствора бикарбоната натрия. Образующееся вещество отделяют фильтрацией, промывают водой, затем перекристаллизовывают из метанола и получают 3,2 г (выход 82%) 4-метил-6- 3-(4-бенэил-1 -пипеpидил)пpoпoкcиJкapбocтиpилa в виде желтоватых призматических кристалло Т.пл, l/T-iyS C.

Методом, аналогичньЕм описанному примере 18, получают следующие соединения примеров 19-24.

П р и м е р 19. А-Метил-У- З-САбензил 1-пиперидил)пропокси карбост рил.

Бесцветные игловидные кристаллы (из метанола), Т.пл. 183-184°С.

Пример 20. Моногидрохлорид 4-фенил-7- 3-(4-фенил-1-пиперидил) пропокси карбостирила.

Бесцветные игловидные кристаллы (из смеси метанола и простого эфира) . Т.пл. 238-24lc.

Пример 21, 4-Метил-6- 3-(4бензил-1-пиперидил)пропокси карбостирил.

Желто-бурые призмовидные кристаллы (из метанола). Т.пл. 177-178 С.

Пример 22. Моногидрохлорид 4-метил-6- 3-(4-бензил-1-пиперидил) пропоксиЗкарбостирила.

Бесцветный кристаллический порошок (из смеси этанола, ацетона и. простого эфира). Т. пл. .

Пример 23. Моногидрохлорид 4-метил-6- З- (4-метилфенил) -1 -пицеридил -пропокси1карбостирила.

Бесцветные игловидные кристаллы из метанола. Т.пл. 256-259С (с разлож.).

Пример 24. Моногидрохлорид 4-метил-6- f3-(4-хлорфенил)-1-пиперидил1-пропокси карбостирила.

Бесцветные игловидные кристаллы

(из метанола). Т.пл. 263-265 С. )

Пример 25. 2,6 г 1-Аллил5-(2-окси-З-хлорпропокси)-3,4-дигидрокарбостирила, 1,5 г триэтиламина и 2,0 г 4-бензилпиперидина смешивают с 30 мл диметилформамида и смесь перемешивают при 80-90 С 5 Реакционную смесь выливают в 80 мл 5%-ного водного раствора бикарбонат натрия и экстрагируют хлороформом, промывают водой, сушат. Затем хлороформ удаляют дистилляцией и полученный остаток растворяют в 30 мл

ацетона и добавляют 5%-ный раствор щавелевой кислоты в ацетоне до рН 4,5. Образующиеся кристаллы отделяют фильтрацией и промывают ацетоном. Перекристаллизацией из этанола получают 4,3 г (вьгход 82%) монооксалата 1-аллил-5-С2-окси-3-(4-бензил-1-пиперидил) пропокси -3,4-дигидрокарбостирола в виде бесцветных игольчатых кристаллов. Т.пл. 178-180с.

Способом, аналогичным описанному в примере 25, получают соединения примеров 26-36.

П р и м е р 26. Монооксалат 1-бензш1-4- 2-окси-3-(4-бензил-1-пиперидил) пропокси -3,4-дигидрокарбостирила.

Бесцветный кристаллический порошок (из этанола-эфира). Т.пл. 213214с (с разл.).

П р и м е р 27. Монооксалат-1ЭТИЛ-5-С2-ОКСИ-3-(4-бензил-1-пиперидил)- nponoKQH 3-3,4-дигидрокарбостирила.

Бесцветные игловидные кристаллы (из этанола). Т.пл. 164-169 0.

Пример 28. 8-Бром-5- 2-окси3-(4-бензил-1-пиперидил)пропокси-3,4дигидрокарбостирил.

Бесцветные игловидные кристаллы (из этанола). Т.пл. 165-166 С,

П р и м е р 29. 5- 2-Окси-3-(4фенил-1-пиперидил)пропокси -З,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные игловидные кристаллы (из этанола), Т.пл. 207-208 С.

П р и м е р 30, 6- 2 Окси-3-(4-фенил-1-пиперидкп)пропокси -3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные пластинчатые кристаллы (из этанола). Т.пл. 170-171°С.

П р и м е р 31. 7-С2-Окси-3-(4-фенил-1-пиперидил)пропокси-3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные игловидные кристаллы (из изопропанола). Т.пл. 149-150 С.

Пример 32. 1-Аллил-5- 2-окси3-(4-фенш1-1-пиперидил)пропокси -3,4дигидрокарбостирил.

Бесцветные игловидные кристаллы ,(из лигроина). Т.пл. 92 С.

П р и м е р 33. Монооксалат 1-аллил-5- 2-окси-3-(4-фе НИЛ-1-пиперидил) пропокси 3,4-дигидрокарбостирила.

Желтоватые игловидные кристаллы (из метанола). Т.пл. 208с(с разл.). П р и м е р 34, Монооксалат 1-метил- 5- 2 -окси-3-( 4- бензил- 1-пиперидил)пропоксиЗ-3,4-дигидрокарбостирила. Бесцветньш порошок (из смеси этанола и простого эфира).Т,пл. 150152 С. П р и м е р 35. 1-Бензил-5-С2-окси-3-(4-бензил-1-пиперидил)пропокcHj-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные игловидные кристаллы (из этанола. Т.пл. 141-143°С. Пример 36. Монооксалат 1-изо пентил-6-- 2-окси-3- 4-(3,4,5-триметоксифенил)-1-пиперидил1пропокси 3,4-дигидрокарбостирила. Бесцветные хлопьевидные кристаллы (из этанола). Т.пл. 199-201°С. Пример 37. 2,4 г 7-окси-4фенилкарбостирила и 0,8 г гидроокиси калия смешивают с 60 мл метанола и концентрируют досуха при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют 60 мл диметилформамида и тщательно перемешивают, затем к сме си добавляют 5 г 1-(3-хлорпропил)-4 фенилпиперидина и смесь нагревают при 70-80 С при перемешивании в течение 8 ч. Реакционную смесь концен трируют при пониженном давлении досуха и к полученному остатку добавляют 60 мл 5%-ного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой промывают водой, сушат и удаляют хлореформ дистилляцией. Полученный остаток добавляют к 30 мл метанола и 5 мл концентрированной соляной кислоты и концентрируют при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из этанола и перекристаллизовывают из метанола, получают 2,8 г (58% выход) 4-фенил-7-СЗ-(4-фенил-1-пиперидил) пропокси}карбостирила моногидрохлорида в форме бесцветных игловидных кристаллов. Т.пл.238-241 С Способом, аналогичным описанному в примере 55, получают соединения примеров 49-69. Пример 38. Монооксалат 1-ме тил-7-СЗ-(4-бензил-1-пиперидил)пропокси -3,4-дигидрокарбостирила. Бесцветное порошкообразное вещес во (из смеси этанола и простого эфи ра) . Т. пл. 175-177С. П р и ме р 39. Моногидрохлорид 1-пропаргил-5- З-(4-бензил-1-пипери дил)пропокси -3,4-дигидрокарбостири 10 16 ла моногидрат. Бесцветные игловидные кристаллы (из смеси метанола и простого эфира) . Т.пл. (сразл.). П р и м е р 40. Моногидрохлорид 1-метил-5- 3-(4-бензил-1-пиперидил) пропокси -3,4-дигидрокарбостирила. Бесцветные игловидные кристаллы (из смеси этанола и простого эфира). Т.пл. 130-133°С. П р и м е р 41. Монооксалат 1-гексил-7-f3-(4-фенил-1-пиперидил)пропокси -3 , 4-дигидрокарбостирила . Бесцветные игловидные кристаллы (из изопропанола). Т.пл. .168-170 С. Пример 42. Монооксалат 1-(3фенилпропил)(4-фенил-1-пиперидил ) пропокси -3,4-дигидрокарбостирила. Бесцветные игловидные кристаллы (из смеси метанола и воды).Т.пл.210213°С. Приме р 43. Манооксалат 1-аллш1-5- 2-окси-(4-бензил-1-пиперидил) пропокси)-3,4-дигидрокарбостирила. Бесцветные игловидные кристаллы (из этанола). Т.пл. 178-180°С. П р и м е р 44. Монооксалат 1-метил- 4- 2-окси-3-( 4-бензил- 1 -пиперидил) пропокси -3,4-дигидрокарбостирила. Бесцветные кристаллы (из этанола и эфира). Т.пл. 150-152 0. Пример 45. 1-Бензил-5- 2окси-3-(4-бензил-1-пиперидил)пропокси 3, 4-дигидрокарбостирил. Бесцветные игловидные кристаллы (из этанола). Т.пл. 141-143С. П р и м е р 46. Моногидрохлорид 5-СЗ-(4-бензил-1-пиперидил)пропокси 3,4-дигидрокарбостирила. Бесцветные игловидные кристаллы (из метанола). Т.пл. 213-215 0. П р и м е р 47. Монооксалат (4-бензил-1-пиперидил)пропокси -3,4дигидрокарбостирила. Бесцветные игловидные кристаллы (из смеси лигроина и бензола). - 1 3-145 С (с разл.). Пример 48. Монооксалат (4-бензил- -пиперидил)пропоксиJ-3,4дигидрокарбостиршта. Бесцветные призмовидные кристаллы (из этанола). Т.пл. .175-177°С. П р и м е р 49. 1-Аллил-5- 2-окси3-(4-фенил-1-пиперидил)пропоксиj-3,4дигидрокарбостирил. Бесцветные игловидные кристаллы (из лигроина). Т.пл. 92°С. П р и м е р 50, Монооксалат 1аллил-4- 2-окси-3(4-фенил-1-пи11еридил)пропокси 3-3,4-дигидрокарбости пила. Желтоватые игловидные кристаллы (из метанола),Т.пл.208°С(с разл,). П р и м е р 51. 4-Метил-6-{ 3-(4 бензил-1-пиперидил)пропокси карбостирил. Желто-бурые призмовидные кристал лы (из метанола). Т.пл. 177-178с, Прим ер 52. Моногидрохлорид 4-метил-6- 3-(4-бензил-1-пиперидил пропокси карбостирила. Бесдветный кристаллический порош (из смеси этанола, ацетона и прост го эфира). Т.пл. 217С. П р и м е р 53. Моногидрохлорид (4-фенил-1-пиперидил)пропокси 3,4-дигидрокарбостирила. Желтоватые игловидные кристаллы (из этанола). Т.пл. 252-254с. П р и м е р 54. Моног адрохлорид 4-метид1-7-(-3-(4-бензшт-1-пиперидил пропокси карбостирила дигидрат. Бесцветные игловидные кристаллы (из этанола). Т.пл. 241-242°С, П р и м е р 55. Моногидрохлорид (4-фенил-1-пиперидил)пропокси карбостирила. Бесцветные игловидные кристаллы (из метанола). Т.пл. 200с. Пример 56. Моногидрохлорид 4-метил-6- 3- 4-(4-метилфенил) -1пиперидил пропокси карбостирила. Бесцветные игловидные кристаллы (из метанола). Т.пл. 256-259 Q(с разл.). П р и м е р 57. Моногидрохлорид 4-метил-6-{3- Г4-(4-хлорфенил)-1-пиперидил пропокси|карбостирила. Бесцветные игловидные кристаллы (из метанола), Т.пл. 263-265 С. П р и м е р 58. Монооксалат 1изопентил-6- 2-окси-3- 4-(3,4, метоксифенил)-1-пиперидил пропокси 3,4-дигидрокарбостирила. бесцветные хлопьевидные кристалл (из этанола). Т.пл. 199-201°С. Пример 59. 2,4 г 6,8-дихлор 5-окси-З,4-дигидрокарбостирила и 0,8 г гранулированного гидрата окис калия смешивают с 60 мл метанола и концентрируют при пониженном давле нии досуха. Полученный остаток добавляют к 60 мл диметилформамида и тщательно перемешивают, затем добавляют 5 г 1-хлор-2-метил-3-(4-фенилпиперидил)пропана и нагревают при 70-80 С в течение 8 ч при перемешивании. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении досуха, затем добавляют 60 мл 5%-ного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой промывают водой и сушат, затем хлороформ удаляют дистилляцией и полл/ченный при этом остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля, перекристаллизовывают из лигроина и получают 1,6 г (выход 35%) 6,8-дихлор-5- 2-метил-3(4-фенил-1-пиперидил)пропокси -3,4дигидрокарбостирила в виде игловидных бесцветных кристаллов. Т.пл.125126°С. Методом, аналогичным описанному в примере 7, получают следующие соединения примеров 60-64 , П р им е °р 60. (4-Бензил1-пиперидил)пропокси J-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные игловидные кристаллы (из этанола). Т.пл. 143-145с. Пример 61. (4-Бензил1-пиперидил)пентокси2-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные пластинчатые кристаллы (из лигроина). Т.пл. 100-102с. П р и м е р 62. 4-Метил-6- 3-(4бензил-1-пиперидил)пропокси карбостирил. Желтоватые призмовидные кристаллы (из метанола). Т.пл. 177-178°С. П р и м е р 63. 4-Метил-7- 3-(4бензил-1-пиперидил)пропокси карбостирил. Бесцветные игловидные кристаллы (из метанола). Т.пл. 183-184с, П р и м е р 64. 8-Бром-5- 2-окси3-(4-бензил-1-пиперидил)пропокси 3,4гдигидрокарбостирил. Бесцветные игольчатые кристаллы (из этанола). Т.пл. 165-166 С. П р и м е р 65. 2,0 г 5- 2-окси3-(4-фенил-1-пиперидил)пропокси 3,4-дигидрокарбостирила и 3 г йодистого метила смешивают с 30 мл диметилформамида и перемешивают при 50бО С 5 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток добавляют к 50 мл ацетона к перемешивают. Образовавшийся осадок собирают фильтрацией, промывают ацетоном и перекристаллизовывают из смеси метанола и этанола Получают 1,7 г йодистого 4-фенил1-С2-окси-3-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-илокси)пропил -1-метилпиперидиния в виде бесцветного порошка. Т.пл. 242-43 0. Методом, аналогичным описанному в примере 65, получают следующие соединения примеров 66 и 67. П р и м е р 66. Йодистый 4-фенил1- 2-окси-3-(1-аллил-2-оксо-1,2,3,4тетрагидрохинолин-5-илокси)пропил 1-метилпиперидиний. Бесцветные игловидные кристаллы (из смеси изопропанола и ацетона). Т.пл. ng-iso c. П р и м е р 67. Йодистый 4-бензил 1-С2-окси-3-(1-бензш1-2-оксо-1,2,3,4 1тетрагидрохинолин-6-илокси)пропил 1-метилпиперидиний. Желтоватые кристаллы в виде иголо (из смеси этанола и простого эфира). Т.пл. 135-139 0. Пример 68. 2,О г йодистого 4-фенил-1- 2-оксо-1,2,3,4-тетрагидро хинолин-7-илокси)пропил -1-метилпиперидиния полугидрата растворяют в 150 мл метанола и 100 мл воды, затем 3,0 г хлористого серебра добавляют в ра створ и перемешивают в темноте в холодильнике 24 ч.Реакционную смесь фильтруют и полученный таким образом маточ ный раствор концентрируют при пониженном давлении досуха. Остаток перекристаллизовывают из смеси изопропанола, ацетона и простого эфира и получают 1,0 г хлористого 4-фенил-1t 3- (2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-Ш1Окси) пропил 3-1-метштпиперидиния полугидрата в виде бесцветного кристаллического порошка. Т.пл.211213С. Пример 69. 2,4г 7-(3-хлорпропокси)-3,4 дигидрокарбостирила и 4,0 г 4-окси-4-фенилпиперидина смешивают со 15С1 мл толуола и кипятят течение 24 ч с обратным холодильником. После охлаждения реакционной смеси образовавшийся осадок собираю фильтрацией и промывают водой, зате перекристаллизовывают из этанола. П лучают 2,8-г (4-окси-4-фенилпи перидия)пропокси 2-3,4-гидрокарбости рила в форме бесцветных хлопьевидны кристаллов. Т.пл. 215 С. Способом, аналогичным описанному в примере 69, получают соединения примеров 70-77. П р и м е р 70. 5-СЗ-(4-Окси-4фенил-1-пиперидил)пропокси -3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные игловиднь е кристаллы (из метанола). Т.пл. 265-26бс. П р и м е р 71. 7- 3- 4-Окси-4-(4хлорфенил)-1-пиперидил пропокси -3,4дигчдрокарбостирил. Бесцветные игловидные кристаллы (из этанола). Т.пл. 189-190°С. П р и м е р 72. (4-Ацетил-4фенил-1-пиперидил)пропокси -3,4-дигидрокарбостирил. Светло-желтоватые призмовидные кристаллы (из этанола). Т.пл. П р и м е р 73. (4-Ацетил-4фенил-1-пиперидил)пропокси -3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные игловидные кристаллы (из изопропанола). Т.пл. 159-160°С. П р и м е р 74. (4-Ацетил-4фенил-1 -пиперидил) этокси карбостирил. Бесцветные игловидные криста.шы (из этанола). Т.пл. 158-160 С. П р и м е р 75. 7-{3-(4-Окси-4-(4етилфенил)-1-пиперидил пропокси -3,4дигидрокарбостирил. Бесцветные хлопьевидные кристаллы (из этанола). Т. пл. 188-189°С. П р и м е р 76. Моногидрохлорид 7- З- 4-Окси-4-(2-метоксифенил)-1пиперидил-пропокси1-3,4-дигидрокарбостирила. Бесцветный кристаллический порошок (из смеси метанола и воды). Т.пл. 239-24lc. П р и м е р 77. 4-Метил- 3-Г4-(4ацетил-4-фенил)-1-пиперидил пропокси карбостирил. Светло-желтоватые игловидные кристаллы (из метанола). Т.пл. 212-213 С. Пример 78. 1,43 г 1-метил6-(2-бромэтокси)-3,4-дигидрокарбостирила, 1,3 г 4-ацетил-4-фенилпиперидина и 1,0 г триэтиламина смешивают с 30 мл диметилформамида и смесь нагревают при 60-70 С 6 ч. Полученную реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении досуха и к остатку добавляют 5%-ный водный раствор бикарбоната натрия и перемешивают. Твердое вещество собирают фильтрацией, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из смеси этанола с водой. Получают 1,3 г 1