Способ получения арилоксипропаноламинов или их фармакологически совместимых солей (его вариант) Советский патент 1986 года по МПК C07C217/32 A61K31/138 A61K31/40 A61K31/435 A61P9/04 C07D239/42 

I Изобретение относится к способу получения новых производных арилокси пропаноламинов общей формулы f4- -0-CH,CHCH,-NH-X-NHНт I где R, R являются одинаковым) или различными и обозначают водород, фтор, оксигруппу, низшую алкоксигруппу, бензилоксигруппу; X - алкилен С - А - МОНО-, би- или трициклический пяти- или шестичленный гетероцик лический остаток, содержащий азот, которьм может быть гидрирован, или тиофен, или в случае, если по крайней мере один из остатков R , R , Rj или R не обозначает водород, представляет собой также фенильный остаток, при ограничении, что, если А представляет собой остаток урацил6-ил, то заместитель в положении 5 урацильной части молекулы не является водородом; R - R Q одинаковы или различны и обозначают водород, аминооксиметильную группу, низший алкил, фенил, а т&кже кислород, серу, в частности к фармакологически совме стимым солям этих соединений, которые обладают кардиотонным действием Цель изобретения - получение новых Производных пропаноламинов, обладающих улучшенными свойствами. Пример 1. Бензоат 1-фенокси3- 2-(4-индазолиламино)э тиламино пропан-2-ола. 3,5 г 1-хлор-2-окси-3-феноксиглицерина и 7,0 г 4-(2-аминоэтиламино) индазола растворяют в 7 мл диметилформамида при нагревании, после чего отстаивают в течение 25 ч при ком натной температуре. Растворяют в ме тиленхЛориде, дважды встряхивают с водой, высушивают над сульфатом натрия, обрабатывают раствор отбеливаю щей глиной, испаряют, растворяют в этилацетате и добавляют 3,0 г бензой ной кислоты. Полученную соль перекристаллизовывают из изопропанола пр добавлении отбеливающей глины и акт вированного угля. Выход 4,1 г (44% от теории), бес цветные кристаллы, т.пл.156-157°С. Применяемый в качестве исходного .соединения 4-(2-аминоэтиламино)инда 762 зол можно получить из 4-оксииндазола и избыточного количества сульфата этилендиамина с выходом 43% от теории (в водном растворе в течение 1 ч при нагревании до температуры кипения флегмы): светло-бежевые кристаллы, т.пл.138-140°С (из метиленхлорида). Аналогичным образом получают следующие соединения. Оксалат 1-фенокси-3- 2- (1,2,4-триметил-5-пиразолон-З-ил-аминоэтиламино пропан-2-ола, т.пл.141-142°С (разл.). 1-Фенокси-3- 2-(2,4,5-триметилпиримидин-6-Ш1-амино)-зтиламино пропан-2-ол, т.пл. 119-121°С. 1-(4-Бензилоксифенокси)(2,6диметилфениламино) -этиламино -пропан- 2- ол , ма ело. 1-(4-Пропоксифенокси)(2,6диметилфениламино)-зтиламино пропан2-ол, т.пл. 51-54°С, нейтральньш фумарат, т.пл.168-169°С (этанол). 1-(3,4-Диметоксифенокси)(1,3,5-триметилпиримидин-2,4-дион6-ил-амино)этиламино пропан-2-ол, т.пл. 103-104°С. Нейтральный фумарат 1-фенокси-З 3-(1,3,5-триметилпиримидин-2,4-дион-6-ил-амино)пропиламино1пропан-2ола, т.пл. 132-133°С. Нейтральный фумарат 1-(4-оксифенокси)-3-С 2-(2,6-диметилфениламино пропан-2-ола, т.пл.193-195°С. 1-(4-Фторфенокси)-3-С2-(2,6-диметилфениламино) этиламино} пропан-2ол, т.пл. бензоата 105-106°С. Оксалат 1-фенокси-3- 2-(2-метил4-оксиметилтиофен-З-иламино)этиламино пропан-2-ола, т.пл.117-120° С. 1-Фенокси-3- 2-(6-хлорпиридазин3-ил-амино)этиламино -пропан-2-ол, т.пл.147-149°С. 1-Фенокси-3- 2-(2-аминохиназолин4-ил-амино)этиламино -пропан-2-ол, т.пл. фурарата 204-206°С. 1-Фенокси-3- 2-(3-метилиноксалин2-ил-амино)этиламино пропан-2-ол, т.пл.152-153 С (нейтральный гидрат фумарата), 1-Фенокси-3- 2-(1,2,3,4-тетрагидроакридин-9-ил-амино)-этиламино пропан-2-ол, т.пл.99-100°С. . Сескви кислый фумарат 1-фенокси3- 2-(1,3-диметил-5-Н-бутилпиримидин2,4-дион-6-ил-амино)этиламино пропан-2-ола, 76°С спекание, т.пл.7880°С (образование пузырей). Кисльй фумарат 1-фенокси-З- 21,3-диметил-5-фенилпиримидин-2,4-диен-5-ил-амино)этиламино пропан-2.ола, Т.Ш1. 181-183°С. Гидрохлорид 1-фенокси-3- 2-(1,3диметил-5-цианпиримидин-2,4-дион-6ил-амино)этиламино7пропан-2-ола, т.пл.202-204°С. 1-Фенокси-3- 3-(1,3,5-триметш1пиримидин-2,4-дион-6-ил-амино 2,2диметилпропиламино пропан-2-ол, т.пл.1П-112с. Кислый фумарат 1-фенокси-3-С2(I,3,5-триметилпиримидин-2-он-4-тион-6-ил-амино)этиламино1пропан-2-ола т.пл. 151-153С (при образовании пузырей) . Варианты осуществления способа приведены в примерах 2-5. П р и м е р 2. Сескви кислый фумарат 1-фенокси-3- 2-(1,3-диметил-5Н-бутил-пиримидин-2,4-дион-6-ил-амино)этиламино пропан-2-ола. 5,5 г 4-хлор-1,3-димeтил-5-н-бyтилпиpимидин-2,6-(lH,ЗH)-диoнa и 5,0 г 1-фенокси-3-(2-аминсэтиламино пропан-2-ола перемешивают в 20 мп диметилформамида 4 дня при . Испаряют раствор, остаток растворяют в метиленхлориде, встряхивают с водой высушивают и очищают хроматографичес ки через колонку с силикагелем элюирующим раствором метиленхлорид - метанол 9:1. В результате испарения чистых фракций получают 4,4 г желтоватого масла. Его растворяют в этилацетате и смешивают с раствором 1,3 г фумаровой кислоты в этилацетате. После кристаллизации осадок отса сывают и промывают этилацетатом. Выход 2,4 г (17% от теории), бесцветные кристаллы, при спека78-80С (образование пуние, Т.Ш1. зырей). Примерз. Кислый фумарат 1фанокси-3- 2-(1,3-диметил-5-фенилпиримидии-2,4-дион-6-ил-амино)этиламино JnponaH-2-ола. 5,0 г 4-хлор-1,3-диметил-5-фенш1пиримидин-2,6-(Ш, ЗН)-диона, 4,2 г 1-фенокси-З-(2-аминоэтиламино)про пан-2-ола и 3,5 мл N-этилдиизопропиламина нагревают в 20 мл ацетонитрила в течение 48 ч с обратным холо64дильником. Смесь испаряют в вакууме, переносят остаток в метиленхлорид, встряхивают раствор с 2н.раствором едкого натра, высушивают и разделяют хроматографически на колонке с силикагелем элюирующей смесью метиленхлорид - метанол и насьш1енный аммиаком метанол 40:1:1. Полученное в результате испарения чистых фракций масло (5,3 г) растворяют в 10 мл этилацетата, после чего смешивают с раствором 2 г фумаровой кислоты в 20 мл этанола. После кристаллизации осадок отсасьшают и промьшают этилацетатом. Выход 6,7 г .(62% от теории), бесцветные кристаллы, т.пл.181-183 С. П р и м е р 4. 1-Фенокси-3-СЗ(1,3,5-триметилпиримидин-2,4-дион-6ил-амино-2,2-диметилпропиламино пропан-2-ол. 4,5 г 4-хлор-1,3,5-тpимeтилш pимидин-2,6-(lH,ЗH)-диoнa и 6,1 г 1-фе- нокси-3-(3-амино-2,2-диметилпропил.амино)пропан-2-ола (Кр ц, 159-161 С, из фенилглиципилового эфира и 2,2диметил-1,3-диаминопропана) в 8 мл пиридина перемешивают 50 ч при 80°С. Затем смесь вносят в метиленхлорид, встряхивают с водой, высушивают, испаряют и хроматографируют через силикагель. Выход 2,3 г (24% от теории), бесцветные кристаллы, т.пл. 1 1 1-1 12С (из этилацетата). П р и м е р 5. Кислый фумарат Iфенокси-3- 2-(1,3,5-триметилпиримидин-2-он-4-тион-6-ил-амино)этиламино пропйн-2-ола. 5,0 г 1-фекокси-3-(2-аминоэтиламино)пропан-2-ола и 5,2 г 4-метилмеркапто-1,3,5-триметилпиримидин-2(ЗН)-он-6-(Н)-тиона нагревают в 150 МП изопропанола в течение 22 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь хроматографируют. Полученное слегка желтоватое масло (7,5 г) астворяют в этилацетате. Добавляют аствор 2,3 г фумаровой кислоты в смеси этилацетат - эталон, отсасыват выпавшие кристаллы и перекристализовывают из этанола. Выход 5,8 г (49% от теории) желых кристаллов, т.пл.151-153°С (при бразовании пузьфей). Применяемый в качестве исходного оединения 4-метилмеркапто-1,3,5-триетшпшримидин-2-(ЗН)-он-6-(1Н)-ти51

он - желтые кристаллы, т.пл.93-94°С (из этилацетата), с хорошим выходом получают метилированием 4-меркапто1,3,5-триметилпиримидин-2-(ЗН)-он6-(Н)-тиона.

Аналогичным образом получают следующие соединения.

Оксалат 1-фенокси-3- 2-(1,2,4-триметил-5-пиразолон-З-ил-амино-этиламиноЗпропан-2-ола, т.пл. 41-142С (разл,).

1-Фенокси-3- 2-(2,4,5-триметилпиримидин-6-ил-амино)-этиламино}пропан-2-ол, т,пл. 1 19-121 С.

1-(4-Бензилоксифенокси)(2,6диметилфениламино)этиламино пропан-2ол, ма ело.

1-(4-Пропоксифенокси)(2,6диметилфениламино)-этиламино пропан2-ол, т.пл.51-54°С.

Нейтральный фумарат, т.пл..

1-(3,4-Диметоксифенокси)-3 2(1,3,5-триметилпиримидин-2,4-дион-6ил-амино)этиламино пропан-2-ол, т.пл. 103-104°С,

Нейтральный фумарат 1-фенокси-3L3-(1,3,5-триметилпиримидин-2,4-дион 6-ил-амино)пропиламино пропан-2ола, т.ил. 132-133 С.

Бензоат 1-фенокси-3- 2-(4-индазолиламино)-этиламино пропан-2-ола, т.пл.156-157°С.

Нейтральный фумарат 1-(4-оксифенокси)-3-Г2-(2,6-диметилфенил)амино пропан-2-ола, т.пл.193-195°С.

1-(4-Фторфенокси-З- 2-(2,6-диметилфенил амино) этиламино пропан-2-ол т.пл. ЮЗ-Юб С.

Оксалат 1-фенокси-З- 2-(2-метил4-оксиметилтиофен-З-ил-амино)этиламино пропан-2-ола, т .пл.117-120°С. 1-Фенокси-3- 2-(6 хлорпиридазнн3-ил-амино)этиламино пропан-2-ол; т.пл.147-149°С.

1-Фенокси-3- 2-(2-a « нoxинaзoлин4-ил-амино)этиламино пропаи-2-ол, т.пл.фумарата 204-206°С.

1-Фенокси-3- 2-(3-метилхиноксалин-2-ил-амино)этиламино -пропан-2ол, масло, т.пл. (нейтралньш гидрат фумарата).

1-Фенокси-3- 2-(1,2,3,4-тетрагидроакридин-9 ил-амино)-этиламино пропан-2-ол, т.пл.99-100°С (из изопропанола).

Проводят биологические испытания предлагаемых соединений.

6 6

В опытах используют помеси собак

обоего пола с имплантированным в артерию и бедренную вену, а также в левый желудочек через миокард катетарами. Опыты начинают не ранее, чем через 10 дней после операции, после полного выздоровления собак.

В ходе опыта (животное находится в бодрствующем состоянии) с помощью

катетера и электромеханического датчика непрерывно измеряют кровяное давление. Кроме того, с помощью игольчатого манометра, введенного в катетер желудочка и достающего до

сердца, непрерывно измеряют давление в левом желудочке, которое дифференцируется по времени и из кривой dp/dt находят максимум. Частоту сердечных сокращений (fcor) рассчитывают по данным количества сокращений при быстром протягивании бумаги до момента измерений.

Исследуемые соединения вливают со скоростью 0,25 мкг/кг в минуту в течение60 мин, после чего наблюдения продолжают в течение 30 мин. Отдельные соединения вводят в более высоких дозах(в 10 раз) или же исследуемые дозы вводят постепенно, в логарифмических количествах, чтобы таким путем исследовать возможно больший интервал дозировок.

Из логарифма введенной в определенный момент времени дозы, дейстВИЯ ее на dp/dt „ и соответственно частоту (fcor) рассчитывают линейную регрессию. Из нее рассчитывают дозы DE+зог +бо7„ (мкг/кг), вызывающие увеличение исходных значеНИИ dp/dt д и соответственно fcor на 30 и 50% (табл.1).

Результаты, полученные с использованием предлагаемых соединений и соединений для сравнения А и В, приведены в табл.1.

Из табл.1 видно, что хотя соединение А - 1-фенокси-З- 2-(2,6-диметилфенил амино) этиламино пропан-2-ол оказывает хорошее кардиотонное действие (увеличение dp/dt ), однако при одинаковой с синтезированным соединением дозе возрастает и частота сокращений, что ведет к чрезмерной нагрузке на сердце.

В качестве количественной меры эффективности соединений.выбирают дозы, увеличивающие сократительную силу сердца (dt/dp ) и частоту сердечных сокращений (fcor) на 30 и 50%. Другим критерием эффективности соединений является отношение ,,fcor: DE ydp/dt. Наиболее ценными являются соединения, для ко торых это отношение веЛико, посколь ку для них при увеличении дозы сократительная сила сердца возрастает в большей степени, чем частота сокращений. Таким образом, чем больше указанное отношение, тем эффективнее соединение. Вместе с тем следуе всегда учитывать соотношение между частотой сердечных сокращений и сократимостью. Соединение В - 1-фенокси-3- 2(1,З-диметилпиримидин-2,4-дион-6-ил амино)этиламино пропан-2-ол - не ок зывает кардиотонного действия. В табл.2 приведены характеристики некоторых соединений. Проведенные исследования показали, что все предлагаемые соединения нетоксичны. Формула изобретени 1. Способ получения арилоксипропаноламинов формулы гXL/ CHгCHCHг-NH-X-NH-. RI 1 л где R - R - одинаковы или различны и обозначают водород, фтор, оксигру пу, низшую алкоксигруппу, бензилоксигруппу;X - алкилен С А - моно-, би- или трициклический пяти- или шестичленный гетероциклический остаток, содержащий азот который может быть гидрирован, или тиофен, или в случае, если по крайней мере один из остатков R - R не обозначает водород, представляет со бой также фенильный остаток, при ог раничении, что, если А - остаток ур цил-6-ила, то заместитель в положении 5 урацильной части молекулы не является водородом; R - Rg - одинаковы или различны и обозначают водород, амино-, оксиметильную группу, низший алкил, фенил, а также кислород или серу, или их фармакологически совместимые соли отличающийся тем, что соединение формулы 0-CH2CHCH2-D где R - R имеют указанные значения; I - хлор или метилмеркаптогруппа подвергают взаимодействию с соедине- нием формулы где X, А, имеют указанные значения; с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармакологически совместимой соли. 2. Способ получения арилоксипропаноламинов формулы О- CH2CHCH2-NH-X--NH ОН где R - R - одинаковы или различны и обозначают водород, фтор, оксигруппу, низшую алкоксигруппу, бензилоксигруппу;X -алкилен С,- А - МОНО-, би- или трициклический пяти- или шестичленный гетероциклический остаток, содержащий азот, который может быть гидрирован, или тиофен, или в случае, если по крайней мере один из остатков R - R не обозначает водород, представляет собой также фенильный остаток, при ограничении, что, если А - остаток урацил-6-ила, что заместитель в положении 5 урацильной части молекулы не является водородом; R g- R -одинаковы или различны и обозначают водород, амино-, оксиметильную группу, низший алкил, фенил, а также кислород или серу, или их фармакологически совместимые соли, отличающийся тем, что соединение формулы

где R - R и X имеют указанные, зна1 4

чения;

подвергают взаимодействию с соединением формулы

где Y - хлор или метилмеркаптогруппа, с последуюпсим выделением целевого продукта Б свободном виде или в виде фармакологически совместимых солей.

Изобретение касается замещенных простых аминоэфиров, в частности арилоксипропаноламинсв общей формулы jRj R -Cg Н-СН ,-СН(ОН) -СН -NH-X-NH- А R R R R R , 567 89 где R, R одинаковы или различны Н, F, ОН, низшая алкокси- или бензилоксигруппа; Х С2-С -алкилен; А МОНО-, би- или трициклический 5-или 6-членный гетероциклический остаток, который может быть гидрирован, или тиофен, или если по крайней мере одии из R - R не водород, он представляет фенил при ограничении, что если А - остаток урацил-6-ила, то заместитель в 5-ом положении урацила не должен быть водородом; - одинаковы или различны; Н, NH , оксиметил, низший алкил, фенил. О, S, или их фармакологически совместимые соли, которые обладают кардиотонным действием и могут быть использованы в медицине. Для выявления активности среди замещенных простых аминоэфиров были получены новые соединения по двум вариантам. Первый вариант получения осуществляют реакцией: R, ., б Н-О-СН -СЖОН)- СН - Y + +HN-X-NH- А - соединеСО ния общей формулы, где или метилмеркаптогруппа; R указаны вьппе. Второй вариант получения ведут реакцией: , H-0-CH -CH(OH)-CH -NH-X-Ш +Y-A - 1, где , метилмеркаптогруппа; R и X - указаны выше. Испытания показывают, что полученные соединеN9 ния проявляют кардиотоническое дейСО ствие на уровне известного 1-фенокси

Примечание.

Таблица I

Таблиц а2 ра - среднее артериальное кровяное давление, мм рт.ст,; fcor - частота сердечных сокращений, число ударов в мин; dp/dt - скорость возрастания давления в левом желудочке, мм рт.ст./с; DE и DE,j( соответствуют дозе, при которой исходное значение уве личивается на 30 и 50%, мкг/кг.