Способ получения 4-цианопиридазинов или их фармацевтически совместимых солей Советский патент 1986 года по МПК C07D237/20 A61K31/50 A61P25/18 

соединение подвергают циклизации путем обработки метилатом натрия для получения продукта формулы (I), где

у

остаток N означает 3-оксо-морфолино-радикал; указанный продукт выделяют в виде свободного основания или в виде соли.

Приоритет по признакам:

28.01.83 при RJ - фенил, Rg - воX

дород, Alk-CHj-CH,,- N; -4-морфолино; , с- J 18.11.83 при R - нафтил или tneНИЛ, R - водород, Alk-CHj-CHj-,

j N; - 4-морфолино.

Способ получения 4-цианопиридазинов формулы I W X Rl- VNH-AlK-N Y где R, - циклоалкильная группа, незамещенная или замещенная одним или двумя атомами хлора, атомом фтора, низшей алко- ксильной группы, низшей алкильной группы, цианогруп- пой, нитрогруппой или трифторметильной группой, фенильная группа, или нафтильная группа или 3-тиенильная группа;, R. водород или фенильная груп2 па; Alk - группа -СН. или группа i-CHj-CH-; . , СН X и Y - водород или Х. -N - 4-морфолиногруппа, 3-оксоY морфолиногруппа или группа , или их фармацевтически совместимьк солей, отличающийся тем, что 4-этоксикарбонилпиридазон мулы II Кг СООСгНй где R и R имеют указанные значения, обрабатывают аммиаком для получения 4-карбоксамидпиридазона формулы III со Д2.СОШ2 ч N-TS1H где RI и R имеют указанные значения; Эти соединения вводят во взаимодейстUiib вие с оксихлоридом фосфора; полученное соединение вводят- во взаимодейст- О5 X tc вие с амином формулы Н„ N-Alk-Nxi..,i , 2 I оо где Alk имеет указанное значение, ,-Х - NH, либо 4-морфолиногруппа -N vyгруппа, либо группа NHCHj CHjOH; целе см вой продукт выделяют в форме свобод, ного основания или в виде солей; при необходимости полученный продукт X формулы (I), где группа -N означает NHCHjCH OH, обрабатывают хлорацетилхлоридом при комнатной температуре и в основном растворе и полученное

Изобретение относится к способу получения 4-цианопиридазинов, обладающих психотропной активностью. Цель изобретения - поиск новых со единений, обладающих ценными свойствами. Пример 1. 3-(2-морфолиноэтиламино)-4-циано-6-фенил-пиридазин дихлоргидрат, SR 95 191; (I) R CgH5; Alk(CH2) 75,3 г 3-хлор-4-циано-6 (4 -хлорфенил)-пиридазина растворяют в 60 мл н-бутанола и добавляют 8 г Н-(2-амино-этил)-морфолина. Кипятят с обратным холодильником 3ч, затем смесь выливают в 1000 мл воды. Органическу фазу экстрагируют эфиром, затем экстрагируют эфирный раствор 1н раствором серной кислоты. Отделяют воднута фазу, подщелачивают раствором едкого натра и экстрагируют эфиром. Эфирную фазу высушивают над сульфаривают досуха под вакуумом. Получаю твердое вещество желтого цвета. Выкоц 81,3%; т.пл. 138°С. 6,8 г полученного продукта раств ряют в 100 мл безводного метанола и барботируют ток-газообразного хло ристого водорода. Растворитель выпа ривают, досуха под вакуумом, остаток обрабатывают безводным эфиром, Образуется осадок дихлоргидрата 3-(2-морфолино-этиламино)-4-цианоо-фенил-пиридазина, который перекристаллизуют два раза из изопропанола. Т.пло 144°С (разложение). Из основания также можно получить следующие соли того же соединения. Т.пл.,С 181 (этанол водный) Моноцитрат Выше 260 (водньй этаДиглотаматнол) Монохлоргидрат 230 Монофумарат 204 (ацетон) Мономалеат 168 (ацетон) И р и м е р ы 2-17. По методике примера 1 путем взаимодействия соответствующего хлорированного производного формулы IV с N-(2-aминoэтил)морфолином получают соединения I, описанные в табл. 1. Примеры 18-22. По методике примера 1 получают из различных 3хлор-пиридазинов соединения I, представленные в табл. 2. П р и м е р 23. 3-(2)3-0ксо-морфолино (-этиламино) -;5,-циано-6-фенилпиридазин-хлоргидрат, SR 95327 А; R, С.Н5.; Alk(CE ; к раствору 3 г соединения 95291 А (пример 19) в 54 мл дихлорметана добавляют раствор 4,.2 г гидроксида натрия в 54 мл воды, затем при перемешивании охлаждают до температуры от -5 до -10°С. Медленно добавляют 1,17 г хлорацетилхлорида, затем температура поднимается до 20°С, вьщерживают 15 ч при этой температуре и при перемешивании. Отделяют органическую фазу и выпаривают досуха под вакуумом. Получают твердое вещество желтог цвета, используемое таким, какое он есть, на следующей стадии. Полученный продукт растворяют в 27 мл безводного метанола и добав ляют раствор метилата натрия, полученный из 0,24 г натрия и 27 мл без водного метанола. Кипятят с обратным холодильником 6 ч и выпаривают досу ха. Остаток обрабатывают водой и экс трагируют этилацетатом. Отделяют органический слой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Продукт очищают путем хроматографии на колон не с двуокисью кремния, элюируя смесью этилацетатметанол 8/2 по обьему. Получают масло бледно-желтого цве та (1,5 г). Растворяют его в метаноле и барботируют через раствор сухой газообразный хлористый водород. Выпа ривают досуха и остаток обрабатывают минимальным количеством метанола. Добавляют безводный эфир, осадок хлоргидрата отсасывают. Т.пл. . П р и м е р 24. Галеновое приготовление. Используют желатиновые капсулы с лекарством, содержащие: Компоненты Количество вещества, мг Действующее начало Аэрозил Стеарат магния Крахмал STA R X1500 Психотропная активность соединения SR 95191 (пример 3) измеряется в трех фармакологических тестах по сравнению с минаприном и иминаприном используемым в качестве, антидепрессо ра. Токсичность продукта сравнивают с токсичностью стандартных продуктов Состояние отчаяния. Этот тест реализуется на самке мыши С D 1 (Charleskiver) весом 18-23 г Принцип этого теста следующий: когда мышь помещают в узкий сосуд, наполненный водой, она барахтается, затем, по истечении 2-4 мин, она иммобилизируется и плавает на брюшке, округлив :(выгнув) спинку, с подтянутыми под задними лапками, делает только несколько движений, необходимых для поддерживания головы вне воды. Это так называемая реакция отчаяния. Некоторые психотропные средства, а именно антидепрессоры, продлевают время, в течение которого мышь барахтается . Ход теста следующий. . Исследуемые продукты вводят интраперитонеально за 1 ч до теста. Животных помещают в узкий сосуд (ЮхЮх х10 см), заполненный водой до высоты 6 см, температура . Животных оставляют на 6 мин в воде и измеряют время, когда животное остается неподвижным между 2-й и 6-й минутами. Чем короче это время, тем активнее вещество. Каждое вещество изучают на 10 мышах. Результаты представляют собой среднее по крайней мере двух экспериментов. Антагонизм птоза, вызванного резерпином. Этот тест реализуется на самке мыши С D 1 (Charles River) весом 20+ +1 г. Резерпин вызывает птоз спустя 1 ч после его введения внутривенно; некоторые антидепрессоры противодействуют этому птозу. Ход теста следующий. Исследуемые вещества вводят интрееритонеально. Резерпин вводят одноременно внутривенно в дозе 2 мг/кг. пустя 1 ч после введения резерпина амечают число животных, не подвергувшихся птозу. Этот тест реализуется на партиях о 10 мьшей, результаты представляют реднее по крайней мере двух экспериентов. Состояние вращения. Самки мышей Charles River CDI веом 20-24 г сначала являются предмеом одностороннего поражения Striaurn путем стереотаксической инъекции -оксидопамина по 8 мкг на животное. пустя неделю после этой операции родукт вводят интраперитонеально . руппам по 7 мьш1ей. Число вращений цениваю в течение 2 мин, спустя ч и после введентя продукта. Гомоатеральные вращения за счет поражеия (заболевания) считают положительыми, контралатеральные вращения счиают отрицательными. Алгебраическую

сумму вращений 7 группы обработанных животных сравнивают с аналогичными показателями у группы контрольных животных, получивших только эксципиент (физиологическую сыворотку).

Острая токсичность.

Исследуемые продукты вводят интрапери-ронеально в возрастающих дозах партиям по 10 мьшей. Гибель, вызванная исследуемыми продуктами, отмечается в течение 24 ч, следующих за

R2 5

К1-Ми4НN-lSl

95331 А

42632 А С1-/ 95324 А /

8 95274 А Ч J

t5

42329 А НзСО-/О

С1, 42638 А С1-/О

10

введением продукта. Определяют для каждого из изучаемых продуктов .. Полученные результаты представлены в табл. 3.

5 Таким же образом определяют психотропную активность соединений SR 95274 А (пример 8) и SR 95294 А (пример 4) в двух фармакологических тестах: состояние вращения и антагонизм

10 к птозу, вызванному резерпином. Полученные результаты указаны в табл.4.

Т а б л и ц а 1

2-СНг()о

Дихлоргидрат, 168 (разложение)

Фумарат (2/3), 183-185 (ацетон 0,5 )

Дихлоргидрат, 228 (изопропанол)

Дихлоргидрат, 170 (метанол)

Фумарат (1/1), 240-242 (ацетон)

Малеат (1/1), 240-242 (ацетон)

11 42692

95323 А

12

1342639

14 95330 А

15 95328

16

NC4O

1795329 (СН,), -Н, 1895290 А / Н

95291 А То же Н

19

20 95332 А (ГД

||

S О - 21 95292 А СН-42633 РД Н (СН)2 -NH

22

Основание, 184-186 (изопропанол)

Дихлоргидрат, 260 (разложение)

Основание, 150-151 (изопропанол)

Дихлоргидрат, 278;

Н основание, 159

Основание, 129

Монохлоргидрат, 210 (разложение)

Основание, 205

н (метанол)

Таблица 2

-Ш-СН, Дихлоргидрат, 100-110

ijun

(гигроскопичен)

Дихлоргидрат, 124 (разложение)

Основание, 200-202 (этанол) Дихлоргидрат, 130-140 N. 0 Дихлоргидрат, 135-140 (разложение)