Способ получения производных стильбена Советский патент 1992 года по МПК C07D295/92 A61K31/395 

Изобретение относится к способу получения новых производных стильбена, которые можно использовать для местной и системной терапии доброкачественных и злокачественных новообразований, пред- злокачественных поражений, а также для системной и местной профилактики названных поражений.

Кроме того, они пригодны для местной и системной терапии акне, псориаза и других дерматозов, сопровождаемых усиленным или патологическим ороговением, а также воспалительных и аллергических дерматологических поражений. Далее, новые

соединения можно использовать и для лечения заболеваний слизистой оболочки, связанных с воспалительными или дегенеративными метапластическими изменениями, и в препаратах для местного лечения и профилактики поврежденной воздействием света кожи (кожи пожилого возраста).

Известно алкилирование галогенсодер- жащими соединениями спиртов, первичных или вторичных аминов и меркаптанов с получением соответственно простых, вторичных или третичных аминов и тиоэфиров.

К)

етД

О

Известен также аналог по структуре и назначению, а именно этиловый эфирр-/(Е)- 2-(5.б,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетрамзтил- 2- нафтил)-пропенил/бензойной кислоты, известный как ретиноид,

Цель изобретения - разработка способа получения, основного на известных реакциях новых производных стильбена, которые бы обладали меньшей токсичностью, чем известный способ.:

Поставленная цель достигается способом получения новых производных стильбена формулы I:

R,JL Г Х-С 2-СНГУ

где RI и R2 вместе - остаток формул

ИЛИ

С

X - -0-, -S- или NRs, где RS водород или низший алкил;

Y - морфолин или пиперидин, заключающимся в том, что соединение формулы II:

где RI и R2 имеют указанные значения;

Z - окси-, меркапто- или NRs-rpynna, где RS имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы 111:

L-CH2-Ch2-Y, где Y - имеет указанные значения;

L- отщепляемая группа,

П р и м е р 1. 0,75 г 50%-ной суспензии гидрида натрия в минеральном магле суспендируют в 10 мл диметилформамида. При перемешивании при 0°С прибавляют каплями раствор 5 г р-/(Е)-2-(5,6,7,8-тетра- гидро-5,5,8,8-тетраметил-2-иафтил) пропе- нил/фенола в 30 мл диметилформамида. После перемешивания в течение ч при 0°С прибавляют каплями раствор 4,7 г М-(2-хло- рэтил) морфолина в 30 мл диметилформамида. Затем реакционную смесь нагревают в течение 2 ч до 70°С, охлаждают, выливают на ледяную воду и экстрагируют этилацета- том. Органическим раствор многократно промывают водой, высушивают и выпаривают. Получают масло х елто-коричневого цвета, которое очищают путем фильтрования через силикагель (раствори- тель:этилацетат + 10% этанола) и перекристаллизовывают из гексана. Выделяется 4.5 г4-/2-/р-/(Е)-2-(5,б,7,8-тетра- гидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)

пропенил/фенокси/этил/-морфолина в виде белых кристаллов с Т пя 107-109°С.

П р и м е р 2. Аналогично примеру 1 из 5 г р-/(Е)-2-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил) пропенил/фенола и 4,7 г 1-(2-хлоротил)пиперидина получают 5,2 г 1-/2-/р-/(Е)-2-(5,6,7,8-тетрэгидро-5,5,88- тетраметил-2-нафтил пропенил/фенок- си/этил/пиперидина в виде белых

0 кристаллов с Т.щ,. 91-93°С.

П р и м е р 3. Аналогично примеру 1 можно получить следующие соединения: 4-/2-/р-/(Е)-2-(1,1,3,3-тетраметил-5-инденил) пропилен/фенокси/-этил/морфолин в виде

5 белых кристаллов с Т.Пл. 85-86°С; /(Е)-2-(б,7,8,9-тетрагидро-7,7-диметил-5Н- бензоциклогептен-2ил) пропенил/фенок- си/этил/морфолин с Тпл. 78-79°С; 4-/2-/N- мстил-р-/(Е)-2-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,й

0 8-тетраметил-2-нафтил) пропенил/анили- но/этил/морфолин в виде белых кристаллов с Тпл. 86-88°С.

П р и м е р 4. 231,6 г р-/(Е)-2-(5,6,7,8-тет- рагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафгил) про5 пенил/анилина растворяют в 4,5 л метилендихлорида. При 0°С сперва прибавляют 1,2 л пиридина, а затем при интенсивном перемешивании прибавляют каплями 520 мл ангидрида трифторуксусной кисло0 ты. После перемешивания в течение 1 ч при 0°С прибавляют 3 л ледяной воды. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют еще два раза метиленхлоридом Объединенные органические фазы промывают водой, высу5 шиваюг над сульфатом натрия и выпаривают. После перекристаллизации остатка из гексана получают 242 г 2,2,2-трифтор-М- /р-/(Е)-2-{5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраме- тил- 2-нафтил)пропенил/фенил/ацетамида

0 в виде бесцветных кристаллов с ТПл. 142- 144°С. За счет фильтрования маточного раствора через силикагель (растворитель): гексан и этилацетат в отношении 9:1) и повторной кристаллизации из гексана получа5 ют еще 31 г желаемого продукта.

120 г полученного таким образом продукта растворяют в 1,5 л диметилформамида. После прибавления 276 г 4-{2-хлорэтил)мор- фолина, 85 г мелкопорошкового карбоната

0 калия и 0,3 г йодида натрия суспензию нагревают в течение 2,5 ч до 60°С, охлаждают и выливают на 1 л ледяной воды. За счет экстрагирования этилацетатом получают после выпаривания масло слабо-ко5 ричневатого цвета, которое на холоде кристаллизуется и которое можно пере- кристаллизовывать из гексана. Получают 134,6 г 2,2,2-трифтор-М-(2-морфолинэтил) 4-/(Е)-2-(5,б,7,8-тетрагидро- тетрагидро- 5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)пропенил/аце-

танилида в виде бесцветных кристаллов с Тпл.95-97°С.

Этот продукт растворяют в 2,5 л этанола. Затем прибавляют 75 г гидроокиси калия в 800 мл воды и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают до получения приблизительно одной трети исходного объема, разбавляют ледяной водой и многократно экстрагируют этилацетатом. Полученный после выпаривания растворителя сырой продукт можно перекристаллизовывать из этилацетата и гексана Получают 86 г 4-/2-/4-/(Е)-2-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8 -тетрагидро- 5,5.8,8-тетраметил-2-наф- тил)пропенил/-анилино/зтил/морфолина с Тпл. 124-126°С.

П р и м е р 5. К суспензии 25 г алюмо- гидрида лития в 300 мл тетрагидрофурана при 0°С прибавляют каплями раствор 150 г L р//((5,6,7,8-тетрагмдро-5,5,8,8-тетра метил-2-нафтил) пропенил/фенил/диме- тилтиокарбоната в 600 мл тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 2 ч при 0°С осторожно прибавляют каплями 1 л воды, подкисляют 500 мл 2N соляной кислоты и реакционную смесь многократно экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, высушивают и выпаривают. Получают р-/(Е)-2-(5,6,7,8-тетрагидро- 5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил) пропенил/тиофенол в виде масла слабожелтоватого цвета, которое очень чувствительно к окислению. Это масло немедленно растворяют в 400 мл диметилформамида. После добавления 210 г карбоната калия при комнатной температуре прибавляют каплями раствор 140 г 4-(2-хлор-этмл)морфо- лииа в 300 мл диметилформамида и перемешивают еще 20 ч. Затем выливают на ледяную воду, экстрагируют этилацетатом, промывают водой, высушивают и выпаривают. За счет фильтрования сырого продукта через силикагель (растворитель: сперва гек- сан и этилацетат в отношении , а затем гексан и этилацетат в отношении 1:1) и перекристаллизации из гексана и этилацетата получают 112 г 4-/2-//р/-(Е)-2-{5, 6, 7, 8-тетра- гидро- 5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)пропе- нил/фенил/-тио/этил/морфолина в виде слабо-желтоватых кристаллов с TVm. 125- 127°С.

Биологическую активность новых соединений можно определить с помощью известной методики постановки опытов. При проверке действия на индуцированные оральным введением диметилбензантраце0

5

на опухоли грудной железы у крыс с помощью соединений формулы I.

Данные приведены в таблице.

Прогрессивные свойства новых соединений следует усматривать в том, что эти соединения обладают только незначительной токсичностью или же вообще не обладают токсичностью. Токсичность ретиноидов проявляется в их активности при возбуждении симптомов витамин А- гипервитамино- за. Такими симптомами являются потеря веса, выпадение волос, изменение кожи и слизистой оболочки и перелом костей. При отом определяется наименьшая доза, которая приводит у мышей к возбуждению сим- птомов витамин А-гипервитаминоза определенной силы. В качестве представителя известных ретиноидбв, как уже отмечалось, можно назвать этиловый эфир 0 р-/(Е)-2-(5,6,7.8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраме- тил-2-нафтил)- пропенил/бензойной кислоты. Это соединение в дозе 0,1 мг/кг вызывает у мышей витамин А-гипервитаминоз. При той же самой постановке опыта новые сое- 5 динения, даже в дозе 400 мг/кг, такого витамин А - гипервитаминоза не смогли вызывать.

Формула изобретения

Способ получения производных стиль- бена общей формулы

X-CH2-CH2-Y

0

35 где RI и RZ вместе - остаток формул

ИЛИ

С

X - -0-, -S- или - NRa-, где Нз - водород или низший алкил;

Y - морфолин или пиперидин, отличающийся тем, что соединение общей формулы

где RI и R2 имеют указанные значения;

Z - окси-, меркапто- Или NRa-rpynna, где R3 имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы

L-CH2-CH2-Y,

где Y - имеет указанные значения: L- отщепляемая группа.

Примечание. А: 4-/2-/р-/(Е}-2-{5,6,7,8-тетрагидро-515.8,8-тетраметил-2-нафтил)про- пенил/фенокси/этил/морфолин;

В: 1-/2-/р-/(Е)-2-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)про- пеннл/фенокси/этил/пиперидин;

С: 4-/2-//р-/(Е)-2-(5,6.7.8-тетрагмдро-5,518,8-тетраметил-2-нафтил)про- пенил/фенил/тио/этил/морфолин ;

D: 4-/2-/4-/{Е)-2-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)про- пенил/анилино/этил/морфолин;

Изобретение касается производных стильбена, в частности получения соединений общей ф-лы I З-Ri, 4-Н2-СеНз-С(СНз) CH-CeH4-4-X-CH2)2-Y, где( + Ra)- группа -С(СНзМСН2)2-С(СНз)2-; -С(СНз)2-СН2-СНз)2 - или -(СН2)2-С(СНз)2-(СН2)2-; Х- 0, S, -МНз- при Нз Н или низший алкил; Y-мор- фолин или пиперидин, которые можно использовать для местной или системной терзпии доброкачественных и злокачественных образований, а также для лечения заболеваний слизистой оболочки и кожи пожилого возраста. Цель - создание новых активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединения ф-лы I, где вместо группы -Х-(СНг)2-У, находится группа Z ОН, меркапто или NR3, с соединением ф-лы L-(CH2)2-Y, где L - отщепляемая группа. Новые вещества практически не токсичны и не вызывают при дозе 400 мг/кг витамин А гипервитаминоза. 1 табл. (Л