СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-АРИЛ-1- Советский патент 1972 года по МПК C07D211/14 C07D211/44 

Изобретение относится к области получения замещенных пиперидинолов, обладаюищх фармакологической активностью.

Использование известных способов алкилирования замещенных пиперидинов галоидными алкилами -или реакционноспособными эфирами алифатических спиртов в присутствии оснований привело к получению новых замещенных пиперидина, обладающих высокой биологической активностью.

Предлагаемый способ получения 4-арил-1(4,4-диарилбутил) -4-оксипиперидинов общей формулы I

НО

АГ,

X,N- СНг СНг СН2-Ш

АГ5

ь ГА

где R-Н или метил; Аг1 - галоидфенил; Аг2 - фенил или галоидфенил; Агз - фенил, низщий алкилфенил, трифторметилфенил, галоидфенил, дигалоидфенил, низщий алкилгалоидфенил или трифторметилгалоидфенил, заключается в нагревании реакционноспособных эфиров 4,4-диарилбутанола (II)

с замещенными пиперидинами общей формулы III

-R

N Н

где RI, Аг1, Аг2, Агз принимают выщеупомянутые значения, в органическом растворителе в присутствии оснований с последующим выделением целевого продукта известными способами.

Предпочтительными являются. соединения, отвечающие формуле I, в которой АГ), и Аг2 обозначают каждый фторфенил, а R - водород. Предпочтительными соединениями с наиболее длительным нейтролептическим действием являются соединения формулы I, в которой Afi и Аг2 обозначают каждый /г-фторфенил, R - водород, а Агз - трифторметилфенил, дигалоидфенил (дихлорфенил) или трифторметилгалоидфенил (трифторметилхлорфенил).

Под термином «низший алкил подразумеваются насыщенные углеводороды с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 5 атомов углерода, например метил, этил, проПод термином «галоид подразумеваются галогены с атомным весом ниже 127, т. е. фтор, бром, хром и йод.

Реакцию веДут при температуре кипения с обратным холодильником в соответствующем органическом растворителе, например низшем спирте, низшем алканоне, лучше в 4-метилпентаноне-2, или ароматическом углеводороде, например бензоле, толуоле, ксилоле и т. п. Так как в процессе конденсации выделяется или высвобождается эквивалентное количество кислоты (НХ), то целесообразно связывать выделившуюся кислоту соответствующим количеством основания, например карбонатом щелочного металла. Желательно также присутствие каталитического количества йодистого калия.

Соединения формулы I, у которых R обозначает метил, могут существовать в виде стереоизомеров, в которых метил может паходиться в положении цис- или транс- к 4-оксигруппе.

Номенклатура этих соединений может быть упрощена тем, что соединения, у которых 3-метилгруппа находится в г ыс-положении относительно 4-оксигруппы, можно назвать «альфа-формой, а под «бета-формой подразумевать транс-конфигурацию.

Учитывая наличие ассиметричного углерода в соединениях формулы I, приходится признать возможность существования их в виде стереоизомеров (энантиоморфных). Разделение или выделение изомеров можно осуществлять известными способами.

Пример 1. Смесь 24 ч. 4,4-бис-(п-фторфенил)-бутилхлорида, 20,9 ч. 4-(4-хлор-а,а,атрифтор-7И-толил)-пииеридин-4-ола, 13,8ч. карбоната натрия, нескольких кристаллов йодистого калия и 600 ч. 4-метилнентанона-2 перемешивают, нагревая при температуре кипения с обратным холодильником, в течение 60 час. Реакционную смесь охлаждают и приливают

150 ч. воды. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и упаривают. Маслянистый остаток перекристаллизовывают из диизопропилового эфира. Получают 4-(4-хлор-а,а,атрифтор-.м-толил) - 1 ,4-бис - (я-хлорфенил)бутил -пиперидин-4-ол; т. пл. 106,5°С.

Повторив описанную в примере 1 операцию и заменив соответственно 4,4-бис-(п-фторфенил)-бутилхлорид и 4-(4-хлор-а,а,а-трифторж-толил)-пиперидин-4-ол эквимолярными количествами соответствующих исходных веществ фор.мул П и III получают остальные соединения, приведенные в таблице.

Пример 2. Смесь 7 ч. а-ё,1-4-(/г-хлорфенил)-3-метилпиперидин-4-ола, 10,6 ч. карбоната натрия и 320 ч. метилпентанона-2 перегоняют азеотропио досуха, затем вносят 10,5ч. 4,4-бис-(я-фторфенил)-бутилхлорида. Все вместе перемешивая нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение двух дней. Затем вносят вторую норцию из 5 ч. 4,4-бис-(л-фторфенил)-бутилхлорида и продолжают нагревать цри температуре кипения с обратным холодильником при перемешивании в течение ночи. Реакционную

смесь отфильтровывают в горячем виде через древесный уголь и упаривают. Остаток растворяют в диизопропиловом эфире и после перекристаллизации фильтрата при комнатной температуре получают a-d,l-4-(я-xлopфeнил),4-бис - (rt-фторфенил) - бутил - 3-метилпиперидии-4-ол; т. пл. 146°С.

Повторив описанную в примере 2 операцию и заменив a-d,l-4-(я-фтopфeнил)-3-мeтилпииeридин-4-ол эквимолярным количеством исходного вещества формулы III, получают следующие пиперидинолы;

Гидрохлоридгидрат a- (-) - 1 - 4,4 - бис- (n.фторфенил)- бутил -4-(лг-трифторметилфенил)З-метилпиперидин-4-ола; т. пл. 94,5°С; - - 14° (1% в ацетоне).

Гидрохлоридгидрат а- (+) - 1 - 4,4 - бис - (пфторфенил) -бутил -4-(г-трифторметилфеиил)З-метилпиперидин-4-ола; т. пл. 114°С; с/. о+ + 10° (в ацетоне).

Гидрохлорндгидрат р-d,,4-бнc-(/г-фтopфeнил) -бутил -4- (лг-фторметилфенил) -3-метилП|Иперидин-4-ола; т. пл. 113,5°С.

а-(+)-4-(4-Хлор-3 - трифторметилфенил),4-бис -(п- фторфепил)-бутил -3-метилпиперидин-4-ол; т. пл. 96,2°С.

Предмет изобретения

Способ получения 4-арил-1-(4,4-диарилбутил)-4-оксипиперидинов общей формулы I

НО ,

X /N-CHrCII.-GHj-CHC1

АГз АГ,

где R-Н «ли СНз; Агх - галоидфенил; Аг2 - фенил или галоидфенил; Агз - фенил, низший алкилфенил, трифторметилфенил, галоидфенил, дигалоидфенил, низший алкилгалоидфенил или трифторметилгалоидфенил, отличающийся тем, что реакционноспособные зфиры 4,4-диарилбутанола-1- формулы II

GH-CH.2-CH.rCH2-Oii

Arv

нагревают с замешенными пиперидинами об15 щ-ей формулы III

НО An

Ct

N Н

20

причем в формулах И и III R, Ari, Ага и Агз имеют вышеуказанные значения, в среде органического растворителя в присутствии оснований с последуюш,им выделением целевых продуктов известными способами.