СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ФЕНИЛУКСУСНОЙ
1
Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе производных фенилуксусной кислоты общей формулы СН-С(ЮН где X - кислород или сера; RI - линейный или разветвеленный Ci-С4-алкил; Hal - хлор, бром или фтор, а также сложных эфиров этих кислот или их солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Известен способ получения галоиднроизводных фенилуксусной кислоты взаимодействием галоидзамещенного бензилгалогенида с цианидом щелочного металла и последующим гидролизом полученного нитрила до галоидзамещенной фенилуксусной кислоты. Иредлагаемый способ получения соединений формулы I заключается в том, что алкиловый эфир соединения общей формулы
кислоты
Hal
7 CH -cooh 10 15 25 где X и Иа1 имеют вышеуказанные значения, обрабатывают алкиловым эфиром щавелевой кислоты в безводной среде в присутствии щелочного основания, например алкоголята, такого, как т/ ег-амилат натрия или т оег-бутилат калия, или амида металла, полученный продукт конденсации обрабатывают галоидалкилом R/Y, где Ri имеет вышеуказанное значение, Y - хлор, бром или йод, образующееся соединение общей формулы На R, C-C02Alft 0 С-С02Л1К где X, RI и Hal имеют вышеуказанные значения, Alk-алкил, обрабатывают щелочным основанием, например алкоголятом или амидом металла, в безводной среде с последующим
омылением полученного алкилового эфира общей формулы
где X, Hal и Ri имеют вышеуказанные значения, известными снособами, нанример в присутствии едкого натра или едкого кали в водно-спиртовой среде, и выделением соответствующего целевого продукта в виде кислоты, соли, сложного эфира, рацемата или оптически активного антипода.
Пример. а-Метил-4- (4-тетрагидропиранил)-3-хлорфенилуксусная кислота.
Калиевая соль метилового эфира (4 тетрагидропиранил)-3- - фенилщавелевоуксусной кислоты.
3,09 г метилового эфира 4-(4-тетрагидропиранил)-3-хлорфенилуксусной кислоты, 2,3 г т;7ег-бутилата калия, 2,3 г метилового эфира щавелевой кислоты и 30 мл бензола нагревают 4 час с обратным холодильником, охлаждают, выпаривают досуха в вакууме, обрабатывают остаток 50 мл безводного эфира в течение 10 мин при комнатной температуре, фильтруют под разрежением, промывают осадок безводным эфиром и сущат. Получают 5,07 г калиевой соли метилового эфира 4(4 -тетрагидропиранил)-3 - хлор -3-фенилщавелевоуксусной кислоты, представляющей собой вещество светло-коричневого цвета, растворимое в воде и нерастворимое в эфире и хлороформе.
Исходный метиловый эфир 4-(4-тетрагидропиранил)-3-хлорфенилуксусной кислоты получают из диазометана и 4-(4-тетрагидропиранил)-3-хлорфенилуксусной кислоты с выходом 99% в виде аморфного продукта. Содержание хлора 13,3% (теоретически 13,19).
Метиловый эфир 2-оксо- 4-(4-тетрагидропиранил)-3-хлор -3-фенил - 3-метилянтарной кислоты.
Перемещивают 5 г калиевой соли метилового эфира 4-(4 -тетрагидропиранил)-3-хлор 3-фенилщавелевоуксусной кислоты с мл йодистого метила в 100 мл диметилформамида, выдерживают 4 час при комнатной температуре, нагревают 3 час при 95°С, выпаривают досуха в вакууме, перемешивают остаток с 200 мл метиленхлорида в течение 10 мин при комнатной температуре, фильтруют, промывают фильтрат водой, сущат над сернокислым натрием и выпаривают досуха в вакууме. Получают 3,9 г (92%) сырого продукта, который очищают хроматографически на силикагеле и элюируют смесью эфир-петролейный эфир (50-50). Получают 1,065 г метилового эфира 2-окса- 4- (4 -тетрагидропиранил) -3хлор -3-фенил-3-метилянтарной кислоты в виде твердого, светло-коричневого продукта, растворимого в хлороформе, метиленхлориде и изопропиловом эфире и нерастворимого в воде. Т. пл. - 50°С.
Метиловый эфир а-метил-4-(4-тетрагидропиранил) -3-хлорфенилуксусной кислоты.
870 мг метилового эфира 2-оксо- 4-(4 -тетрагидропиранил)-3 - хлор -3-фенил-3 - метилянтарной кислоты в 17 мл диметилформамида,
обрабатывают 1,6 мл раствора метилата натрия (получен из 50 мл метилового спирта и 1,71 г натрия) в течение 2 час при 100°С. После охлаждения выпаривают досуха в вакууме, обрабатывают остаток раствором 1,2 жл 2 н.
соляной кислоты в 30 мл воды, экстрагируют метиленхлоридом, промывают водой органические слои, сущат над сернокислым натрием и выпаривают досуха в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смеСЬЮ эфир-петролейный эфир (75-25), и получают 200 мг метилового эфира а-метил-4(4-тетрагидропиранил)-3 - хлорфенилуксусной кислоты в виде светло-коричневых кристаллов, растворимых в хлороформе, метаноле, эфире
и метиленхлориде и нерастворимых в воде. Т.. пл. 78°С. Выход 30%.
Вычислено, %: С 63,71; Н 6,77; С1 12,54.
С,5П19С10з (282,78).
Пайдено, %: С 63,5; Н 6,6; С1 12,8.
В ИК-спектре, снятом в хлороформе, присутствуют полосы поглощения, характерные для ароматического соединения, простого и сложного эфира. а-Метил - 4-(4-тетрагидропиранил)-3-хлорфенилуксусная кислота.
Пагревают 1 час с обратным холодильником смесь 145 мг метилового эфира а-метил-4-(4тетрагидропиранил) -3-хлорфенилуксусной кислоты, 1,5 мл этанола и 0,15 мл раствора едкого кали (48° Бе), отгоняют этанол в вакууме, обрабатывают остаток 2 мл воды, подкисляют полученный раствор до рП 1 с помощью 0,15 мл соляной кислоты и экстрагируют осадок хлористым метиленхлоридом. Органические слои промывают водой до нейтральной реакции промывных вод, сущат над сернокислым натрием и вынаривают досуха в вакууме. К 130 мг полученного продукта добавляют 0,5 мл изопропилового эфира, фильтруют под
разрежением, промывают изонропиловым эфиром и сушат в вакууме. Получают 44 мг а-метил - 4-(4-тетрагидропиранил)-3 - хлорфенилуксусной кислоты в виде бесцветных кристаллов, растворимых в метиленхлориде и нерастворимых в воде. Т. пл. 121°С.
Вычислено, %: С 62,57; П 6,37; С1 13,19. СиНпСЮз (268,74).
Найдено, %: С 62,5; Н 6,2; С1 13,1; 13,2. В ИК-спектре, снятом в хлороформе, присутствуют полосы поглощения, характерные для простого эфира и ароматического соединения.
Предмет изобретения
Способ получения производпых фенилуксусной кислоты общей формулы
Rf
,,
ск-соон
Х - кислород или сера;
RI-линейный или разветвленный
Ci-С4-алкил;
Hal - хлор, бром или фтор, а также сложных эфиров этих кислот пли их солей, отличающийся тем, что алкиловый эфпр соединения общей формулы
6
Hal СНг-СООН
X
где X и Hal имеют вышеуказанные значения, обрабатывают алкиловым эфиром щавелевой кислоты в присутствии щелочного основания,
например алкоголята, в безводной среде, полученный продукт конденсации последовательно обрабатывают галоидалкилом общей формулы RiY, где RI имеет выщеуказанное значение, Y - хлор, бром или йод, щелочным основанием, таким, как алкоголят или амид металла, в безводной среде, омыляют и выделяют целевой продукт в виде кислоты, соли или сложного эфира, в внде рацемата или оптически активного антипода известным способом.
