Способ получения производных бутирофенона Советский патент 1975 года по МПК C07D29/12 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БУТИРОФЕНОНА по каплям в течение 30 мин раствор 4,9 г (З-метил-З-индолил)-пропионил - пиперидина в 130 мл тетрагидрофурана (ТГФ), нагревают 3 час при охлаждении льдом, добавляют по каплям смесь 10 мл воды и 40 мл ТГФ, полученный осадок отфильтровывают, упаривают фильтрат досуха, перекристаллизовывают остаток из бензола и получают 2-метил-3-(-пиперидинопропил)-индол, т. пл. 140,5 141°С. Аналогично получают 2-метил-3- 7-(4-Кз-4фенилпиперидино) -пропил -б-Ка-индолы, перечисленные в табл. 1. В раствор 2,0 г 2-метил-3-(у-пиперидиноиропил)-индола в 40 мл уксусной кислоты при 16-20°С в течение 35 мин пропускают кислород, содержащий 3-4% озона. Образовавшийся бледно-желтый раствор подщелачивают 10%-ным едким натром, экстрагируют этилацетатом, промывают экстракт водой, упаривают, кристаллизуют маслянистый остаток из смеси эфир - петролейный эфир и выделяют -(4-пиперидино)- 2 - ацетаминобутирофенон, т. пл. 45-48°С. Подобным образом получают 7(4-Кз-4-фенилпиперидино)-2-ацетамино - 5-К2-бутирофеноны, свойства которых тоже приведены в табл. 1. Таблица I аналогично примеру 1 получают 2-метил-З-(Yниперидинопропил)-индол, т. пл. 140,5-141°С. К раствору 1,1 г 2-метил-З-(7-пиперидинопропил)-индола в 10 мл уксусной кислоты при температуре ниже 15°С добавляют раствор 1,0 г хромового ангидрида в 1 мл воды, перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, выливают в 80 мл воды, подщелачивают 10%-ным едким натром, добавляют 50 мл хлороформа и фильтруют. Фильтрат экстрагируют хлороформом, промывают экстракт насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают, получая -(-пиперидино)-2-ацетаминобутирофенон, который по данным ИК-спектроскопии идентичен продукту, полученному в примере 1. При обработке продукта эфирным раствором хлористого водорода получают хлоргидрат, т. пл. 147-148°С. Пример 3. К раствору 10,8 г фенилгидразина Б 100 мл 30%-ной уксусной кислоты добавляют 27,3 г 1-(7-ацетилбутирил)-4-фенилпиперидина, перемешивают 30 мин при комнатной температуре, отделяют осадок, промывают его водой, добавляют к 180 мл 5%-ного этанольного раствора хлористого водорода и нагревают 4 час с обратным холодильником. После отгонки растворителя в вакууме добавляют к остатку 100 мл воды, перекристаллизовывают из этанола и выделяют (2-метил-2-индолил) - пропионил -4-фенилпиперидин, т. пл. 121 - 122°С. Аналогично получают (2-метил-5-фтор3-индолил)-пропионил - 4-Кз - 4-К4-пиперидины, перечисленные в табл. 2. Таблица 2

Дана т. пл. основания.

3,5 г хлоргидрата 7(4-пиперидино)-2-ацетаминобутирофенона и 6 мл концентрированной соляной кислоты нагревают 3 час с обратным холодильником, охлаждают, разбавляют 100 мл воды, подщелачивают 50%-ным едким натром, выделяющееся маслянистое вещество экстрагируют этилацетатом, промывают экстракт водой, упаривают, перекристаллизовывают остаток из водного этанола и получают 7-(4-пиперидино)-о-аминобутирофенон, т. пл.

92-93°С.

Пример 2. К раствору 15,0 г |3-(2-метил3-индолил)-пропионовой кислоты и 7,5 г триметиламина в 100 мл ТГФ при температуре ниже -5°С добавляют по каплям 8,0 г этилхлорформиата, перемешивают 15 мин при -5°С, прикапывают раствор 6,3 г пиперидина в 10 мл ТГФ, перемешивают 4 час при комнатной температуре, фильтруют, упаривают фильтрат в вакууме, добавляют к остатку эфир и перекристаллизовывают из этанола, выделяя р- (2-метил-З-индолил) -пропионил пиперидин, т. пл. 142-142,5°С, из которого

Из синтезированных производных пиперидина, как в примере 1, получают индольные

соединения, свойства которых приведены в табл. 1,а также 2-метил-З- -у-(4-окси-4-/г-хлорфенилпиперидино)-пропил - 5 - фториндол-2метил-3- у-(4-окси - 4-п - толилпиперидино)нропил -5-фториндол, т. пл. 183-184°С, 2-метил-3- 7-(4-окси-4-л« - трифторметилфенилпиперидино)-пропил - 5-фториндол и 2-метил-З у-(4-окси-4-/ - трифторметилфенилпиперидино)-пропил - 6-фториндол.

В раствор 7,6 г 2-метил-3- 7-(4-фенилпиперидино)-пропил -индола в 100 мл уксусной кислоты в течение 2 час при 15-20°С вводят кислород, содержащий 3% озона, наблюдая переход цвета раствора от желтого к краснО му и снова к желтому. Полученный желтый

раствор подщелачивают 50%-ным едким катром, экстрагируют хлороформом, промывают экстракт водой, сушат над карбонатом калия, упаривают, отделяют маслянистый 7- (4-фенилпиперидино)-2-ацетаминобутирофенон, при обработке которого спиртовым раствором хлористого водорода получают его хлоргидрат, т. пл. 237-239°С.

Аналогичным способом получают у(4-Кз-4К4-пиперидипо) - 2-ацетамино - 5-фторбутирофенопы, указанные в табл. 3.

Раствор 3,5 г хлоргидрата 7-(4-фенилпиперидино)-2-ацетаминобутирофенона и 6 мл концентрированной соляной кислоты в 70 мл этанола нагревают 3 час с обратным холодильником, охлаждают, разбавляют 100 мл воды и подщелачивают 50%-пым едким натром. Выделяющееся маслянистое вещество экстрагируют этилацетатом, промывают экстракт водой, упаривают, перекристаллизовывают остаток из водного этанола и получают у-(4-фенилпиперидино) - о-аминобутирофенон, т. пл. 61-61,5°С.

Подобным образом получают 7-(4-Кз-4-К4пиперидино)-2-амино-5 - фторбутирофеноны, свойства которых приведены в табл. 3.

Таблица 3

Т. пл. хлоргидрата 248°С (разл.). Получены производные, в которых фтор паходится в положении 4 и 5. Т. пл. дихлоргидрата (разл.).

Пример 4. К перемешиваемому раствору 12,75 г р-(6-фтор-2-метил-3-индолил)-пропиоповой кислоты и 5,83 г триэтиламина в 70 мл ТГФ при температуре ниже 2°С по каплям добавляют раствор 6,25 г этилхлорформиата в 20 мл ТГФ, перемешивают 15 мин при этой же температуре, прикапывают раствор 12,2 г 4п-хлорфенил-2-оксипиперидина в 50 мл ТГФ и 150 мл хлороформа, перемешивают 5 час при комнатной температуре и упаривают досуха в вакууме. Остаток разбавляют водой, экстрагируют этилацетатом, промывают экстракт последовательно 10%-ной соляной кислотой, 10%-ным едким натром и насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, упаривают в вакууме и получают (6-фтор-2-метил-3-индолил)-пропионил-4-п-хлорфенил - 4-оксипиперидин в виде красноватого маслянистого продукта.

К 6,6 г литийалюминийгидрида в 50 мл эфира при перемешивании и осторожном кипячении с обратным холодильником добавляют по каплям раствор 26,9 г (6-фтор-2-метил3-индолил)- пропионил-4-л-хлорфенил -4-оксипиперидина в 250 мл ТГФ, кипятят 3,5 час, при охлаждении льдом выливают по каплям в смесь воды и ТГФ, отделяют осадок, упаривают фильтрат досуха, кристаллизуют остаток

из толуола и получают 2-метил-3- 7-(4-п-хлорфенил-4 - оксипиперидино)-пропил -6-фториндол, т. пл. 167-169°С.

В раствор 14,9 г 2-метил-3- 7-(4-«-хлорфенил-4-оксипиперидино)-пропил - 6-фториндола в 150 мл уксусной кислоты при 15-20°С пропускают кислород, содержащий 3-4% озона, в течение 1 час реакционная смесь становится темно-красной, а затем постепенно

обесцвечивается. Эту смесь разбавляют водой, подщелачивают 20%-ным едким натром и экстрагируют этилацетатом. Экстракты промывают водой, сушат над безводным карбонатом калия, выпаривают досуха, остающееся масло

кристаллизуют из водного этанола и получают

7-(4-«-хлорфенил-4-оксипиперидино) - 2-ацетамино-4-фторбутирофенон, т. пл. 119,5-

121,0°С.

Раствор 7,3 г 7-(4- -хлорфенил-4-оксипиперидино)-2-ацетамино-4-фторбутирофенона и 8 мл концентрированной соляной кислоты в 80 мл этанола кипятят 3 час с обратным холодильником, отгоняют этанол досуха, остающееся твердое вещество перекристаллизовывают из метанола и получают монохлоргидрат 7-(4-/г-хлорфенил-4 - оксипиперидино) - 2-амино - 4-фторбутирофенона, т. пл. 236°С (разл.), при обработке которого водным раствором карбоната калия выделяют свободное основание. После перекристаллизации из водного этанола получают 7-(4-я-хлорфенил-4-оксипиперидино) - 2-амино - 4-фторбутирофенон, т. пл. 144,5-146,5°С.

45

Предмет изобретения

Способ получения производных бутирофено50 на общей формулы

COCH U Rf-N У

R

В4

где RI - амино-, ациламино-, алкиламино- или N-ацилалкиламиногруппа, в которых алкил содержит до четырех атомов углерода;

R2 - водород или галоид;

Нз - водород, фенил, незамещенный или замещенный на алкил, алкоксигруппу, галоид или трифторметил, причем алкил и алкоксигруппа содержат до четырех атомов углерода; 7 R4 - водород или гидроксил отличающийся тем, что едииение обш,ей формулы -s. R2- гр-СН2СН2 И2 L J1 Л Sg I . KS , или их солей,где Rs и Ra - водород или низший алкил; R2, индольное со-Ra и R4 имеют вышеуказанные значения, обра/ надмуравьиная, хромовой кислотой или перЖ манганатом калия, и целевой продукт или 4-деляют в виде основания, или переводят в соль известными приемами, или подвергают 459888 8 батывают окислителем, например озоном, перекисью водорода, надкислотой, такой, как гидролизу.