Способ получения 2-(фурилметил)-6,7бензоморфанов Советский патент 1975 года по МПК C07D5/16 C07D43/32 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-(ФУРИЛМЕТИЛ)6,7-БЕНЗОМОРФАНОВ

Предметом изобретения является способ получения новых соединений 2-(фурилметил)-6, 7-бензомарфанов формулы I где R атом водорода, метил или ацетил; RI атом водорода, метил, этил, «-пропил, изопропил или бутил; Rz - атом водорода, метил или этил; Кз - атом водорода, метил или этил; или их кислотноаддитивных солей, с ценными физиологически активными свойствами. В соединениях формулы I радикалы -Rj и Ra находятся в г ис-положении. Если Ri и (или) Ra означают алкил, соединения являются оптически активными. Изобретение охватывает как оптически неактивные рацематы или рацематные смеси, так и чисто оптические изомеры. Способ основан на известном в органическом синтезе способе получения аминометилфуранов восстановительным аминированием карбонильных производных фурана. Предлагаемый способ заключается в том, что бензоморфан формулы II в которой RI и Rz имеют вышеуказанные значения и R4 - атом водорода, алкил, арил, аралкил или ацил, подвергают взаимодействию схлорангидридом фуранкарбоновой кислоты формулы И1 -Or

Z - атом водорода, метил или этил, или заместитель, который путем химической реакции может быть переведен в атом водорода, метил или этил, образующийся N-фуроилбензоморфан формулы IV

где Ri, Rz, R4 и Z имеют вышеуказанные значения, восстанавливают и выделяют целевой продукт в виде основания или кислотноаддитивной соли обычными приемами.

Если применяют бензоморфаны формулы II, где R означает атом водорода (2-окси-6,7бензоморфан), то, применяя 2 м.оль хлорида фуранкарбоновой кислотой формулы III, получают производное М,0-дифуроила формулы IV (R в этом случае означает в случае необходимости замещенный фурилрадикал).

Восстановление предпочтительно проводят комплексными гидридами, в особенности литийалюминийгидридом. Применяют эквимолярное количество или избыток гидрида, лучше в двойном количестве. Процесс проводят в инертном растворителе или смеси растворителей, например эфире (тетрагидрофуране). Температура реакции может быть варьирована в широких пределах. Предпочтительно применяют температуры между ОС и точкой кипения растворителя или смеси растворителей. При восстановлении производных Н,О-дифуроила формулы IV комплексными гидридами металлов наряду с восстановлением карбонильной группы одновременно отщепляется также О-ацильный радикал и в данном случае получают соединения формулы IV, где R4 означает водород.

. В качестве исходных бензоморфанов формулы II могут быть испол ьзованы как рацемические, так и оптически активные производные, причем в последнем случае получают оптически активные конечные продукты, С другой стороны возможно также рацематы или рацемические смеси конечных соединений фо1рмулы I разделять в оптические антиподы известными методами.

2- (Фурилметил) -6,7-бензоморфаны формулы 1 представляют собою основания и могут быть обычным образом переведены в их кислотноаддитивные соли. Подходящими кислотами для образования солей являются, например, соляная, бромводородная, йодводородная, фторводородная, серная, фосфорная, азотная, уксусная, пропионовая, масляная, валерьяновая, триметилуксусная, капроновая, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, молочная, винная, лимонная, яблочная, бензойная, фталевая, коричная, салициловая, аскорбиновая, 8-хлортеофиллин, метансульфоновая кислота и другие. П р и м е р 1. 2- (3-метилфурфурил) -2-окси-а5,9-днэтил-6,7-бензоморфан.

2,45 г (0,01 моль) 2-окси-а-5,9-диэтил-6,7бензоморфана при нагревании растворяют в 35 мл метанола и при размешивании смешивают с раствором из 2,5 г карбоната калия в 4 мл воды. После охлаждения до 20°С в течение 10 мин добавляют 1,74 г (0,011 моль) хлорангидрида З-метилфуран-2-карбоновой кислоты, И реакционную смесь в течение 5 час

интенсивно размешивают. Затем метанол путем упаривания удаляют и остаток экстрагируют хлороформом и водой путем встряхивания. Хлороформный слой отделяют и промывают 2 н, НС1 и затем два раза водой. После

сушки хлороформ путем упаривания удаляют. Для удаления остатков хлороформа остаток растворяют в бензоле и раствор снова упаривают. Остаток, состоящий из 2- 3-метилфуроил(2)-2-окси-а-5,9-диэтил-б,7-бензоморфана и незначительной доли 2-(3-метил-2-фуроил)-2(З-метил-2-фуроилокси) -а-5,9 - диэтил-6,7-бензоморфана, может быть восстановлен без дополнительной очистки (чистое вещество, кристаллизуется из бензола; т. пл. 87-98°С). При этом остаток растворяют в 50 мл абсолютного тетрагидрофурана и этот раствор размешивая и охлаждая при температуре 5-10°С по каплям добавляют в суспензию из 0,76 г (0,02 моль)

алюмогидрида лития в 25 мл тетрагидрофурана. Затем в течение ночи при комнатной температуре продолжают размешивать. Охлаждают в ледяной ванне и при интенсивном размешивании по каплям добавляют 1,5 мл воды

и затем смешивают с 75 мл насыщенного раствора тартрата диаммония. После одночасового размешивания оставляют осаждаться в делительной воронке, отделяют слой тетрагидрофурана и упаривают его. Водный слой

экстрагируют 3 раза хлороформом каждый раз по 25 мл. Объединенными экстрактами хлороформа раство|ряют остаток раствора тетрагидрофурана и раствор хлороформа промывают водой. После высушивания с сульфатом

натрия упаривают в вакууме и остающийся продукт восстановления кристаллизуют из метанола. Выход 2,2 г; т. пл. 195°С. После перекристаллизации из водного метанола остаются 1,6 г чистого вещества (47% от теории);

т. пл. 20ГС (при повто1рной перекристаллизации не изменяется).

Пример 2. 2-Фурфурил-2-окси-а-5,9-диметил-6,7-бензоморфан. А. М,О-ди-(2-фуроил)-2-окси-а - 5,9-диметил - 6,7-бензоморфан, В суспензию из 21,7 г 2-окси-а - 5,9 - диметил - 6,7 - бензоморфана (0,1 моль) в 217 мл абсолютного метиленхлорида и 40 мл триэтиламина при размешивании примерно в течение 1 час по каплям добавляют раствор из 28,7 г (0,22 моль) хлорида фуран-2-ка|рбоновой кислоты в 109 мл абсолютного метиленхлорида. Затем реакционную смесь в течение 4 час кипятят с обратным холодильником. Охлаждают и в присутствии льда промывают два раза 2 н. соляной кислотой, каждый раз по 100 мл и затем три раза водой. После сушки сульфатом натрия раствор метяленхлорида упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуется при дегидрировании с 250 мл горячего этанола.

Размешивают еще до охлаждения и оставляют стоять в течение ночи в холодильном шкафу. Затем отсасывают, промывают абсолютным эфиром -и при 80°С сушат. Выход 38,5 г (95% от теории); т. пл. . Перекристаллизованная из этанола проба плавится при 177-178°С.

Б. 2-Фурфурлл-2 -окси - а-5,9 - диметил-6,7бензоморфан. 38,5 г (0,095 моль) 1М,О-ди-(2фуроил)-2-окси-а-5,9-диметил-6,7 - бензоморфана растворяют в 770 мл абсолютного тетрагидрофурана и раствОр размешивая и охлаждая при 5-10° С по каплям добавляют к суспензии из 7,6 г (0,2 моль) алюмогидрида литйя в 200 мл тетрагидрофурана. Затем в течение ночи размешивают еще при комнатной температуре. Охлаждают в ледяной ванне и при интенсивном размешивании по каплям смешивают с 15 мл воды и затем добавляют 750 мл насыщенного раствора тартрата диаммония. Размешивают еще в течение I час и затем перерабатывают по примеру 1. Получающееся при упаривании раствора хлороформа основание дигидрируют 100 мл горячего бензола и во время начинающейся вскоре кристаллизации размешивают до охлаждения. Оставляют стоять в течение ночи в холодильном шкафу, отсасывают и промывают бензолом и затем петроленым эфиром. После предварш-ельной сушки на воздухе в сушильном шкафу дри 80°С высушивают до постоянства веса. Выход 27 г (96% ot теории); т. пл. 121-122°С.

Пример 3. 2-Фурфур.ил-2-метокси-а-5,9диметил-6,7-бензоморфан.

По способу согласно примеру 1 2-метоксиа-5,9-диметил-6,7-беизоморфан с хлоридом фуран-2-карбоновой кислоты превращают в 2фуронл-2-метокси-а-5,9-диметил - 6,7 - бензоморфан, которой затем с алюмогидридом лития восстанавливают в целевое соединение и переводят в гид рохлорид с т. пл. 210°С.

Пример 4. 2-(3-Метилфурфурил)-2-оксиа-5,9-диметил-6,7-бензоморфан.

По способу согласно примеру 2 2-окси-«5,9-диметил-6,7-бензоморфан с хлоридом 3-мет.илфуран-2-карбоновой кислоты превращают в 2,2-ди- f3-метилфуроил- (2) -а - 5,9 - диметил6,7-бензоморфан, который восстанавливают аланатом лития. Получают соединение с выходом 71%; т. пл. 119°С.

Пример 5. 2- (3-Метилфу|рфурил) -2-оксиа-5-метил-9-этил-6,7-бензоморфан.

По способу согласно примеру 2 из 2-оксиС1 -5-метил-9-эт:Ил-6,7-бензоморфана и хлорида

З-метилфуран-2-карбоновой кислоты получают 2,2-ди- 3-метилфуроил-(2)-а-5-метил - 9этк.7-6,7-беЕзоморфан, который алюмогидридом лития восстанавливают в целевое соединевие с выходом 57%, т. пл. 177С.

Пример 6. 2-(3-Метилфурфурил)-2-оксиа-б-этил-9-метил-|6,7-|бензоморфан.

По способу согласно примеру 2 2-окси-а-5метил-9-метил-6,7-бензоморфан с хлоридом 3метилфуран-2-карбоновой кислоты превращают в 2,2-ди- 3-метилфуроил-(2)-а-5-этил-9метил-6,7-бензоморфан, который восстанавливают аланатом лития. Получают целевое соединение с выходом 92%; т. пл. 17в°С.

Пример 7. 2-(4-Метнлфурфурил)-2-оксиа|-5,9-диметил-6,7-бензоморфан.

По способу согласно примеру 1 2-оксн-«5,9-диметил-6,7-бензоморфан с I моль хлорида 4-метилфуран-2-карбоновой кислоты превращают в 2- 4-метилфуроил-(2)-2-окси-а5,9-диметил-6,7-бензоморфан, который восстанавливают аланатом лития в целевое соединение с выходом 58: т. пл. 144-146°С. Пример 8. 2- 4-Метилфурилметил- (3) -2окси-а-5,9-диметил-6,-7-бензоморфан.

По способу согласно примеру I 2-оксн-а5,9-диметил-6,7-бензоморфан с хлоридом 4-метилфуран-3-карбоновой кислоты превращают в 2- 4-метилфуроил-(3} -2-окси-о - 5,9-диметйл-6,7-бензоморфан, который восстанавливают аланатом ли1ия. Получают гид/рохлорид указанного выше соединения с выходом 67%; т. пл. 250°С. Пример 9. 2- 5-Метилфурилметил-(3)-2окси-а-5,9-днметил-6,7-бензоморфан.

По способу согласно примеру 1 2-окси-а5,9-диметил-6,7-бензоморфан с хлоридом 5-метилфуран-3-карбоновой кислоты превращают в 2- 5-метилфуроил-(3)-2-окси-а-5,9 - диметил-6,7-бензоморфан, который восстанавливают аланатом лития. Получают гидрохлорид соединения с выходом 83%; т. пл. 248С.

Пример 10. 2- (3-Метилфу|рфурил) -2-оксиа-5,9-диэтил-6,7-бензоморфан.

2- 3-Метилфуроил-(2) -2-ацетоксн-о - 5,9диэтил-6,7-бензоморфан аналогично примеру 2 восстанавливают алюмогидридом лития и получают соединение с выходом 95%; т. пл. 201 С.

Пример II. 2-Фурфурил-2-окси-а-5,9-диметил-6,7-бензоморфан.

3,8 г (0,01 моль) 2-фурфурил-2-ацетокси-с 5,9-диметил-6,7-бензоморфангидрохлорида растваряют в 100 мл метанола и раствор смешивают с 25 мл 2 н. NaOH. Реакционную смесь в течение 10 мин кипятят с обратным холодильником и затем удаляют метанол в вакууме. Остаток экстрагируют 25 мл 2н. хлористого аммония и 50 мл хлороформа, отделяют

слой хлороформа, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. При дегидрировании остатка 10 мл горячего бензола наступает кристаллизация. В течение ночи охлаждают в холодильном шкафу, отсасывают промывают небольшим количеством бензола и затем петролейным эфиром.- После сушки на воздухе и затем при 80°С получают 2,65 г (98,5%) вещества с т. пл. 121°С. Пример 12. 2-Фурфурил-2-окси-а-5,9-диметил-б,7-бензоморфан. 4,02 г (0,01 -моль) 2-фурфурил-2-бензоилокси-а-5,9-диметил-6,7 - бензоморфангидрохлорида с т. пл. 224°С, в смеси из 100 мл метанола и 25 мл 2 н. НС1 в течение 5 мин кипятят с обратным холодильником. Затем подщелачивают аммиаком и метанол удаляют в вакууме. Остаток разделяют между водой и хлороформом, отделяют фазу хлороформа, сушат и упаривают в вакууме. Остаток как описано в примере 1 переводят в метансульфонат. Выход 3 г (76,5% от теории); т. пл. 162-164°С. После перекристаллизации 163-165°С. Пример 13. 2-Фурфурил-2-окси-а-5,9-диметил-6,7-бензоморфан. 3,8 г (0,01 моль) сложного эфира серной кислоты вышеуказанного соединения, точка плавления 204°С, омыляют описанным в примере 12 способом и продукт реакции изолируют как метансульфонат. Выход 2,9 г (74% от теории); т. пл. 163-164°С. Пример 14. 2-Фурфурил-2-окси-а-5,9-диметил-6,7-бензоморфан, 3,8 г (0,01 моль) 2-фурфурил-2-ацетокси-а5,9-диметил-6,7-бензоморфангидрохлорида экстрагируют 25 мл воды; 5 мл 2 н. аммиака и 50 мл простого эфира путем встряхивания. Эфирную фазу отделяют, промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 50 мл абсолютного эфира и раствор, размешивая, при 10°С по каплям добавляют в суспензию из 0,38 г (0,01 моль) алюмогидрида лития в 20 мл абсолютного эфира. Затем в течение 15 час при комнатной температуре продолжают размешивать и затем в течение 30 мин кипятят с обратным холодильником. Охлаждают в ледяной ванне и по каплям .добавляют при размешивании 0,4 мл воды, 0,4 мл 15%-ного NaOH и наконец еще раз 1,2 мл воды. Осадок отсасывают и промывают простым эфиром. После упаривания фильтрата остается продукт реакции, который описанным выше образом кристаллизуют из бензола. Выход 2,2 г (74% от теории); т. пл. 122°С. Пример 15. 2-Фурфурил-2-окси-а-5,9-диадетил-6,7-бензоморфан. 3,5 г (0,01 моль) 2-фурфурил-2-мет.илоксиа-5,9-диметил-6,7-бензоморфангидрохлорида с 35 г пиридингидрохлорида нагревают на масляной ванне в течение 30 мин. Затем охлаждают, смешивают с 20 г карбоната натрия и 50 мл воды и пиридин посредством перегонки с водяным паром удаляют. Затем охлаждают, экстрагируют хлороформом и фильтрируют высушенный сульфатом натрия раствор над 75 г окиси алюминия (степень активности 1П, нейтральная). Собирают 300 мл элюата и упаривают фракции чистых веществ. Остаток кристаллизуют из бензола и кристаллизат переводят в гидрохлорид. Для этого растворяют примерно в 20 мл этанола, подкисляют 60%-ной соляной кислотой и смешивают с абсолютным эфиром до помутнения. К)ристаллизуется гидрохлорид, который после многодневного стояния в холодильном шкафу отсасывают и промывают простым эфиром. Выход 2,5 г (66% от теории); т. пл. 189-192°С. Перекристаллизованное из этанола-эфира вещество плавится при 195-197°С. Пример 16. 2-Фурфурил-2-окси-а-5,9-диметил-6,7-бензоморфан. 3,5 г (0,01 моль) 2-фурфурил-2-метокси-а.5,9-диметил-6,7-бензомо1рфангидрохлорида с 21 г гидроокиси калия в 140 мл диэтиленгликоля в течение 5 час нагревают в масляной ванне температурой 200°С. Зат.ем разбавляют водой в количестве 860 мл подкисляют концентрированной НС1 и подщелачивают аммиаком. Экстрагируют хлороформом (3 раза, каждый раз по 150 мл), промывают объединенные экстракты хлороформа водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из бензола. Выход 2,1 г (70% от теории); т. пл. 120-122°С. Пример 17. 2-Фурфурил-2-ацетокси-а-5,9диметил-6,7-бензоморфан. Посредством реакции обменного разложения 2-фурфурил-2-окси-а-5,9-диметил-6,Т-бензоморфана с ангидридом уксусной кислоты в пиридине получают вышеуказанное соединение, гидрохлорид которого плавится при 134-135°С. Пример 18. 2-Фурфурил-2-метокси-а-5,9днметил-6,7-бензоморфан. Соединение получают реакцией обменного разложения 2-фурфурил-2-окиси-а-5,9 - диметил-6,7-бензоморфана с диазометаном в тетрагидрофуране (простом эфире) или реакцией обменного разложения с фенилтриметилгидроокисью аммония в диметилформамиде пр нагревании. Продукт реакции известным образом переводят в гидрохлорид, который плавится при 210°С. Пример 19. .етилфурфурил -2-окси5-метил-6,7-бензоморфан. 2,05 г (0,01 моль) 2-окси-5-метил-6,7-бензоморфана, нагревая, растворяют в 35 мл метанола и, размешивая, смешивают С ра-створом из 2,5 г карбоната калия в 4 мл воды. После охлаждения до 20°С в течение 10 мин добавляют 1,74 г (0,011 моль) хлорангидрида 3-метилфуран-2-карбоновой кислоты .и реакционную смесь в течение 5 час интенсивно размешивают. Затем метанол удаляют в вакууме и остаток экстрагируют хлороформом и водой путем встряхивания. Хло1роформный слой отделяют, промывают 2 н. соляной кислотой и затем два раза водой. После сушки сульфатом натрия хлороформный раствор упаривают в вакууме. С целью удаления остатков воды и хлороформа остаток растворяют в абсолютном метаноле и раствор упаривают. Остаток из 2- (З-метил-2-фуроил) -2-окси-5-метил-6,7бензоморфана растворяют в 50 мл абсолютного тетрагидрофурана и раствор, размешивая

и охлаждая, лри 5-10 С ло каплям набавляют в суспензию из 0,76 г (0,02 моль) алюмогадрида лития в 25 мл тетрагидрофурана. Затем в течение ночи при комнатной температуре продолжают размешивать. Затем охлаждают в ледяной ванне и при сильном /размешивании по каплям добавляют 1,5 мл воды и смешивают зятем с 75 мл насыщенного раствора дчаммонийтартрата. После одночасового размешивания отделяют в делительной воронке и слой тетрагидрофурана упаривают в вакууме. Водный слой экстрагируют три раза каждый раз по 25 мл хлороформа путем встряхивания. С объединенными хлороформными экстрактами растворяют остаток от выпариваиИя раствора тетрагидрофурана и раствор промывают водой. После сушки с сульфатом натрия упаривают в вакууме и остающийся продукт восстановления очищают кристаллизацией из петролейного эфира и затем из метанола-воды. Выход 1,7 (57% от теории); т. пл. 162°С (не меняется после повторной кристаллизации).

Пример 20. 2-(3-Метилфурфурил)-2-окси5-«-пропил-6,7-бензоморфан.

2,3 г (0,01 моль) 2-окси-5-н-пропил-6,7-бензоморфана суспензируют в 23 мм абсолютного метиленхлорида и после добавки 4 мл триэтиламина, размешивая, каплями добавляют 3,2 г (0,022 моль) хлорангидрида З-метил-2фуранкарбоновой кислоты. Затем в течение 4 час кипятят с обратным холодильником. Затем охлаждают .и в присутствии льда два раза промывают 2н. соляной кислотой, каждый раз по 10 мл и затем три раза водой. Раствор метиленхлорида после сушки сульфатом натрия упаривают в вакууме. Остаток с целью удаления остатков метиленхлорида и воды растворяют в абсолютном бензоле и раствор упаривают в вакууме. Остаток из М,О-ди-(3метил-2-фуроил) -2-окси-5-«-пропил-б,7- бёнзоморфана при дрименения 0,76 г (0,02 моль) алюмогидрида лития восстанавливают и перерабатывают. При обработке с петролейным эфиром получают 3,0 г вещества, очищаемого путем перекристаллизации из метаиола-воды. .Выход 2,2 г (67,5% от теории); т. пл. 120°С.

Пример 21. 2-(3-Метилфурфурил)-2-окси5-этил-6,7-б1ензоморфан.

Из 2-окси-5-этил-6,7-бензоморфана и xлqpангидрида З-метилфуран-2-карбоновой кислоты получают согласно описанному в примере 19 способу гидрохлорид вышеуказанного соединения с выходом 21,5%; т. пл. 171°С.

Пример 22. 2-(4-Метилфурфурил)-2-окси6,7-бензоморфан.

Из 2-окси-5-этил-6,7-бензоморфана и хлорангидрида 4-метилфуран-2-карбоновой кислоты получают гидрохлорнд вышеуказанного соединения с выходом 57,5% от теории; т. пл. .

Пример 23. 2-(4-Метилфурилметил-3)-2окси-5-метил-6,7-бензоморфан.

Из 2-окси-5-эткл-6,7-бензоморфана и хлорэнгйдрида 4-метилфуран-З-карбоновой кислоты, согласно описанному в примере 19 способу, получают 1идрохлорид вышеуказанного соединекня с выходом 60%; т. пл. 278°С.

Пример 24. 2- 5-метилфурилметил-(3)2-окси-5-эгил-6,7-бензоморфан.

Согласно описанному в п)римере 19 способу из 2-окси-5-этил-6,7-бензоморфана и хлорангидрида 5-метилфуран-З-карбоновой кислоты получают гидрохлорид вышеуказанного соединения с выходом 58%; т. пл. 218°С.

Пример 25. 2-(3-Метилфурфурил)-2-метокси-5-метил-6,7-бензоморфан.

Согласно описанному в примере 19 способу 2-метокси-5-метил-6,7-бензоморфан с хлорангидридом 3-метилфуран-2-ка|рбоновой кислоты превращают в вышеуказанное соединение.

Пример 26. 2-(3-Метилфурфурил)-2-метокси-5-«-пропил-6,7-бензоморфан.

Согласно описанному в примере 19 способу 2-метокси-5-я-пропил-6,7-бензоморфан с хлорангидридом З-метилфуран-2-карбоновой кислоты превращают в 2- 3-метилфуроил-(2)-2метокси-5-«-пропил-6,7-бензоморфан, который аланатом лития восстанавливают в целевое соединение.

Пример 27. 2- Фурилметил-(3)-2-метокси-5-этил-6,7-бензоморфан.

Согласно способу пример 19 2-метокси-5этил-6,7-бензомОрфан с хлорангидридом фуран-3-карбоновой кислоты превращают в 2 фуроил-(3)-2-метокси-5-этил-6,7 - бензоморфан, который с аланатом лития восстанавливают в целевое соединение.

П(ример 28. 2- 4-Метилфурилметил-(3)2-окси-5-эткл-6,7-бензоморфан.

Согласно способу примера 19 2-бензилокси5-этил-6,7-бензоморфан с хлорангидридом 4метилфуран-3-карбоновой кислоты превращают в 2- 4-метилфуроил-(3)-2-бензоилокси-5этил-6,7-бензоморфан, который аланатом лития восстанавливают в 2- 4-метилфурилметил(3)-2-бензилокси-5-этил-6,7-бензо.морфан. Из этого соединения путем каталитического гидрирования удаляют бензилоксизащитную группу, и целевое соединение изолируют как гидрохлорид; т. пл. 278°С.

Пример 29. 2-Фурфурил-2-окси-5-этил-6,7бензоморфан.

3,8 г (0,01 моль) гидрохлорида 2-фурфурил2-ацетокси-5-этил-6,7-бензоморфана растворяют в 100 мл метанола и раствор смешивают с 25 мл 2 н. раствора едкого натра. Реакционную смесь в течение 10 мин кипятят с обратным холодильником и затем метанол удаляют в вакууме. Остаток экстрагируют 25 мл 2 н. хлорида аммония и 50 мл хлороформа путем встряхивания, хлороформный слой отделяют, сущат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 10 мл абсолютного этанола и 2,0 мл 5 н. этанольной соляной кислоты и раствор смешивают с абсолютным эфиром до помутнения. Выкристаллизовывающийся гидрохлорид после стояния в течение ночи в холодильном шкафу отсасывают, промывают спиртом-эфк1роц и затем абсолют11

ным эфиром. Выход 3,5 г (94,5% от теории); т. пл. 242°С.

Пример 30. 2-Фурфурил - 2-ацетокси-5этил-6,7-бензоморфан,

2-Фурфурил-2-окси-5 - этил-6,7 - бензоморфангидридуксусной кислоты превращают в пиридин и соединение изолируют. Гидрохлорид плавится при 222-223°С.

Пример 31, 2-Фурфурил-2-окси-5-этил6,7-бензоморфан.

3,8 г (0,01 моль) гидрохлорида 2-фурфурил2-ацетокси-5-этил-б,7-бензоморфана со смесью из 100 мл метанола и 25 мл 2н. соляной кислоты в течение 5 мин кипятят с обратным холодильником. Затем подщелачивают аммиаком и метанол удаляют в вакууме. Остаток экстрагируют хлороформом и водой путем встряхивания, хлорфо1рмный слой промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток описанным в примере 19 способом кристаллизуют как гидрохлорид. Выход 2,5 г (75% от теории); т. пл. 242°С.

Пример 32. 2-Фурфурил-2-окси-5-этил-6,7бензоморфан.

3,8 г (0,01 моль) гидрохлорида 2-фурфурил2-ацетокси-5-этил-6,7-бензомО(рфана экстрагируют 25 мл воды, 5 мл 2 н. аммиака и 50 мл простого эфира путем встряхивания. Эфирную фазу отделяют, промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 50 мл абсолютного эфира и раствор, размешивая и охлаждая при 10°С, по каплям добавляют в суспензию из 0,38 г (0,01 моль) алюмогидрида лития в 20 мл абсолютного эфира. В течение 15 часов при комнатной температуре продолжают размешивать и затем 30 мин кипятят с обратным холодильником, охлаждают в ледяной ванне и, размешивая, по каплям добавляют 0,4 мл воды, 0,4 мл 15%-ного раствора едкого натра и еще 1,2 мл воды. Осадок отсасывают и промывают простым эфиром. После упаривания фильтрата остается продукт р-еакции, который кристаллизуют как гидрохлорид. Выход 2,7 г (80,5% от теории); т, пл, .

Пример 33. 2-Фурфурил-2-окси-5-этил-6,7бензоморфан.

3,5 г (0,01 моль) гидрохлорида 2-фурфурил2-метокси 5-этил-6,7-бензоморфана с 35 г пиридингидрохлорида в масляной ванне в течение 30 мин нагревают. Затем охлаждают, сл ешивают с 20 г соды и 50 мл воды и пиридин удаляют путем перегонки с водяным, паром. Затем охлаждают, экстрагируют хлороформом и,фильтруют высушенный сульфатом нат|рия раствор над 75 г окиси алюминия (ступень активности П1, нейтральная). Собирают примерно 300 мл элюата, объединяют фракции с чистым веществом и упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют как гидрохлорид. Выход 1,1 г (32% от теории); т. пл. 24ГС.

Пример 34. 2-Фурфурил-2-метокси-5-этилб,7-бензоморфап.

Соединение получают из 2-фурфурил-2-окси-5-этил-6,7-бензоморфана путем реакции об12

менного разложения с гидроокисью фенилтриметиламмония в диметилформамиде при нагревании или путем реакции обменного разложения с диазометаном в тетрагидрофуране- эфире. Продукт реакции кристаллизуют как гидрохлорид, который плавится при 202°С,

Пример 35. 2-Фурфурил-2-окси-5-этил-6,7бензоморфан.

3,5 г (0,01 моль) гидрохлорида 2-фурфурил2-метокси-5-этил-6,7-бензоморфана с 21 г гидроокси калия в 140 мл диэтиленгликоля в течение 5 час нагревают на масляной ванне при 200°С. Затем разбавляют с 900 мл воды, подкисляют концентрированной соляной кислотой и подщелачивают аммиаком. Экстрагируют хлороформом, промывают объединенные хлороформные экстракты водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток аналогично примеру 29 кристаллизуют как гидрохлорид. Выход 2,0 г (60% от теории) ; т. пл. 242°С.

Пример 36. 2-(2-М.етил-3-фурилметил)-2окси-5-к-пропил-6,7-бензоморфан,

2-(2-метил-3-фу|роил)-2- бензоилокси - 5-«пропил-6,7-бензоморфан аналогично примеру 20 восстанавливают алюмогидридом лития. Получают выщеуказанное соединение с выходом 66% от теории; т. пл. 160-16ГС.

Пример 37. 2- 2-Метилфурилметил-(3)2-метокси-5-этил-6,7-бензоморфан.

.етилфурилметил-(3)-2-окси - 5-этилбензоморфан метилируют диазометаном в тетрагидрофуране-эфире.

Пример 38. 2- 2-Метилфурилметил-(3)У2-ацетокси-5-этил-6,7-бензоморфан.

2- -Метилфурилметил-(3)-2-окси - 5-этнл6,7-бензоморфан с ацетилхлоридом в пиридине ацетирилуют в желаемое соединение.

Пример 39. 2-ФурфурИл-2-окси-6,7-бензоморфангидрохлорид.

Согласно способу примера 19 1,42 г 2-окси6,7-бензоморфана с хлорангиД1ридом фуран-2карбоновой кислоты превращают в 2- фуроил(2)-2-окси-6,7-бензоморфан, который затем восстанавливают алюмогидридом лития. Получают вышеуказанное соединение с выходом 45% от теории. Гидрохлорид плавится после перекристаллизации из этанола-эфира при 191-192°С.

Пример 40. 2- 2-Метилфурилметил-(3)2-окси-6,7-бензомо1рфан.

Согласно примеру 20 2-окси-6,7-бензоморфан с хлорангидридом 2-метилфуран-З-карбоновой кислоты превращают в 2,2-ди- 2-метилфуроил- (3) -2-окс11-6,7-бензоморфан, который затем восстанавливают аланатом лития. Выход составляет 70%. Гидрохлорид после перекристаллизации из этанола-эфира имеют т. пл. 222-223С.

Пример 41. 2- 3-Метилфурилметил-(2)2-гидроксп-6,7-бе)ги1МОрфаи.

Согласно описанному в примере 19 способу из 2-окси-6,7-бензоморфана и хлорида 3-ме13

тйлфуран-2-карбоновой кислоты получают целевое соединение с выходом 52% от теории. Гидрохлорид -плавится при 235°С.

14

Предложенные согласно изобретению способом можно получать соединения, приведенные в таблице.

Предмет изобретения

Способ получения 2-(фурилметил)-6,7-бензоморфанов формулы I

CH -FV-Ks i 0

атом водорода, метил или ацетил; атом водорода, метил, этил, «-пропил, изопропил или бутил; атом водорода, метил или этил; атом водорода, или этил;

или их кислотноаддитивных солей, отличающийся тем, что бензоморфан формулы П

П

10

ВлО

где RI и Rz имеют вышеуказанные значения и R4 - атом водорода, алкил, арил, аралкил или ацил, подвергают взаимодействию с хлорангидридом фуранкарбоновой кислоты формулы III

% w

-G20

щ

где Z - атом водорода, метил или этил или заместитель, который химическим путем может быть переведен в атом водорода, метил или этил, образующийся продукт формулы IV

О

II

K)N, О

IY

где RI, Ru, R4 и Z имеют вышеуказанные значения, восстанавливают, например алюмогидридом лития, и выделяют целевой продукт в виде основания или переводят его в кислотноаддитивную соль обычными приемами. Приоритет по признакам: 08.02.71 при:

R -атом водорода, метил или ацетил; RI - метил или этил;

Ra - метил или этил;

RS - атом водорода, метил или этил;

RI -н-пропил, .изопропил или бутил; Ra - атом водорода.

По признаку RI - атом водорода установлен приоритет 04.02.72.