Способ получения производных изоиндолина или их солей Советский патент 1975 года по МПК C07D27/48 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИЗОИНДОЛИНА

ИЛИ их СОЛЕЙ де X, У иА( указанные значения, Me - щелочной металл, подвергают взаимодействию с производным эпоксипропана общей формулы . dk.-CHuCH -N X / R .V где Rf и R имеют указанные значения, i В среде инертного растворителя, нсифй- мер диметипформамида, с последующим вь делением целевого продукта в свободном ввде или переведение его в соль извест;ными приемами. I Г дукты формулы 1 «логут быть . (1ФИ желании) очищены физическими (напри мер дистилляцией, кристаллизацией, хроме тЬграф1фованием) или химическими метод MB (ишфимер рбразовапием солей, : их дфясталлизапдаей и разложением в щелочной среде, 1ФИ этих операдиях характер ашюна соля значения ие имеет; единственным уо ловием является четкая определимость и легкая кристаллизуекюсть оолей)-1 Продукты; полученные согласно данному вэобретению, могут быть переведены кислотами в аддитивные . i Аддитивные соли могут быть 1юлучеиы t путем воздействия новых соединений на 7КВС1юты, в приемлемых растворителях. В Качестве сфгалшческих растворителей ио пользуют, например, спирты, кетоны, простые эфяры или хлорированные растворители. О азованная соль осаждается после концентрирования раствора и отделяется фильтрованием или декантацией. Такими солями могут быть. . соли неорг нических кислот (например хлоргидраты, сульфаты, нитраты, фосфаты) или соли орга няЧеских (ацетаты, пропионаты, сук цинаты;фенолфталинаты, метиле№-бис- А - оКсийафтоаты) или производные от замещения этих солей. Пример 1. В суспензию 1,48 г гидрида натрия (50% в минеральном масле в 2ОМЛ безводного диметилформамида . добавляют раствор 6,75 г фенил-2-гидрокCJИ-3-индoлинoлa-l . в 2 О мл безводного диметилформамида. По окончании выделения rajioB добавляют 3,8 г эпокси-2,3-изопро- пиламино-1-пропана, причем температура поддерживается на уровне 5°С. По окончании добавки размешивание продолжают 24 часа при температуре, близкой к 2 О-С, после vero реакционную смесь выливают в 250 мл ледяной воды. Полученный маслянистый продукт нерастворим. Его экстрагируют три;раза по 100 мл хлористого метилена. Полученный раствор высушивают сульфатом натрия, а потом концентрируют досуха при пониженном давлении. Маслянистый остаток растворшот в 5О мл простого эфира. Нерастворимый продукт отделяют фильтрованием, нотом промьюают ЗО мл простого эфира. Затем фильтруют, экстрагируют 6О Mrf О,5 и. хлористоводородной кислоты. По лученный кислый раствор промывают декантацией с 20 мл простого эфира и потом подаделачивают ЗО мл 1 н. соды. Нерастворимый маслянистый продукт экстрагируют дважды 50 мл простого эфира. Полученный раствор высушивают сульфатом натрия n потом концентрируют досуха при пониженном давлении. Полученный маслянистый продукт разбавляют 20 мл смеси простого эфщэа с .окисью изопропила (объемное отрно-; шение 1); выкристаллизовавшийся про:дукт отделяют фильтрованием, потом 1фо- ; мывают 5О мл смеси простого эфира с окисью иэопропила (объемное отношение 1:1), После высущивания получают 1,35 г (иэотфршшамино-З-гищюкси-2-про1юкси)- -;3-фенил-2-нэоиндолинона-1, п;«авящегося | 1ЧЭЙ 92°С. Эпокси-2,3-изопропиламино-1-1фопана может быть гаэлучен путем медленной добавки при температуре, близкой к , 34,8 г изопропйламина к смеси 55,6 г j «шхлоргидрина и 2 мл воды. Затем смесь продолжают размешивать 21 час при 2О°С и медленно добавляют, поддерживая эту температуру, раствор 28 г соды в 5О мл воды. Смесь продолжают размешивать еще 1 час при температуре, близкой к 20°С. Реакционную смесь выливают в 14О мл воды. Нерастворимьсй маслянистый продукт 1 экстрагируют 3 раза по 5О мл простого I эфира. Полученнь й раствор дважды промы- ; вают по 2О мл воды, вьюушивают 13 г по-, таша в таблетках, концентрируют досуха. После дистиллирования остатка при понижен ном давлении получают 5,2 г эпокси-2,3- -изопропиламино-1-пропана (т. кип. 62оС/ /32 мм рт. ст.).; Аналогично при использовании соответст-, вуюших исходных получают следующие со- . единения:. (хлор-4-фенил)-2-(изопропиламийо-3-окси-2-пропокси)-3-изоиндолинон-1, в5Ш1ийся при (хлор-3-фенил )-2- {изопропиламино-3-ок i си-2 пропокси)-3-изоиндопинон-1, плавяI щийся при 128 С; (окси-2-.изопропиламино-3-пройокси)3- -(метокси-3-фенил)-2-изоиндолинон-1, пла вящийся при 110 С; 1окси-2-трет;-тиобутиламино-3-пропокси |-3-фенилЛ2-иаоиндолинон- 1, плавящийся при i 125-. (окси-2-изопропиламино-З-пропокси) -3-трифторметил-3-фенил) -2-изоиндолинон-1, плавящийся при 125°С; окси-2- (метил-4-пиперазинил-1 )-3- -пpoпoкcиJ -3-фенил-2-изоиндолинон-1, кио лый дйфумарат которого плавится при 194°G; (хлорг-5-пиридил-2 )-2- {окси-2-изопропиламино-3-пропокси )-3-изоиндолинон-.1, плавящийся при 1O7°G; (окси-2-.изопропиламино-З-пропокси)-3- - {метил-6-пиридазинил-З)-2-изоиндолинон-1, плавящийся при (окси-2 13опропиламино-3-пропокси) -3- - (диметокси-5,6 фенил )2-изоиндолинон-L -1, плавящийся при 11О°С; -(диметокси-3,4-м})енил) -2- (оксй-2 изопропиламино-3-пропокси)-3-ИЗОИНДОЛИНОН-.1 плавящийся при 98-1О2 С; -(диметиламино-З-окси-2-пропокси )-3-фенил-2-изоиндолинон-1, плавящийся при 135°С. Фор м у ла изобретения Способ получения производных изоиндолина общей формулы О X -.«. 0-СН -СН-СН -KJ . N . ; где R и R - одинаковые или различ ;12 |ные и представляют собой атом водорода I или .прямой, или разветвленный алкильный радикал, содержащий 1-4 атома углерода, ; или совместно образуют со связанным с ; ними атомом азота гетероциклическое .соед i нение с 5 или 6 звеньями, которые могут содержать атом кислорода, серы или азота в соответствующих случаях замещенный ал;кильным радикалом, содержащим 1-4 атома углерода; I X-У - одинаковые или различные и пред ставляют собой атом водорода или алкило- ксильный радикал, алкильная часть которог содержит 1-4 атома углерода, или вместе образуют метилендноксирадикал; Af- фенильный радикал или гетероциклический ароматический радикал, такой как пирйдил или пиридазинил, в сортветствующих олучаях замещенный одним или двумя одинаковыми или различными атомами или радикалами, такими как атомы галогенов или алкильных радикалов, содержащих 1-4 атома углерода, алкилоксил, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода, циан; нитро-или трифторметил, или их солей, отличающейся тем, что производное изоиндолина обшей формулы где X, У и А имеют указанные значения; Me - щелочной металл, подвергают взаимодействию с производным эпоксипропана обI щей формулы СН -СН-СН - МСо V 2 /2 п имеют V указанные зна чевия, в среде инертвого растворителя, напри мер диметилформамида, с последующим : вьщелением целевого продукта в Свободном виде или переведением его в соль извест ными приемами. Приоритет по признакам: R одинаковые 16.О3.72 при R.. и или различные и представляют, собой атом водорода шга прямой, или разветвленный //. алкильный радикал, содерж цций 1-4 атома углерода, шш образуют совместно со связаек ными с ними атомом азота гетероцикличе. ское соединение с 5 или 6 звеньями, которые могут содержйть атом кислорода, серы , или азота, в соответс:твующих случаях за: мещенный алкильным радикалом, содержащим 1-4 атома углерода; X и У - атомы водорода; А ) - фенильный радикал, замещенный , одним или двумя атомами или радикалами, , одинаковыми или различными, такими..Как атомы галогенов или алкильных радикалов, содержащих 1-4 атома углерода, алкилоксил, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода, циан,-| нитро-й/йс трифторметил. О2.02.73 при X и У - радикалы алкило- ксил, алкильная часть которого содержит .

7;«

i-4 атома углерода, или вместе образует:ными атомами или радикалами, такими как

метилен диоксирадикал;атомы галогенов или алкильных радикалов,

гетероциклический ароматический;содержащих 1-4 атома углерода, алкило

радикал такой как пиридин или пиридазинил, ксил, алкильная ч1зсть которого содержит в соответствующих случаях замещенный /5 1-4 атома углерода, циан-, нитро-; или одним или двумя одинаковыми или раалич.;трифторметил.. 496730