Способ получения производных бензодиазепина Советский патент 1977 года по МПК C07D243/16 C07D243/24 C07D243/28 

рителеи, предварительно насыщенные аммиаком.

Пример 1. В четырехгорлой icoji6e ем дстью 2 л, снабженной мешалкой, обратным, холодильником и газонодводящей трубкой. для аммиака, готовят исходную смесь 600 мл этанола и 31,7 г гексаметилентетрамина. Затем пропускают при перемешивании аммиак до тех пор, пока реакционная смесь не будет насыш,ена аммиаком. Насыщенный раствор нагревают до кипения, не прекращая тока аммиака, и прибавляют в течение 2 час 78 г 2-бром-2-(2 - фторбензоил)-4 - нитроацетанилида. Реакционную смесь нагревают в течение 3 час с обратным холодильником и упаривают досуха при уменьшенном давлении при 50°С. К остатку прибавляют 300 мл толуола и 0,4 г п-толуолсульфоновой кислоты. Полученную реакционную смесь нагревают в течение 1 час. Смесь охлаждают до комнатной температуры и кристаллический продукт выделяют фильтрацией, промывают толуолом и сушат; получают 5-(2-фторфенил)-1,3-дигидро-7-нитро-2П-бензодиазепин-2-он с т. пл. 210-215°С. Выход 25,5%.

Пример 2. В четырехгорлой колбе емкостью 2 л, снабженной мешалкой, обратным холодильником и газоподводящей трубкой, готовят смесь 600 мл этанола и 31,2 г гексаметилентетрамина. При перемешивании пропускают аммиак до насыщения этанола. Реакционную смесь нагревают до кипения и, не прекращая тока аммиака, прибавляют в течение 2 час 40 г 2-бром-4-хлор-2-(2-хлорбензоил)-ацетанилида. Полученную реакционную смесь упаривают досуха, к остатку прибавляют 300 мл толуола- и 0,3 г w-толуолсульфоновой кислоты. Раствор нагревают до кипения, охлаждают до 70°С и промывают горячей водой. Экстракт толуола охлаждают до 10°С, отфильтровывают кристаллический продукт, промывают его толуолом, петролейным эфиром и сушат в течение ночи и при уменьшенном давлении при 100°С; получают 7-хлор-5(2-хлорфенил)-1,3-дигидро - 2Н-1,4 - бензодиазепин-2-он с т. пл. 200-200,5°С. Выход 68,3:%.

Пример 3. В четырехгорлой колбе емкостью 2 л, снабженной обратным холодильником, газоподводящей трубкой и мешалкой, готовят исходную смесь 600 мл этанола и 30,4 г гексаметилентетрамина. Через реакционный раствор пропускают аммиак до перенасыщения. Реакционную смесь нагревают до кипения и в течение 3,5 час прибавляют 40 г 2-бром - 2-(2-хлорбензоил)-4 - нитроацетанилида. Нагревание и пропускание аммиака продолжают в течение 3 час и потом упаривают реакционную смесь досуха. К остатку прибавляют 250 мл толуола и 0,4 г п-толуолсульфоновой кислоты. Смесь нагревают в течение 1 час до кипения и охлаждают до 70°С. Полученный раствор промывают водой и охлаждают до комнатной температуры. Продукт выкристаллизовывается из реакционной смеси. Кристаллы отфильтрйвывают, промывают толуолом и петролейным эфиром и сушат; получают 5- (2-хлорфенил) -1,3-дигидро-7-нитро2Н-1,4-бензодиазепин-2-он с т. пл. 203-204°С. Выход 62,9%.

Пример 4. В трехгорлой колбе емкостью 12 л, снабженной холодильником и газоподводящей трубкой, готовят исходную смесь 7,2 л этанола и 470,4 г гексаметилентетрамина. При перемешивании пропускают аммиак через реакционный раствор до перенасыщения. При нагревании прибавляют в течение 4 час 480 г 2-хлорацетамидо-5-хлорбензофенона. Полученную реакционную смесь выдерживают в течение ночи и упаривают при уменьшенном давлении досуха. К остатку прибавляют 2,4 л толуола, нагревают до кипения, добавляют 0,5 г ге-толуолсульфоновой кислоты и нагревают в течение 1 час. После охлаждения реакционной смеси до 70°С прибавляют 1,5 л горячей воды. Продукт, который выпадает при охлаждении до 20°С, отфильтровывают, промывают и сушат при уменьшенном давлении; получают 7-хлор- 1,3-дигидро-5-фенил-2Н-1,4бензодиазепин-2-он с т. пл. 213-214°С. Выход 80,Э%.

Аналогично из 2-(2-хлорацетамидо-5-бромбензоил)-пиридина получают 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-пиридил)-2Н-1,4 - бензодиазепин-2он, т. пл. 225-235°С.

Пример 5. В трехгорлую колбу емкостью 12 л, снабженную мешалкой, обратным холодильником и газоподводящей трубкой, загружают 7,2 л этанола, нагревают его при перемешивании на паровой бане до кипения и после этого насыщают аммиаком (до концентрации примерно 0,6-0,7 вес. %). После удаления бани прибавляют 493 г гексаметилентетрамина, а затем по порциям за 3-4 час 480 г 2-хлор-ацетамидо-5-хлорбензофенона (аммиак постоянно пропускают через нагретый до кипения раствор). Нагревают реакционную смесь еще в течение 2 час, затем упаривают в вакууме. К остатку добавляют 2,4 л толуола, нагревают до кипения и прибавляют дважды 0,5 г п-толуолсульфоновой кислоты в течение 15 мин. Выделяется небольшое количество воды (примерно 1-2 мл). Кристаллизат охлаждают до 70°С и водорастворимую часть растворяют прибавлением 1,5 л горячей (70°С) воды. Гетерогенную смесь перемешивают в течение ночи, а выделяющийся продукт отделяют фильтрацией, промывают 250 мл холодной воды и 250 мл холодного (0°С) толуола. Продукт сушат при 80°С до постоянного веса, получают 7-хлор-1,3-дигидро-5-фенил2Н-1,4-бензодиазепин-2-он с т. пл. 213-214°С. Выход 80,7%.

Пример 6. В четырехгорлой колбе емкостью 2 л, снабженной мешалкой, обратным холодильником и газоподводящей трубкой, готовят при перемешивании исходную смесь 600 мл этанола и 37,9 г гексаметилентетрамина. После этого пропускают через реакционный раствор аммиак при нагревании и перемешивании, пока реакционная смесь не достигнет температуры кипения. К кипящему раствору прибавляют 40 г 2-хлорацетамидо-5нитробензофенона, продолжая нагревание и насыщение аммиаком еще 3 час. Полученный раствор охлаждают, упаривают досуха при SO°C, остаток растворяют в 300 мл толуола, прибавляют 0,3 г га-толуолсульфоновой кислоты и полученный раствор нагревают в течение 1 час до кипения. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры; выделившийся материал отфильтровывают, промывают водой и сушат. Остаток растворяют в 435 мл метиленхлорида, фильтруют и прибавляют 90 мл 3 н. азотной кислоты. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают метиленхлоридом и сущат в течение 15 мин. Кристаллы переносят при перемешивании в 1 л воды и прибавляют гидроокись аммония до рН 8. После перемешивания в течение получаса отфильтровывают выделившиеся кристаллы, промывают их холодной водой и сушат в течение 8 час при 80°С, получают 1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он с т. пл. 217-219°С. Выход 27,2%.

Пример 7. К 1350 мл этанола прибавляют 90 г 2-хлорацетамидо-5-хлорбензофенона и 92,5 г гексаметилентетрамина. Через полученную реакционную смесь под давлением пропускают аммиак, нагревают до кипения и упаривают при уменьшенном давлении досуха. Остаток растирают дважды с 250 мл горячей воды, водную фазу отделяют декантированием, кристаллический остаток нагревают 30 мин в 250 мл толуола на паровой бане и охлаждают до комнатной температуры. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, промывают дважды 25 мл толуола и 25 мл петролейного эфира, сушат до постоянного веса; получают 7-хлор-1,3-дигидпо-5-фенил-2Н-1,4бензодиазепин-2-он с т. пл. 213-215°С. Выход 78%.

Пример 8. В сосуде высокого давления готовят при перемешивании смесь 13,5 л 95%ного этанола, 900 г 2-хлорацетамидо-5-хлорбензофенона и 925 г гексаметилентетрамина и насыщают ее аммиаком. Подвод аммиака прекращают и смесь нагревают в течение 3 час до 70-80°С. После охлаждения и испарения аммиака переносят реакционную смесь в сосуд для перегонки. Смесь концентрируют досуха на паровой бане при уменьшенном давлении, к остатку прибавляют2,5 л толуола и 5 г д-толуолсульфоновой кислоты и нагревают до кипения. Удаляют 5 мл образовавшейся воды азеотропной дистилляцией, охлаждают до 70°С и прибавляют 3 л воды {70°С). Полученный кристаллизат охлаждают в течение 1 час до 10-15°С. После фильтрации, промывки продукта дважды 250 мл воды и одинраз 250 мл холодного (10°С) толуола и высушивания до постоянного веса получают 7-хлор-1,3 - дигидро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он с т. нл. 211-213,5°С. Выход 66%.

Пример 9. Смесь 17,5 г гексаметилентетрамина (0,125 моля), 135,5 мл метанола и 80,5 г 2-(2-хлор-М-метилацетамидо)-5-хлорбензофенона (0,25 моля) насыщают аммиаком. Реакционную смесь нагревают медленно до температуры кипения, причем постоянно пропускают ток аммиака. Во время реакции образуется промежуточный продукт формулы III, где RI означает атом хлора, R2 - метилрадикал, Rs - фенилрадикал, X - ион хлора. Этот промежуточный продукт не выделяют. Реакционную смесь нагревают в течение 6 час, прекращают ток аммиака и растворитель удаляют при уменьщенном давлении. Остаток растворяют в смеси 500 мл толуола и 500 мл горячей воды. Органическую фазу отделяют и прибавляют при перемешивании 169 мл 3 н. азотной кислоты. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, промывают

50 мл толуола и снова растворяют в смеси 250 мл толуола и 250 мл воды. Прибавляют 30 мл концентрированного аммика (р Н8). Слой толуола отделяют, промывают 250 мл воды и упаривают при уменьшенном давлении

досуха; получают 7-хлор-1-метнл-1,3-дигидро5-(Ьенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он с т. пл. 125-127°С. Выход 96,1%.

Пример 10. Смесь 600 мл этанола и 39,1 г гексаметилентетрамина (0,279 моля

насыщают аммиаком при перемешивании. Во время пропускания аммиака смесь медленно нагревают до кипения. В течение 4,5 час прибавляют по порциям 40 г 2-(2-хлор-М-метилацетамидо)-5-хлорбензофенона (0,124 моля).

Образуется промежуточное соединение формулы III, где RI означает атом хлора, R - метилрадикал, Rs - фенилрадикал, X - ион хлора. Не выделяя промежуточного продукта, продолжают нагревание еще 2 час. Реакшюнную смесь упаривают досуха при уменьшенном давлении при 50°С, остаток перемешивают с 250 мл толуола, нагревают до кипения, прибавляют две порции /г-толуолсульфоновой кислоты и нагревают в течение 1 час.

После охлаждения до 70°С раствор толуола промывают горячей водой для удаления растворимых солей, упаривают досуха, остаток растворяют в горячем этаноле и охлаждают в течение 1 час до --10°С. Получают

29 г кристаллического 7-хлор-1,3-дигидро-1метил-5-сЬенил-2Н-1.4-бензодиазепин - 2-она с т. пл. 129--131°С. Из маточного раствора выделяют 2 г целевого продукта с т. пл. 127°С. П р и им е р II. Смесь 1100 мл этанола,

70,0 г гексаметилентетрамина (0,5 моля), 58 мл 26%-ноге раствора гидроокиси аммония и 308,2 г 2-хлорацетамидо-5-хлорбензофенона (1,0 моль) медленно нагревают при перемешивании и пропускании аммиака до кипения.

Нагревание продолжают в течение 5 час, после чего реакционную смесь упаривают досуха, остаток нагревают в течение 30 иин в смеси 500 мл толуола и 500 мл воды до кипения и охлаждают медленно до комнатной температуры. Выделивщиеся кристаллы отфильтроБывают, промывают 100 мл толуола и дважды по 250 мл горячей воды, сушат до постоянного веса. Получают 7-хлор-1,3-дигидро-5-фенил2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 210°С, выход 83,5%. Пример 12. Смесь 1100 мл этанола, 35 г гексаметилентетрамина (0,25 моля), 58 мл 26%-ного раствора гидроокиси аммония и 308,2 г 2-хлорацетамидо-5-хлорбензофёнона (1,0 моль) подвергают взаимодействию, как описано в примере 11, за исключением того, что нагревают реакционную смесь в течение 7 час. Продукт реакции - 7-хлор-1,3-дигидро5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он - выделяют, как описано в примере 11, т. пл. 208,5- 209°С, выход 81,6%. Пример 13. Смесь 550 мл метанола, 14 г гексаметилентетрамина (0,1 моля) и 308,2 г 2-хлорацетамидо-5 - хлорбензофенона насыщают аммиаком при комнатной температуре при перемешивании. Смесь медленно нагревают до кипения в токе аммиака. Нагревание продолл ают в течение суток, после чего ток аммиака прекращают и полученный кристаллизат охлаждают до комнатной температуры. Продукт отфильтровывают, промывают дважды по 125 мл метанола и четыре раза по 500 мл горячей воды, сушат; получают 7-хлор1,3-дигидро-5-фенил-2Н-1,4 - бензодиазепин-2он с т. пл. 213-215°С. Выход 62,3%. Пример 14. Смесь 300 мл этанола и 20 г гексаметилентетрамина (0,143 моля) насышают при перемешивании и нагревании аммиаком. Прибавляют 18,1 г 2-хлорацетамидобензофенона (0,066 моля) по порциям в течение 3-4 час в токе аммиака. После окончания прибавления продолжают нагревание в течение 3 час, ток аммиака прекращают и этанол удаляют ири уменьшенном давлении. Полученный остаток растворяют в 200 мл хлороформа и промывают 100 мл воды с температурой 50°С. Слой хлороформа упаривают досуха при 30°С, а маслянистый остаток кристаллизуют из 100 мл толуола; получают 1,3дигидро-5 - фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он с т. пл. 184-186°С. Выход 86%. Пример 15. Смесь 275 мл метанола и 154,2 г 2-хлорацетамидо - 5-хлорбензофенона (0,5 моля) нагревают до кипения в токе аммиака. Затем прибавляют в течение 40 мин 237 мл 37%-ного раствора формальдегида. Реакционную смесь нагревают до кииения в течение 5 час. Ток аммиака прекращают, кристаллизат охлаждают до комнатной температуры, фильтруют, промывают дважды по 125 мл метанола и четыре раза по 500 мл горячей воды и сушат. Получают 7-хлор-1,3-дигидро-5 - фенил-2Н -1,4-бензодиазепин-2-он с т. пл. 221,5-214,5°С. Выход 77,3%; Пример 16. Смесь 147,2 г параформальлегида и 550 мл метанола нагоевают до кипения при перемещивании в токе аммиака. После охлаждения полученного кристаллизата до комнатной температуры прибавляют-по порциям 308,2 г 2-хлорацетамидо-4-хлорбензофенона (1,0 моль). В токе аммиака нагревают реакционную смесь в течение 10 час до кипения. Ток аммиака прекращают, реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют, промывают дважды по 125 мл метанола и четыре раза по 500 мл горячей воды и сушат. Получают 7-хлор-1,3-дигидро-5фенил-2П-1,4 - бензодиазепин-2-он с т. пл.. 212,5-215°С. Выход 81,4i%. Пример 17. В сосуде, снабженном мешалкой, обратным холодильником, газоподводящей трубкой и приспособлением для декантирования, готовят смесь 200 г параформальдегида и 575 мл метанола. Пускают газообразный аммиак, прибавляют 273,7 г 2-хлорацетамидобензофенона и нагревают смесь в течение 5 час до кипения. Полученный кристаллизат дистиллируют, прибавляют к кристаллическому остатку 350 мл толуола, а имеющуюся воду удаляют азеотропной дистилляцией. Фильтруют горячий раствор толуола, фильтрат охлаждают, получают 1,3-дигидро-5фенил-2Н-1,4-бензодиазепин с т. пл. 180- 181°С. Выход 84,7%. Пример 18. В сосуде, снабженном мещалкой, обратным холодильником и газоподводящей трубкой, готовят смесь 147,2 г параформальдегида, 550 мл метанола и 326,2 г 2хлорацетамидо-5-хлор-2 - фторбензофенона. Смесь перемешивают в токе аммиака, нагревают в течение 10 час до кипения, охлаждают до комнатной температуры, а кристаллический продукт отфильтровывают. Продукт промывают дважды по 125 мл холодного метанола (-10°С) и четыре раза по 500 мл горячей воды (60°С). После высушивания получают 7хлор-5-(2 - фторфенил)-1,3-дигидро-2Н-1,4бензодиазепин-2-он с т. пл. 205,5-207°С. Выход 71%. Пример 19. В трехгорлую колбу емкостью 5 л, снабженную мещалкой и хлоркальпиевой трубкой, прибавляют 250 г 2-хлорацетамидо-5-хлорбензофенона и 122,5 г гексаметилентетрамина к 2,5 л ацетонитрила. Смесь персмещивают в течение 72 час при комнатной температуре; за это время исходный материал растворяется. Продукт реакции, представляющий собой промежуточиое соединение формулы П1 (где RI означает атом хлора, Кг - атом водорода, Кз - фенилрадикал), выкристаллизовывается, его фильтруют, промывают небольщим количеством растворителя и сущат; получают продукт с т. пл. 169- 170°С. 89,7 г полученного продукта растворяют в этанольном растворе аммиака. В токе аммиака нагревают полученную смесь в течение 5 час и. получают 7-хлор-1,3-дигидро-5-феиил2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, который выделяют известными методами, т. пл. 212-214°С. Выход 79,2%. Пример 20. В сосуд емкостью 1 л, снабженный обратным холодильником, прибавляют 89,7 г соли формулы П1 (где Ri означает атом хлора, R2 - атом водорода, Нз - фенилрадикал и X - ион хлора), 61,6 г 2-хлорацетамидо-5-хлорбензофенона, 22,4 мл 26%ного раствора гидроокиси аммония и 425 мл этанола. В токе аммиака нагревают смесь в течение 5 час и упаривают досуха. Остаток нагревают в течение 1 час в смеси 100 мл толуола и 100 мл воды, охлаждают до комнатной температуры, выпавший продукт отфильтровывают, промывают 20 мл воды и толуола и сушат; получают 7-хлор-1,3-дигидро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин с т. пл. 210-213°С. Выход 85,4%.

Формула изобретения

1. Способ получения производных бензодиазепина обшей формулы I

где RI означает атом водорода или галогена, нитро-, трифторметилрадикал;

R2 - атом водорода или низший алкилрадикал;

Rs - фенил-, о-галофенил- или 2 -пиридилрадикал,

взаимодействием соединения обш,ей формулы II

где RI-Rs имеют указанные значения и X означает хлор, бром, йод

с гексаметилентетрамином в инертном органическом растворителе с выделением, в случае необходимости, промежуточного продукта обш,ей формулы III

HI О

.-с -СН2к №Нг)б:х®

10

где RI-Ra и X имеют указанные значения,

отличаюшийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта при циклизации соединения формулы II, ислользуют аммиак.

2.Способ по ц. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят под давлением.

3.Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что используют органический растворитель, насыщенный аммиаком.

4.Способ по пп. 1-3, отличающийся тем, что в качестве растворителя применяют низшие спирты, диметилформамид и водные смеси этих растворителей.

5.Способ по пп. 1-4, отличающийся тем, что применяют водный инертный органический растворитель.

Приоритет по .признакам:

21.08.72- по Бп. 1-5 формулы изобретения, за исключением признака «в случае необходимости с выделением промежуточного продукта общей формулы III.

14.05.73- по данному признаку. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1.N. Blazevic, F. Kcjfer, А new Ring Closure of 1,4 -Benzodiazepine, J. Het. Chem. 7, 1173

(1970).

2.Ger. of fen. 1 136709, кл. С 07d, 1971.