Антигипоксическое средство Российский патент 2023 года по МПК C07F15/04 A61K31/555 A61K31/37 A61P7/00 C07D311/46 

Изобретение относится к химическим соединениям, обладающим антигипоксической активностью, которые могут найти применение в фармакологии, патофизиологии, различных областях медицины, включая медицину экстремальных состояний.

Избежать осложнений, обусловленных развитием острых форм гипоксии, как известно, можно посредством снижения уровня энергетических затрат организма. Большинство фармакологических веществ, демонстрирующих антигипоксические свойства, вызывают у теплокровных гипотермический эффект, косвенно подтверждающий замедление энергетического обмена.

Широко известен корректор острой гипоксии амтизол (производное аминотиола). Антигипоксант признан Фармакологическим комитетом Министерства здравоохранения РФ в качестве эталонного, и используются в качестве вещества сравнения в опытах с перспективными химическими соединениями.

Амтизол (3,5-диамино-1,2,4-тиадиазол). Синтез вещества впервые осуществлен на кафедре фармакологии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова. Уменьшает потребность организма в кислороде, снижая уровень дыхательного контроля в тканях. Ограничивает интенсивность течения нефосфорилирующих видов окисления, положительно влияет на сопряжение процессов окислительного фосфорилирования в митохондриях. Повышает стабильность антиоксидантной системы организма. К недостатком амтизола относят сравнительно низкую эффективность антигипоксанта в отношении животных, переживающих состояние острой гипоксии с гиперкапнией, а также и нестабильность водных растворов субстанции (Шабанов П.Д., Зарубина И.В., Новиков В.Е., Цыган В.Н. Метаболические корректоры гипоксии / Под. ред. А.Б. Белевитина. - СПб: Информ-Новигатор, 2010. - 912 с.).

В последнее время к протекторам гипоксических состояний стали относить металлокомплексные соединения. Среди них наиболее ярко себя проявило вещество πQ1983 - комплексное соединение цинка, замещенного 3-гидроксипиридина и диорганодихалькогенида - гексакис(3-гидрокси-2-этил-6-метилпиридинато)[трис(дибензилдиселенидо)] дицинк пентадекасемигидрат. Как установлено, πQ1983 превосходит по эффективности амтизол на различных моделях острой гипоксии, включая и ее гиперкапническую форму (Сосин Д.В., Евсеев А.В., Парфёнов Э.А., Правдивцев В.А., Евсеева М.А. Антигипоксическое действие металлокомплексных селенсодержащих веществ при различных способах введения Вестник Смоленской государственной медицинской академии. - 2012. - Т. 11, №2. - С. 19-26). Также Д.В. Сосин и соавт. (2011) отметили, что вещество πQ1983 недостаточно хорошо растворимо в воде и обладает высокой токсичностью.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является расширение спектра эффективных веществ с быстрореализуемым антигипоксическим действием путем синтеза металлокомплексных соединений на основе биометаллов и известных органических лигандов.

Сущность изобретения состоит в том, что предложено антигипоксическое средство (лабораторный шифр - πQ2116), представляющее собой комплексное соединение никеля и 4-гидроксикумарина - бис(4-кумаринолято)никель(II) тригемигидрат формулы

Синтез бис(4-кумаринолято)никель(II) тригемигидрата (вещество πQ2116) осуществляют известным в литературе методом синтеза комплексных соединений.

Смесь 1,24 г основной углекислой соли никеля (2NiCO₃.3Ni(ОН)₂.4H₂O, эквивалентно 1,95 г формиата никеля, Ni(OCHO)₂.2H₂O) и 3,43 г 4-гидроксикумарина греют 2 ч. в смеси 12 мл воды и 3 мл муравьиной кислоты при 60-70°С. После этого отгоняют летучие компоненты в вакууме водоструйного насоса, а остаток доводят до постоянного веса. Выход 4,68 г. При растирании - рыхлый голубоватый кристаллический порошок. Найдено, %: С 48,42; Н 3,74. C₁₈H₁₀O₆Ni.3,5H₂O. Вычислено, %: С 48,69; Н 3,86.

На базе научно-исследовательского центра Смоленского государственного медицинского университета вещество πQ2116 было испытано в экспериментах на мышах, подвергавшихся воздействию острой гипоксии с гиперкапнией (ОГ+Гк), в ходе чего был впервые выявлен его антигипоксический эффект.

Опыты выполнены на 40 белых мышах-самцах массой 20-25 г. Количество мышей в контрольных и опытных группах составляло по 10 особей. Животных содержали в обычных условиях вивария. Опыты проведены в соответствии с международными стандартами по гуманному обращению с лабораторными животными.

Оценку антигипоксических эффектов бис(4-кумаринолято)никель(II) тригемигидрата и вещество сравнения (амтизол, πQ1983) проводили на мышах, переживавших состояние ОГ+Гк. За 60 мин. до формирования у животных состояния ОГ+Гк, опытной группе вводили внутрибрюшинно по 0,3 мл раствора изучаемого вещества в дозах 10, 25 и 50 мг/кг (растворитель - физиологический раствор натрия хлорида). Животным контрольной группы вводили по 0,3 мл растворителя. У всех мышей перед введением и пред помещением в условия ОГ+ГК осуществляли замеры ректальной температуры.

Состояние ОГ+Гк у мышей моделировали, помещая их поочередно в стеклянную герметичную емкость объемом 0,25. В ходе эксперимента запасы наличного кислорода в емкости плавно снижались, что приводило к развитию у животных состояния гипоксии. В то же время содержание углекислого газа в емкости возрастало, что способствовало развитию состояния гиперкапнии. В итоге, животные погибали. При этом показатель продолжительности жизни мышей использовали в качестве базового критерия резистентности к ОГ+Гк. Для объективизации эффекта веществ, у мышей регистрировали электрокардиограмму (ЭКГ) - кривую электрической активности миокарда.

Введение бис(4-кумаринолято)никель(II) тригемигидрата внутрибрюшинно в дозе 10 мг/кг через 60 мин. понижало ректальную температуру на 3,8°С. Увеличение дозы до 25 мг/кг приводило к снижению ректальной температуры на 6,0°С, а доза 50 мг/кг - снижала температуру более чем на 9,0°С. При этом, введение вещества в дозе 50 мг/кг сопровождалось уменьшением частоты следования кардиоциклов с 596/мин до 301/мин (табл. 1).

Снижение температуры тела в сочетании с динамикой ЭКГ у мышей опытных групп явилось косвенным подтверждением замедления метаболизма. В условиях ОГ+Гк продолжительность жизни животных контрольной группы составила 30,2±3,2 мин. (табл. 2).

На фоне действия вещества πQ2116 устойчивость животных к острой гипоксии значительно возрастала по мере увеличения дозы. Максимальный эффект был отмечен после использования дозы 50 мг/кг - наблюдали увеличение продолжительности жизни в 2,7 раза в сравнении с контролем (табл. 2).

Было отмечено, что вещества сравнения (амтизол, πQ1983) по всем выбранным критериям оценки уступали никельсодержащему веществу, несмотря на то, что оба достоверно повышали продолжительность жизни мышей в 1,8 и 2,5 раза соответственно.

После статистической обработки результатов было установлено, что вещество πQ2116 обладает отчетливым антигипоксическим эффектом и превосходит в этом эталонный антиоксидант амтизол. Механизм действия бис(4-кумаринолято)никель(II) тригемигидрата, вероятнее всего, связан с обратимым угнетением энергетического обмена, что подтверждается снижением ректальной температуры у мышей, замедлением частоты следования сердечных циклов ЭКГ.

Таким образом, выявлено, что комплексное соединение никеля и 4-гидрокси-кумарина - бис(4-кумаринолято)никель(II) тригемигидрат: увеличивает продолжительность жизни мышей в условиях острой гипоксической гипоксии после внутрибрюшинного введения; превосходит по эффективности вещества сравнения - антигипоксанты амтизол и πQ1983 - при их введении в равных дозировках; снижает ректальную температуру, замедляет частоту сердечных сокращений.

В связи с этим, бис(4-кумаринолято)никель(II) тригемигидрат может найти применение как перспективный антигипоксант при риске формирования острых гипоксических состояний.

Изобретение относится к химическому соединению, обладающему антигипоксической активностью, которое может найти применение в фармакологии, патофизиологии, различных областях медицины, включая медицину экстремальных состояний. В качестве антигипоксического средства предложено комплексное соединение никеля и 4-гидроксикумарина - бис(4-кумаринолято)никель(II) тригемигидрат формулы . Техническим результатом предлагаемого изобретения является расширение спектра эффективных веществ с быстрореализуемым антигипоксическим действием путем синтеза металлокомплексных соединений на основе биометаллов и известных органических лигандов. Применение вещества обеспечивает повышение устойчивости мелких грызунов (мышь) к условиям острой гипоксии. 2 табл.

Антигипоксическое средство, представляющее собой комплексное соединение никеля и 4-гидроксикумарина - бис(4-кумаринолято)никель(II) тригемигидрат формулы

.