АРИЛОКСИАЛКЕНИЛЕНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОВ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИДЕПРЕССИВНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 1994 года по МПК C07C217/54 A61K31/135 

Изобретение относится к новым производным арилоксиалкиленовых аминов, обладающим ценными фармакологическими свойствами и которые могут найти применение в медицине.

Известно применение в медицине в качестве антидепрессантов имизина, флуоксетина (1).

Недостатком этих известных средств является их сравнительно невысокая активность.

Цель изобретения - новые арилоксиалкиленовые производные аминов, обладающие более высокой антидепрессивной активностью.

Поставленная цель достигается арилоксиалкениленовых производных аминов общей формулы I A где каждый из А и В независимо друг от друга являются группой формулы и где каждый R₃ и R₄ - одинаковые или разные независимо являются водородом, галогеном, циано-, нитрогруппой, С₁-С₄-алкилом, С₁-С₄-алкоксилом, трифторметилом или С₂-С₄-алканоилом или R₃ и R₄ вместе образуют С₁-С₄-алкилендиоксигруппу, каждый из R₁ и R₂ - независимо друг от друга водород или С₁-С₄-алкил, или их фармацевтически приемлемыми солями.

П р и м е р 1. К раствору 1,12 г (5 х 10^-3 моль) (Е)-3-фенокси-3-фенилпропеналя и 2 мл (2 х 5 х 10^-2 моль) 36% -ного водного раствора метиламина в 8 мл метанола порциями при перемешивании в течение 45 мин добавляют 0,19 г (5 х 10^-3 моль) NаВН₄, поддерживая температуру при этом ниже 10^оС. Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и спустя 1 ч выливают ее в воду, экстpагиpуют этилацетатом, промывают водой, сушат над Na₂SO₄ и упаривают досуха. Остаток очищают хроматографически (подвижная фаза: флороформ/метанол/ 30% гидроксид аммония = 190(10)1, получая 2,73 г свободного основания, которое обрабатывают 0,176 г фумаровой кислоты в смеси: метанол/диэтиловый эфир, получая 0,68 г (Е) α-фенокси- α-фенил-α-метиламинометилэтиленгемифу- марата с т. пл. 121-124^оС.

Аналогично используя соответствующие солеобразующие агенты, получают следующие соединения:
/Z/ α-фенокси-α-фенил-β-метиламинометилэтиленгемифумарат с т. пл. 140-144^оС; α-фенокси-α-фенил-β-пропаргиламиноме- тилэтиленфумарат, Е-изомер, с т. пл. 131-136^оС, Z-изомер с т. пл. 126-127^оС; α-(2-этоксифенокси)-α-фенил- β-метиламиноме- тилэтиленгемифумарат, Е-изомер с т. пл. 165-167^оС, (Z)-изомер с т. пл. 140-141^оС; α-(2-хлорфенокси)-α-фенил-β-метиламиноме- тилэтиленгемифумарат, Е-изомер с т. пл. 152-155^оС, Z-изомер с т. пл. 177-181^оС; α-(3-гидроксифенокси)-α-(фенил)-β-метиламино- метилэтиленгемифумарат, Е-изомер с т. пл. 193,5-198^оС; (Е)-α-(2,6-дихлорофенокси)-α -(фенил)-β-метиламинометилэтилен ; α -(3,4-диxлорофенокси)-α-(фенил)- β-метиламино- метилэтиленгемифумарат, Е-изомер с т. пл. 137-141^оС. Z-изомер с т. пл. 159-162^оС; α-(2,4-метилендиоксифенокси)-α-(фенил)-β -метиламинометилэтилен; α-/4-трифторо- метилфенокси)-α-(фенил)- β-метиламинометилэтиленгемифумарат, Е-изомер с т. пл. 144-148^оС; Z-изомер с т. пл. 135-140^оС; α-(2-нитрофенокси)-α-(фенил) -β-метиламинометилэтилен; α-(2-аминофенокси)-α-(фенил)-β-метиламинометилэтилен; α-(2-уреидофенокси)-α-(фенил)-β-метиламинометилэтил- ен; α-(2-тиенилокси)- α-(фенил)- α-метиламинометилэтилен; α-(1-нафтилокси)-α-(фенил)-β-метиламинометил- этилен; α-(2-наф- тилокси)-α -(фенил)- β-метиламинометилэтилен; α-(4-цианофенокси)-α-фенил- β-метиламинометилэтиленгемифумарат. Е-изомер с т. пл. 159-163^оС, Z-изомер с т. пл. 130-136^оС; α-(3-хлорофенокси)-α -фенил- β-метиламинометилэтиленгемифумарат, Е-изомер с т. пл. 123^оС, Z-изомер с т. пл. 174-178^оС; α-(4-хлорофенокси)-α-фенил-β-метиламино- метилэтиленгемифумарат, Е-изомер с т. пл. 147-150^оС, Z-изомер с т. пл. 136-138^оС; α-(2-метилфенокси)-α-фенил-β-метиламиноме- тилэтиленгемифумарат, Е-изомер с т. пл. 139,5-140^оС, Z-изомер с т. пл. 179-182^оС; α-(2,6-диметоксифенокси)-α-фенил-β-метил- аминометилэтиленгемифумарат, Е-изомер с т. пл. 181,5-184^оС; α-(4-нитрофенокси)- α-фенил-β-метиламинометилэтиленгемифума- рат, Е-изомер с т. пл. 153,5^оС; α-(3,4-диметоксифенокси)- α-фенил-β-метиламинометилэтилен, Е-изомер (фумарат) с т. пл. 100-105^оС, Z-изомер (гемифумарат) с т. пл. 145-149^оС; α-(2-метоксифенокси)-α-фенил-β-метиламинометилэтиленгемифумарат, Е-изомер с т. пл. 145,5-149,5^оС, Z-изомер с т. пл. 185-191^оС; α-(4-ацетилфенокси)- α-фенил-β-метиламинометилэтиленфумарат, Е-изомер с т. пл. 77-87^оС; Z-изомер с т. пл. 118-122^оС; α-(3-метоксифенокси)- α-фенил- -метиламинометилэтилен; α-(4-метоксифенокси)-α-фенил-β-метиламинометилэтилен; α-(4-циано-3-метоксифенокси)-α-фенил-β -метиламинометилэтилен; α-(2-цианофенокси)-α-фенил-β-метиламинометилэтилен; α-(3-цианофенокси)-α-фенил-β-метиламином- етилэтилен; α-(4-метилсульфонилфенокси)-α-фенил-β-метиламинометилэтилен; α-фенокси-α-(2-тиенил)-β-метиламинометил- этилен; α-фенокси-α-(3-хлорофенил)- β-метиламинометилэтилен; α-фенокси- α-(4-хлорофенил)-α-метиламинометилэтилен; α- фенокси-α-(2-гидроксифенил)-β -метилами- нометилэтилен; α-фенокси-α -(3,4-метилендиоксифенил)-β-метиламинометилэтилен- гемифумарат, Е-изомер с т. пл. 145-149^оС. Z-изомер с т. пл. 147-151^оС; α-фенокси-α-(3-метоксифенил)-β-метиламинометилэтилен- гемифумарат, Е-изомер с т. пл. 135,5-138,5^оС, Z-изомер с температурой плавления 144,5-148,5^оС.

П р и м е р 2. Суспензию гидрида алюминия готовят in situ добавлением раствора 1,3 г (1 х 10^-2 моль) хлорида алюминия в 30 мл диэтилового эфира к перемешиваемой суспензии 1,2 г (3 х 10^-2 моль) литийалюминийгидрида в 75 мл безводного тетрагидрофурана и 30 мл диэтилового эфира при 10-15^оС. Раствор 2,53 г (1 х 10^-2 моль) (Е) α-метил- α-феноксициннамоиламида в 15 мл безводного тетрагидрофурана прибавляют по каплям к ранее приготовленной суспензии. Реакционную смесь перемешивают при 30-35^оС в течение 4 ч, затем охлаждают и разлагают добавлением 3 мл воды, 3 мл 20% раствора NaOH и 5 мл воды. Смесь фильтруют и упаривают досуха. Остаток очищают хроматографически (подвижная фаза: хлороформ/метанол/30% гидроксид аммония = 190: 10: 1), получая 1,05 г свободного основания, которое обрабатывают 0,25 г фумаровой кислоты в смеси: метанол/диэтиловый эфир, получая 0,90 г Е-изомера α-фенокси-α-фенил-β-метиламинометилэти- ленгемифумарата с т. пл. 121-124^оС.

Аналогично, используя соответствующие солеобразующие агенты, получают следующие соединения:
(Z) α-фенокси-α-фенил-β -метиламинометилэтиленгемифумарат с т. пл. 140-144^оС; α-(2-этоксифенокси)-α-фенил-β-метилами- нометилэтиленгемифумарат, Е-изомер с т. пл. 165-167^оС; Z-изомер с т. пл. 140-141^оС; α-(2-хлорофенокси)- α-фенил-β-метиламинометилэтиленгемифумарат, Е-изомер с т. пл. 152-155^оС, Z-изомер с т. пл. 177-181^оС; α-(3,4-дихлорфенокси)-α-фенил-β-метилами- нометилэтиленгемифумарат, Е-изомер с т. пл. 137-141^оС, Z-изомер с т. пл. 159-162^оС; α-(3,4-метилендиоксифенокси)-α-фенил-β-метиламинометилэтилен; α-(4-трифторометилфенокси)-α-фенил- β-метиламинометилэтиленгемифумарат, Е-изомер с т. пл. 144-148^оС, Z-изомер с т. пл. 135-140^оС; α-(1-нафтилокси)-α-фенил-β-метиламиномети- лэтилен; α-(2-нафтилокси)-α-фенил-β-метиламинометилэтилен; α-фенокси-α-(3-хлорофенил)-β-метиламинометилэтилен; α- фенокси-α-(4-хлорофенил)- β-метиламинометилэтилен; α-фенокси-α-(3,4-метилендиоксифенил)-β-метиламинометилэтилен и α-фенокси-α-(3-метоксифенил)-β-метилами- нометилэтилен.

П р и м е р 3. К перемешиваемой суспензии 0,19 г (4,77 х 10^-3моль) 60% NaOH в 5 мл безводного диметилформамида при 10^оС добавляют 1,08 г (4,77 х 10^-3 моль) Е-изомера 3-феноксикоричного спирта в 10 мл безводного диметилформамида. Спустя час при комнатной температуре по каплям добавляют раствор 0,85 г (4,5 х 10^-3 моль) пара-толуолсульфохлорида в 7 мл безводного диметилформамида и нагревают при 40^оС в течение 4 ч. Смесь выливают в воду, экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат над Na₂SO₄ и упаривают досуха. Остаток (1,7 г) в виде неочищенного масла используют на следующем этапе без дальнейшей очистки.

К раствору 1,7 г (4,4 х 10^-3 моль) неочищенного тозилата в 30 мл хлористого метилена при комнатной температуре и перемешивании добавляют 0,90 мл (13,2 х x10^-2 ммоль) пропаргиламина. Спустя 1 ч реакционную смесь нагревают при 50-60^оС в течение 3 ч. После этого полученный остаток очищают флэш хроматографически (подвижная фаза: этилацетат/гексан = = 100/100), получая 0,2 г свободного основания, которое обрабатывают 0,088 г фумаровой кислоты в смеси: метанол/диэтиловый эфир, что дает 0,22 г Е-изомера α-фенокси- α-фенил-α-пропаргиламинометилэтилен- фумарата с т. пл. 131-136^оС.

Аналогично используя соответствующие солеобразующие агенты, получают следующие соединения: (Z) α-фенокси- α-фенил-β-метиламинометилэтиленгемифу- марат, с т. пл. 140-144^оС; α-(2-этоксифенокси)-α-фенил-α-метиламинометилэтилен- гемифумарат, Е-изомер с т. пл. 165-167^оС, Z-изомер с т. пл. 140-141^оС; α-(2-хлорофенокси)-α-фенил-β-метиламинометилэтилен- гемифумарат, Е-изомер с т. пл. 152-155^оС, Z-изомер с т. пл. 177-181^оС; α-(3-гидроксифенокси)-α-фенил-β-метиламинометилэти- лен; α-(4-гидроксифенокси)-α -фенил-β-метиламинометилэтилен; α-(3,4-дихлорофенокси)-α-фенил-β-метиламинометил- этиленге-мифумарат, Е-изомер с т. пл. 137-141^оС, Z-изомер с т. пл. 159-162^оС; α-(3,4-метилендиоксифенокси)-α-фенил-β-метила- минометилэтилен; α-(4-трифторометилфенокси)-α-фенил-β -метиламинометилэтиленге- мифумарат, Е-изомер с т. пл. 144-148^оС; Z-изомер с т. пл. 135-140^оС; α-(2-нитрофенокси)-α-фенил-β -метиламинометилэтилен; α-(2-аминофенокси)-α-фенил- β-метиламино- метилэтилен; α-(2-уреидофенокси)-α-фенил-β-метиламинометилэти лен; α-(2-тиенилокси)-α-фенил-β -метиламинометилэтилен; α-(1-нафтилокси)- α-фенил- β-метиламинометилэтилен; α-(2-нафтилокси)-α-фенил-β- -метиламинометилэтилен; α-фенил-α -(2- тиенил)-β-метиламиномети- лэтилен; α -фенокси-α-(3-хлорофенил)-β-метиламинометил- этилен; α-фенокси-α-(4-хлорофенил)-β-метиламинометилэтилен; α- фенокси-α-(2-гидроксифенил)-β-метилами- нометилэтилен; α-фенокси-α-(3,4-метилендиоксифенил)-β-метиламинометилэтилен и α-фенокси-α -(3-метоксифенил)-β-метиламинометилэтилен.

П р и м е р 4. Смесь из 3,0 г (1,18 х 10^-2 моль) Е-изомера метил-3-феноксициннамата и 15 мл 36% водного раствора метиламина в 35 мл диоксана помещают в автоклав при 80^оС на 24 ч. После охлаждения раствор выливают в воду, экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат над Na₂SO₄ и упаривают досуха. Неочищенный Е-изомер N-метил-α-феноксициннамоиламида используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Аналогично получают (Е-изомер)-N, N-диметил-α-феноксициннамоиламид; (Е-изомер) N-этил-α-феноксициннамоиламид и (Е-изомер) N, N-диэтил-α-феноксициннамоиламид.

П р и м е р 5. Раствор из 0,6 г (2,5 х 10^-3 моль) Z-изомера α-фенокси-α-фенил-β-метиламинометилэтилена и 1,65 мл 37% водного раствора формальдегида в 10 мл метанола кипятят в колбе с обратным холодильником в течение 45 мин. Раствор охлаждают и при перемешивании при 10^оС небольшими порциями в течение 30 мин добавляют 0,165 г (4,37 х 10^-3 моль) NaBH₄. Спустя 1 ч раствор выливают в воду, экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат над Na₂SO₄ и упаривают досуха, получая 0,56 г свободного основания, которое обрабатывают 0,27 г фумаровой кислоты в смеси: метанол-диметиловый эфир, получая 0,6 г Z-изомера α-фенокси-α-фенил-β-диметиламинометилэти- ленфумарата с т. пл. 138-140^оС.

Аналогично используя соответствующие солеобразующие агенты получают: α-фенокси-α-фенил-β-диметиламин метил- этиленфумарат, Е-изомер с т. пл. 168-170^оС; α-(2-этоксифенокси)- α-фенил-β-диметиламинометилэтилен; α-(2-хлорофен- окси)-α-фенил-β -диметиламинометил; α-(3,4- дихлорофенокси)- α-фенил-β-метиламинометилэтилен; α-(3,4-метилендиоксифенокси)-α-фенил-β-диметиламинометил-этилен; α-(4-трифторметилфенокси)-α-фенил-β -диметиламинометилэтилен; α-(2-нитрофенокси)-α-фенил-β-диметиламинометил- этилен; α-(2-уреидофенокси)-α-фенил-β-диметила- минометилэтилен; α-(2-тиенилокси)-α-фенил-β-диметиламинометилэтилен; α-(1-нафтилокси)-α-фенил-β -диметиламинометил- этилен; α-(2-нафтилокси)- α-фенил-β -диметиламинометилэтилен; α-фенокси-α -(2-тиенил)-β-диметиламинометилэтилен; α-(2- аминофенокси)-α-фенил-β -диметилами- нометилэтилен; α-фенокси-α -(3-хлорофенил)-β-диметиламинометилэтилен; α-фенок- си-α-(4-хлорофенил)- β-диметиламиноме- тилэтилен; α-фенокси-α -(3,4-метилендиоксифенил)- β-диметиламинометилэтилен и α-фенокси-α -(3-метоксифенокси)-β-диме- тиламинометилэтилен.

П р и м е р 6. К раствору 2,39 г (1 х 10^-2 моль) Е-изомера α-фенокси-α-фенил-β -метиламинометилэтилена в 20 мл метанола добавляют 0,58 г (5 х 10^-3 моль) фумаровой кислоты в 10 мл метанола. Полученный в результате раствор упаривают досуха. Остаток измельчают в диэтиловом эфире и фильтруют, получая 2,50 г Е-изомера α-фенокси- α-фенил-β-метиламинометилэтиленгемифу- марата с т. пл. 121-124^оС.

Аналогично в виде гемифумаратов получают Z-изомер α-фенокси-α-фенил-β -метиламинометилэтилена с т. пл. 140-144^оС; Е-изомер α-(2-этоксифенокси)-α -фенил-β-метиламинометилэтилена с т. пл. 165-167^оС; Z-изомер α-(2-этоксифенокси)-α -фенил-β -метиламинометилэтилена с т. пл. 140-141^оС; Е-изомер α-(4-трифторметилфенокси)-α -фенил-β-метиламинометилэтилена с т. пл. 144-148^оС; Z-изомер α-(4-трифторометилфенокси)- α-фенил-β-метиламинометилэтилена с т. пл. 135-140^оС.

П р и м е р 7. Таблетки, каждая весом 150 мг и содержащая 500 мг активного вещества, готовят следующим образом.

Состав (на 10000 таблеток)
α-фенокси-α-фенил-
β -метиламинометилэти- ленгемифумарат (Е-изомер) 500 г Лактоза 710 г Кукурузный крахмал 237,5 г Тальк 37,5 г Стеарат магния 15 г
Смешивают α-фенокси-α-фенил-β-метиламинометилэтиленгемифумарат (Е-изомер), лактозу и половинное количество кукурузного крахмала. Затем смесь просеивают через сито с отверстиями размером 0,5 мм. Кукурузный крахмал (18 г) суспендируют в теплой воде (180 мл). Получившуюся в результате пасту и используют для получения гранулята. Гранулы сушат, измельчают на сите с отверстиями размером 1,4 мм и затем добавляют оставшееся количество крахмала, тальк и стеарат магния, тщательно смешивают и перерабатывают в таблетки, используя пуансоны диаметром 8 мм.

Фармакология.

Соединения по изобретению могут быть использованы в качестве лекарств, в частности лекарств, действующих на центральную нервную систему, в частности, как антидепрессанты, агенты против ожирения, курения и злоупотребления алкоголем. Антидепрессантную активность оценивали, например, на мышах, исходя из предотвращения тонического блефароспазма и гипотермии, вызываемой резерпином. Резерпин вводили эндоперитонеально при дозе в 2,4 мг/кг, а испытываемые соединения вводили орально за 30 мин до введения резерпина. Запись тонического блефароспазма (оценивали в баллах по методике, описанной Rubin et al. J. Pharmacol. 1957, 120, 125) и измерение температуры тела (с помощью ректальной термопары) проводили через час и, соответственно, 4 ч после введения резерпина. Отдельные данные по активности показательной группы соединений по настоящему изобретению, в сравнении с известным соединением - имизином показаны в табл. 1.

Соединения по изобретению, как было обнаружено, обладают активностью и в отношении регулирования баланса биогенных аминов, например, путем ингибирования повторного поглощения норадреналина и/или допамина, и/или серотонина. Следовательно, соединения по изобретению могут быть использованы для облегчения, лечения и уменьшения интенсивности многочисленных заболеваний, которые чувствительны к изменениям в балансе биогенных аминов. Благодаря своей активности соединения по изобретению могут быть использованы не только как антидепрессанты, но также как агенты против ожирения, курения и злоупотребления алкоголем.

Данные по активности группы соединений настоящего изобретения в ингибировании серотонина (5-НТ) и/или норадреналина (NA) и/или допамина (ДА) в синаптосомальных препаратах крысиного мозга приведены в виде IC₅₀в табл. 2 в сравнении с действием флюоксетина в качестве стандартного соединения. Приведенные в табл. 2 сравнительные данные показывают, что некоторые соединения согласно изобретению более активны, чем флюоксетин в отношении ингибирования повторного потребления 5-НТ. Данные, приведенные в табл. 2, также показывают, что соединения по изобретению, которые менее активны, чем флюоксетин при ингибировании повторного потребления 5-НТ (или обладающие аналогичной активностью) более активны, чем флюоксетин при ингибировании повторного потребления как ДА, так и NA, т. е. они обладают более ценными свойствами в отношении регулирования биогенного аминного баланса.

Соединения по изобретению обладают низкой токсичностью. Мышам, лишенным пищи в течение 9 ч, орально вводили однократно увеличивающиеся дозы соединений, после чего их помещали в клетки и давали обычное питание. На седьмой день после обработки оценивали ориентировочное значение острой токсичности (IД₅₀).

Соединения изобретения могут применяться в различных лекарственных формах, например, орально, в виде таблеток, капсул, таблеток, покрытых сахаром или пленкой, жидких растворов или суспензий; ректально в виде свечей, парентерально, например, внутримышечно или путем внутривенного вливания. Дозировка зависит от возраста, веса, состояния пациента и пути введения; так, например, дозировка, предназначенная для орального применения на взрослых пациентах (Z)-α-фенокси-α-фенил-β-метиламинометилэтилена составляет 2-100 мг, 1-5 раз ежедневно. (56) Машковский М. Д. Лекарственные средства. М. : Медицина, 1987, ч. I, с. 94.

Использование: в качестве антидепрессантов в медицине. Сущность изобретения: продукт: арилоксиалкениленовые амины ф-лы 1, где каждый из А и В независимо друг от друга являются группой ф-лы 2 и где R₃ и R₄ - одинаковые или разные и являются водородом, галогеном, циано-, нитрогруппой, C₁-C₄ - алкилом, C₁-C₄ - алкоксилом, трифторметилом или C₂-C₄ - алканоилом или R₃ и R₄ вместе образуют C₁-C₄ - алкилендиоксигруппу, R₁ и R₂ - независимо друг от друга водород или C₁-C₄ - алкил, или их фармацевтически приемлемые соли. Структура ф-л 1 и 2, приведена в описании изобретения. 2 табл.

Арилоксиалкениленовые производные аминов общей формулы
A
где A и B независимо друг от друга являются группой общей формулы

где каждый R₃ и R₄, одинаковые или разные, независимо друг от друга являются водородом, галогеном, циано-, нитрогруппой, C₁ - C₄-алкилом, C₁ - C₄-алкоксилом, трифторметилом или C₂ - C₄-алканоилом или R₃ и R₄ вместе образуют C₁ - C₄-алкилендиоксигруппу,
R₁ и R₂ каждый независимо друг от друга - водород или C₁ - C₄-алкил, или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие антидепрессивной активностью.