17БЕТА-ЗАМЕЩЕННЫЕ 3-КАРБОКСИСТЕРОИДЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМКОМПОЗИЦИЯ Российский патент 1998 года по МПК C07J41/00 C07J43/00 A61K31/58 

Изобретение относится к новым производным ненасыщенных 17бета-замещенных 3-карбоксистероидов, к способу их получения, к фармацевтическим композициям, их содержащим, и к использованию вышеназванных соединений в качестве ингибиторов андрогенной активности путем подавления тестестерон-5α-редуктазы.

На определенные ткани, реагирующие на андрогены, действие тестостерона передается главным образом через его метаболит, восстановленный в положении 5α - дигидротестостерон (ДГТ) (Bruchowsky N., Wilson J. D.; j. Biol Chem. 243, 5953, 1968).

Превращение тестостерона в дигидротестостерон катализируется ферментом 5α-редуктазой и, если действие 5α-редуктазы подавляется, образование дигидротестостерона снижается и снижается или предотвращается его специфическое эндрогенное действие.

Ингибиторы 5α-редуктазы могут найти медицинское применение при лечении состояний, связанных с гиперпродукцией мужских половых гормонов, например при определенных заболеваниях простаты, таких, как доброкачественная гиперплазия простаты и рак простаты, и определенных состояниях кожи и волосяного покрова, таких, как акне, себоррея, гирсутизм у женщин и характерное для мужчин облысение (Siiteri P. K. , wilson j. D., J. Chin. Invest. 49, 1737, 1970; Price V. A. Arch. Dermatol. III., 1496, 1975; Sandferg A.A., Urology 17, 34, 1981).

Использование ингибиторов 5α-редуктазы также может быть полезно при лечении рака молочных желез, так как этот вид опухоли прогрессирует, как известно, в присутствии андрогенов. Андрост-4-ен-3-ов-17β-карбоновая кислота и ее метиловый эфир являются одними из первых стероидных соединений, описанных как ингибиторы 5α-редуктазы (Voigt and Hsia, Endocrinology, 92, 1216 (1973); Canadian Patent No. 970, 692).

Два 5,10-секостероида, имеющие 3-кето-4,5-диеновую систему в расширенном кольце, как было обнаружено, являются селективными ингибиторами эпидимической 5α-редуктазы крыс (Robaire et. al.).

Как сообщалось, (20R)-4-диазо-21-гидрокси-2О-метил-5αпрегнан-3-он и его аналоги являются ферментативно активируемыми ингибиторами тестостерон-5α-редуктазы (Blohm et. al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 95, 273-80, 1980; US Patent 4.317.817).

Новые серии энзим-управляемых необратимых ингибиторов 5α-редуктазы были получены введением 6-метиленовой замещающей группы в субстраты типа 3-кето-Δ⁴-прогестинов и андрогенов (Petrow at. al., Steroids 38, 352-53, 1981; United States Patent 4.396.615).

Совсем недавно было сообщено, что 4-азастероиды также являются ингибиторами стероидной 5α-редуктазы (Liang et. al., J. steroid. Biochem. 19, 385-90, 1983; United States Patent 4.377.584 опубликованный European Patent Appl. no. 155096).

И наконец, сообщалось, что ненасыщенные производные 3-карбоксистероидов тоже являются неконкурентными ингибиторами 5α-редуктазы тестостерона (Biolog. Chem. 17, 372-376, 1989; Eur. Pat. Appl. no 0289327).

Изобретение представляет новые производные ненасыщенных 17β-замещенных 3-карбоксистероидов, имеющих следующую формулу:

где Y - кислород или сера;
R - группа:
а) -OR₄, где R₄ - водород или C₁-C₆ алкильная группа, или
б), где каждый из R₅ и R₆ независимо являются или C₁-C₆-алкильной группой;
с) , где R₇ - водород или C₁-C₆ алкильная группа; W является группой:
(I) , где R₈ - C₁-C₆ алкильная группа, C₅-C₆ циклоалкильная группа, C₆-C₉-циклоалкилалкильная группа, фенильная группа или бензильная группа;
(II) , где R₉ - C₁-C₆-алкильная группа или C₅-C₆ циклоалкильная группа; или
(III) , где R₅ и R₆ определены выше; или
д) , где каждый из R₁₀ и R₁₁ является независимо водородом или C₁-C₆ алкильной группой или оба радикала вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенное гетеромоноциклическое кольцо с 5-ю или 6-ю членами, возможно содержащее по крайней мере один дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода и азота; n - целое число 2-4; R₁ - водород, C₁-C₆ алкильная группа, C₅-C₆- циклоалкильная группа, C₆-C₉ циклоалкилалкильная группа или арильная группа;
каждый из C₂ и C₃ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C₁-C₆-алкила, C₅-C₆-циклоалкила, C₆-C₉-циклоалкилалкила и арила, или R₂ и R₃, взятые вместе с азотом, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членное насыщенное гетеромоноциклическое кольцо, возможно содержащее по крайней мере один дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода и азота, символ обозначает одинарную или двойную связь при условии, что, когда это двойная связь, водород в 5α-положении отсутствует.

В формулах этого описания линия из точек ("""") показывает заместитель в α конфигурации, т. е. ниже плоскости кольца, а клиновидная линия обозначает заместитель в β-конфигурации, т.е. выше плоскости кольца.

Изобретение включает также фармацевтически применимые соли соединения и формулы I, так же, как и все возможные изомеры формулы I и их смеси.

Кроме того, метаболиты и матаболические предшественники соединений формулы I включаются в объем изобретения.

В этом описании алкильные группы и алкильный заместитель циклоалкильных групп может быть с прямой или разветвленной цепью, а C₁-C₆ алкильная группа может быть, например, метилом, этилом, изопропилом, н-бутилом, трет-бутилом или трет-бутилметилом (т.е. неопентилом).

C₅-C₆-циклоалкильная группа является циклопентилом или циклогексилом, предпочтительно циклогексилом.

C₆-C₉-циклоалкилалкильная группа может быть, например, циклогексилметилом.

Арильная группа может быть, например, фенилом или бензилом.

Когда R является группой -OR₄, как определено выше, предпочтительно R₄ - водород, метил или этил, наиболее предпочтительно водород;
Когда R является группой , как определено выше, предпочтительно каждый из R₅ и R₆ - независимо метил или этил.

Когда R является группой , R₇ - предпочтительно водород или метил.

Когда W является группой , R₈ - предпочтительно метил, этил, пропил, н-бутил, т-бутил, циклогексилметил, фенил или бензил.

Когда W является группой , R₉ - предпочтительно метил, этил, н-пропил или циклогексил.

Когда W является группой , предпочтительно каждый из R₅ и R₆ - независимо метил или этил.

Когда R является группой , предпочтительно каждый из R₁₀ и R₁₁ - независимо водород, метил, этил, пропил, изопропил или, когда R₁₀ и R₁₁ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пентатомное или гексатомное насыщенное гетеромоноциклическое кольцо, как определено выше, группа предпочтительно представляет собой n - предпочтительно 2, 3.

R₁ - предпочтительно метил, этил, изопропил, терт-бутил, циклогексил или циклогексилметил.

Предпочтительно каждый из R₂ и R₃ - независимо водород, метил, этил, изопропил, т-бутил, циклогексил, циклогексилметил фенил, или, когда R₂ и R₃ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членное насыщенное гетеромоноциклическое кольцо, как определено выше, группа предпочтительно представляет собой
Фармацевтически приемлемые соли соединений этого изобретения - это соли фармацевтически приемлемых оснований, или неорганических оснований, таких, как, например, щелочного металла, например натрия или калия, или щелочно-земельных металлов, например кальция или магния, или цинка или алюминия гидроксидов; или органических оснований, таких, как, например, алифатические амины, например метиламин, триметиламин, этиламин, и гетероциклические амины, например пиперидин.

Предпочтительным классом соединений в соответствии с этим изобретением являются соединения формулы I, где Y - кислород или сера;

R₁ - метил, этил, изопропил, трет-бутил, циклогексил; группа представляет собой


символ обозначает одинарную или двойную связь, и фармацевтически приемлемые их соли.

Примерами специфических соединений, предпочитаемых в рамках этого изобретения являются:
17β-[N-изопропил-N-(N-изопропилкарбамоил)карбамоил] андроста-3,5-диен-3-карбоновая кислота;
17β-[N-циклогексил-N-(N-циклогексилкарбамоил)карбамоил] андроста-3,5-диен-3-карбоновая кислота;
17β-[N-третбутил-N-(N-трет-бутилкарбамоил)карбамоил] андроста-3,5-диен-3-карбоновая кислота;
17β-[N-изопропил-N-(N-изопропилтиокарбамоил)карбамоил] андроста-3,5-диен-3-карбоновая кислота;
17β-[N-циклогексил-N-(N-циклогексилтиокарбамоил)карбамоил] андроста-3,5-диен-3-карбоновая кислота;
17β-[N-метил-N-(N-диэтилкарбамоил)карбамоил] андроста-3,5-диен-3-карбоновая кислота;
метил-17β-[N-изопропил-N-(N-изопропилтиокарбамоил)карбамоил] андроста-3,5-диен-3-карбоксилат;
метил-17β-[N-изопропил-N-(N-изопропилтиокарбамоил)карбамоил] андроста-3,5-диен-3-карбоксилат;
метил-17β-[N-циклогексил-N-(N-циклогексилкарбамоил)карбамоил] андроста-3,5-диен-3-карбоксилат;
метил-17β-[N-циклогексил-N-(N -циклогексилтиокарбамоил)карбамоил] андроста-3,5-диен-3-карбоксилат;
метил-17β-[N-трет-бутил-N-(N-трет-бутилкарбамоил)карбамоил] андроста-3,5-диен-3-карбоксилат;
метил-17β-[N-метил-N-(N, N-диэтилкарбамоил)карбамоил] андроста-3,5-диен-3-карбоксилат;
N, N-диэтил-17β-[N-изопропил-N-(N -изопропилкарбамоил)карбамоил] андроста-3,5-диен-3-карбоксамид;
N, N-диэтил-17β-[N-изопропил-N-(N-изопропилтиокарбамоил)карбамоил] андроста-3,5-диен-карбоксамид;
N, N-диэтил-17β-[N-циклогексил-N-(N-циклогексилкарбамоил)карбамоил] андроста-3,5-диен-карбоксамид;
N, N-диэтил-17β-[N-циклогексил-N-(N-циклогексилтиокарбамоил)карбамоил] андроста-3,5-диен-карбоксамид;
N, N-диэтил-17β-[N-метил-N-(N, N-диэтилкарбамоил)карбамоил] андроста-3,5-диен-карбоксамид;
ацетилоксиметил-17β-[N-изопропил-N-(N-изопропилкарбамоил)карбамоил] андроста-3,5-диен-3-карбоксилат;
Пивалоилоксиметил-17β-[N-изопропил-N-([N-изопропилкарбамоил) карбамоил] андроста-3,5-диен-3-карбоксилат;
Этоксикарбонилоксиметил-17β-[N-изопропил-N-(N-изопропилкарбамоил) карбамоил] андроста-3,5-диен-3-карбоксилат;
(N, N-диэтилкарбамоил)метил-17β-[N-изопропил-N-(N-изопропилкарбамоил)карбамоил] андроста-3,5-диен-3-карбоксилат;
2-(N-морфолино)этил-17β-[N-изопропил-N-(N-изопропилкарбамоил)карбамоил] андроста-3,5-диен-3-карбоксилат;
и, где возможно, их фармацевтически приемлемые соли.

Соединение формулы I могут быть получены с помощью способа, включающего:
А) реакцию соединения формулы

где символ - это одинарная или двойная связь; Y, R₁, R₂, R₃ определены выше, с моноксидом углерода (СО) в присутствии C₁-C₆-алкилового спирта, таким образом получая соединение формулы I, где символ - это одинарная или двойная связь; Y, R₁, R₂, R₃ определены выше, a R является группой OR₄, где R₄ - C₁-C₆ алкильная группа; или
В) реакцию соединения формулы II, как определено выше, с моноксидом углерода в присутствии амина формулы

где R₅ и R₆ определены выше, таким образом получая соединение формулы I, где символ - это одинарная или двойная связь; Y, R₁, R₂, R₃ определены выше, а R является группой

где R₅ и R₆ определены выше; или
С) Реакцию соединения формулы I, где символы - это одинарная или двойная связь; Y, R₁, R₂, R₃ определены выше, а R - группа OR₄, где R₄ - водород, с соединением формулы

где R₇ и W определены выше, а X - атом галогена, таким образом получая соединение формулы I, где символ - одинарная или двойная связь; Y, R₁, R₂, R₃ определены выше, R является группой , где R₇ и W определены выше; или
Д) Реакцию соединения формулы I, где обозначает одинарную или двойную связь; Y, R₁, R₂, R₃ определены выше, R - группа OR₄, где R₄ - водород, с соединением формулы

где R₁₀ и R₁₁ определены выше, таким образом получая соединение формулы I, где - символ, обозначающий одинарную или двойную связь; Y, R₁, R₂, R₃ определены выше, R - группа

где n, R₁₀ и R₁₁ определены выше; если желательно, превращая соединение формулы I, где символ - это одинарная или двойная связь; Y, R₁, R₂, R₃ определены выше, R - группа OR₄, где R₄ - C₁-C₆-алкильная группа, путем селективного гидролиза в соответствующее соединение формулы I, где символ - это одинарная или двойная связь; Y, R₁, R₂, R₃ определены выше, R - группа OR₄, где R₄- водород, и/или, если желательно, превращая соединение формулы I в его соль, или превращая соль соединения формулы I в соответствующее свободное соединение, и/или, если желательно, разделение смеси изомеров соединения формулы I на отдельные изомеры.

Реакция соединения формулы II с моноксидом углерода в присутствии C₁-C₆-алкилового спирта в соответствии со способом по варианту А может быть проведена, например, путем взаимодействия раствора соединения формулы II в подходящем органическом растворителе, предпочтительно диметилформамиде (ДМФ), с органическим основанием, таким, как, например, триэтиламин (ТЭА), и палладиевым комплексом, таким, как, например, бис (трифенилфосфин)-палладий (II)-ацетат или бис(трифенилфосфин)-палладия (II)-хлорид, и C₁-C₄-алкильным спиртом.

По желанию палладиевые комплексы могут быть получены in situ путем добавления, каждого отдельно, фосфина, такого, как трифенилфосфин, и соли палладия, такой, как, например, палладия, такой как, например, палладия (II) ацетат или палладия (II) хлорид.

Затем реакционная смесь продувается моноксидом углерода (CO) в течение нескольких минут и затем перемешивается в атмосфере CO в течение 1-48 ч при температуре 0-40^oC (аналогичный процесс описан, например, в Jetr. Lett. 26(8), 1109-12, 1985).

Реакция соединения формулы II с моноксидом углерода и амином формулы III в соответствии с процессом по варианту В может быть проведена аналогично такой же процедуре, о которой сообщено выше, причем вместо алкилового спирта используется амин формулы III.

Атом галогена X в соединении формул IV и V является предпочтительно атомом хлора, брома, йода, наиболее предпочтительно хлора или брома.

Реакция соединения формулы I с соединением формулы IV в соответствии со способом варианта C может быть осуществлена в растворителе, таком, как, например, диметилформамид, диметилацетамид, ацетонитрил, в присутствии основания, такого, как, например, гидрид щелочного металла, предпочтительно гидрид натрия, или щелочного металла алкоксид, предпочтительно метоксид натрия, этоксид натрия, терт-бутоксид калия, или амин, предпочтительно пиридин или триэтиламин, по желанию, когда X не йод, в присутствии иодида щелочного металла, предпочтительно иодида натрия, при температуре в пределах от около 0^oC до примерно комнатной температуры в течение времени варьирующего от около 2 ч до около 24 ч, предпочтительно, в нейтральной атмосфере азота.

Реакция соединения формулы I с соединением формулы V в соответствии со способом варианта D может быть проведена в растворителе, таком, как, например, этилацетат, диметилформамид, диметилацетамид, ацетонитрил, в присутствии основания, такого, как, например, гидрид щелочного металла, предпочтительно гидрид натрия, или алкоксид щелочного металла, предпочтительно метоксид натрия, этоксид натрия, терт-бутоксид калия, или амин, предпочтительно пиридин или триэтиламин, по желанию, когда X не йод, в присутствии йодида щелочного металла, предпочтительно йодида натрия, при температуре в интервале от около 0^oC до около 80^oC, в течение 1-8 ч.

Превращение вещества формулы I, где символ - это одинарная или двойная связь; Y, R₁, R₂, R₃ определены выше и R - группа OR₄, где R₄ - C₁-C₄ алкильная группа, в соответствующее соединение формулы I, где символ - это одинарная или двойная связь, Y, R₁, R₂, R₃ определены выше, R - группа OR₄, где R₄ является водородом, может быть проведена, например, в подходящем растворителе, таком, как, например, метанол, этанол, тетрагидрофуран, диоксан, в присутствии водного концентрированного раствора гидроксида щелочного металла, такого, как, например, гидроксид калия, гидроксид натрия или, предпочтительно гидроксида лития, в течение времени, варьирующего от нескольких часов до нескольких дней, при температуре, изменяющейся в пределах от около 0^oC до температуры перегонки растворителя, желательно в инертной атмосфере азота.

Для превращения соединения формулы I в его фармацевтически приемлемую соль, также как для получения свободного соединения из соответствующей соли и для разделения смеси изомеров формулы I на отдельные изомеры, могут быть использованы стандартные процедуры.

Соединение формулы II, где символ обозначает одинарную связь, Y, R₁, R₂, R₃ определены выше, может быть получено из соединения формулы

где Y, R₁, R₂, R₃ охарактеризованы выше, следующим способом.

Соединение формулы VI растворяется в подходящем органическом растворителе, таком, как, например, тетрагидрофуран (ТГФ), в присутствии подходящего органического донора протонов, такого, как, например, трет-бутанол или анилин. Затем к полученной смеси добавляется восстанавливающий металл-аминовый раствор, например раствор лития/жидкого аммиака, и затем реакционная смесь перемешивается при температуре, изменяющейся в пределах от около -100^oC до около -30^oC, предпочтительно при около -78^oC, в течение около 2-3 ч. Затем реакция останавливается с помощью органического литиевого акцептора, такого, как, например, бромобензол, дибромоэтан или, предпочтительно, изопрена, и растворитель удаляется под вакуумом. Твердый осадок снова растворяется в органическом растворителе, таком, как, например, тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, и обрабатывается N-арилтрифторалкилсульфонимидом, предпочтительно N-фенилтрифторметилсульфонимидом, при температуре от около -20^oC до около -30^oC, в течение от примерно 2 ч до примерно 24 ч (об этом методе сообщено, например, в Jetr. Lett. 1983, 24, 579-982).

Соединение формулы II, где символ - это двойная связь, Y, R₁, R₂, R₃ определены выше, может быть получено из соответствующего соединения формулы VI, где R₁, R₂ и R₃ определены выше и - это одинарная связь, например добавляя к раствору, содержащему соединение формулы VI, как определено выше, и слабое органическое основание, такое, как, 2,6-ди-третбутил-4-метилпиридин, в подходящем органическом растворителе, таком, как, например, метиленхлорид, трифторсульфоновый ангидрид, предпочтительно трифторметансульфоновый ангидрид, в соответствии с методом, опубликованном в Synthesis. 438-440, 1979.

Соединение формулы VI может быть в свою очередь синтезировано с использованием известных методов, например тремя путями а), b) и с), приведенными в следующей схеме:


По реакции (а), соединение формулы VI, где Y, R₁, R₂, R₃ определены выше, причем R₁ и R₂ - неводородные атомы, a R₃ - водород, может быть получено при реакции соединения формулы VI, где Y охарактеризован выше, с карбодиимидом формулы VIII, где R₁ и R₂ определены выше.

Согласно реакции (b), соединение формулы VI, где R₁ определено выше, причем это не водород; Y, R₁, R₂, R₃ определены выше, может быть получено из соединения формулы IX, где R₂ и R₃ охарактеризованы выше, путем алкилирования соединением формулы X, где R₁ определено выше, причем это не водород, а X - атом галогена, например йод.

В соответствии с реакцией (с) соединение формулы VI, где R₃ - водород, Y, R₁, R₂, R₃ определены выше, причем R₂ не водород, может быть получено из соединения формулы XI, где R₁ охарактеризован выше, путем реакции с соединением формулы XII, где R₂ и Y определены выше, причем R₂ - не водород.

Соединения формулы VII, где Y - S, формулы IX и формулы XI могут быть получены реакцией соединения формулы

где A может быть любой подходящей активирующей карбоксильную функцию группой, которая пригодна для образования амидных и пептидных связей, с соответствующим реагентом, как показано далее.

Подходящей активирующей группой может быть, например, одна из следующих групп:

Конкретно, соединение формулы VII, где Y - сера, может быть, например, получено из соединений формулы XIII в соответствии с известными методами.

Один метод может включать, например, взаимодействие вещества формулы XIII, где А - хлор, с газообразным сероводородом в присутствии диметилтиоформамида в растворителе, таком, как, например, CH₂Cl₂, при комнатной температуре в течение времени от примерно 10 мин до нескольких часов при энергичном перемешивании по методике, описанной в Synthesis, 671-2, 1985.

Другой метод может включать, например, взаимодействие соединения формулы XIII, где А - который является S-2-пиридилтиоатным производным, с избытком бисульфида натрия моногидрата. Реакция может быть выполнена в растворителе, таком, как, например, метиленхлорид, тетрагидрофуран, ацетонитрил, при температуре, например, от около 0^oC до около 50^oC в течение времени, например, от около 1 ч до около 48 ч.

Соединение формулой VII, где Y - сера, может также быть синтезировано в соответствии с основными методами, описанными в литературе по синтезу тиокарбоновых кислот, например путем, аналогичным описанному у Houben Weyl, Bd E5, 832 - 842, или у Duns F. in Barton and Ollis, Comprehen. sive Organic Chemistry, Vol. 3, Pergamon Press, Oxford, 1979 p. 420-432.

Соединение формулы IX, как определено выше, может быть получено взаимодействием соединения формулы XIII, как определено выше, с мочевиной формулы

где R₂ и R₃ определены выше.

Соединение формулы XI может быть получено взаимодействием соединения формулы XIII с амином формулы
R₁ - NH₂ (XV)
где R₁ определено выше.

Соединение формулы XIII может быть получено из соединения формулы VII, где Y - кислород, хорошо известными методами.

Соединения формулы III, IV, V, VII, где Y - кислород, соединения формул VIII, X, XII, XIV и XV являются коммерчески доступными или могут быть получены известными методами из известных веществ.

Соединения по изобретению специфически подавляют фермент тестостерон-5α-редуктазу и поэтому могут быть полезны для лечения состояний, зависящих от уровня андрогенов. Для примера подавляющее действие соединений этого изобретения на 5α-редуктазу было определено in virto в соответствии с методикой, описанной далее.

Подавление 5α-редуктазы оценивалось с использованием фракции плотных частиц, содержащей ядра, микросомы и митохондрии, из гомогенатов доброкачественной гипертрофированной ткани простаты человека в качестве источника фермента.

Фракцию плотных частиц получали центрифугированием гомогената простаты при 140000•g. Полученный осадок отмывался несколько раз, ресуспендировался в буфере и хранился при -80^oC в порциях, содержащих 10 мг протеина в 1 мл.

Исследование на 5α-редуктазу выполнялось в окончательном объеме 0,5 мл, содержащем 1 ммоль дитиотрептола, 40 ммоль Трис-HCl буфера pH 5,5, 5 ммоль НАДФ, 1 мкмоль 4^-14C тестостерона, 0,3 мг протеина фракции плотных частиц простаты и различные концентрации ингибиторов. После 30 мин инкубации при 37^oC реакция останавливалась путем добавления 2,0 мл диэтилового эфира и органическая фаза отделялась, выпаривалась в атмосфере N₂ и ресуспендировалась в этилацетате. Метаболиты тестосторона из этого экстракта выделялись путем ТСХ на силикагельных пластинках F 254 (Merck) с использованием хлороформа, ацетона и н-гексана (2:1:2) в качестве проявляющей системы растворителей. Радиоактивность на пластинке сканировалась и анализировалась с помощью количественных графиков, напечатанных ТСХ-анализатором (Berthold).

Фракционное 5α-восстановление тестостерона подсчитывалось по соотношению 14С-радиоакnивности в полосах 5α-восстановленных метаболитов (5α-дигидротестостерона, 3α- и 3β-андростандиолов) к общей радиоактивности в полосах тестостерона и 5α- восстановленных метаболитов.

Концентрацию каждого соединения, необходимую для снижения активности контрольной 5α-редуктазы на 50 % (ПК₅₀), определяли по графику зависимости процента подавления от логарифма концентраций ингибитора.

Таким образом, например, при вышеприведенном исследовании было установлено, что соединение, представляющее данное изобретение, а именно 17β-[N-изопропил-N-(N-изопропилкарбамоил)карбамоил] андрост-3,5-диен-3-карбоновая кислота, вызывает 50 %-ное подавление активности человеческой простатической 5α- редуктазы в дозе 3 нМ.

Ввиду показанной выше активности соединения этого изобретения могут быть терапевтически пригодны в случаях заболеваний, при которых желательно снижение андрогенного действия путем подавления 5α-редуктазы, при таких, например, как доброкачественная гиперплазия простаты, рак простаты и молочных желез и определенных состояниях кожи и волосяного покрова, таких, как, например, себоррея, гирсутизм у женщин и облысение у мужчин.

Они пригодны как для фармацевтического производства, так и для лечения гиперплазии простаты в ветеринарии.

Токсичность соединений этого изобретения совершенно незаметна, так что они могут быть безопасно использованы для терапии.

Соединения этого изобретения могут применяться в виде ряда дозированных лекарственных форм, например перорально, в форме таблеток, капсул, таблеток, покрытых сахаром или пленкой, растворов и суспензий, ректально в виде свечей, парентерально, например внутримышечно или внутривенно в виде инъекций или вливаний, местно, например в форме кремов.

Дозировка зависит от возраста, веса, состояния больного и способа введения, например дозы для перорального применения у взрослых людей могут изменяться в пределах от около 0,2 до около 100 мг на одну дозу 1-3 раза в день.

Изобретение включает фармацевтические композиции, состоящие из соединения этого изобретения в смеси с фермацевтически приемлемым наполнителем, который может быть носителем или растворителем.

Фармацевтические композиции, содержание вещества данного изобретения, обычно получают следующими общепринятыми методами и применяются в удобной фармацевтической форме.

Например, твердые пероральные формы могут содержать вместе с активным веществом разбавители, например лактозу, декстрозу, сахарозу, целлюлозу, кукурузный или картофельный крахмал, скользящие вещества, например кремнезем, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция, и/или полиэтиленгликоли, связывающие агенты, например крахмалы, аравийскую кемедь, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливинилпирролидон, разрыхляющие агенты, например крахмал, альгиновую кислоту, альгинаты или крахмал-гликолят натрия, шипучие смеси красители, подслащивающие вещества, увлажняющие агенты, такие, как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты, и, в общем, нетоксичные и фармакологически неактивные вещества, используемые в технологии приготовления лекарственных средств.

Вышеназванные фармацевтические препараты могут быть произведены известными способами, например путем смешивания, гранулирования, таблетирования, дражирования с нанесением карамельного или пленочного покрытия.

Жидкими дисперсиями для перорального применения могут быть, например, сиропы, эмульсии и суспензии.

Сиропы могут содержать в качестве носителя, например, сахарозу или сахарозу с глицерином и/или маннитол, и/или сорбитол; в частности, сироп, который будут принимать диабетические больные, может содержать в качестве носителя (основы) только вещества, не метаболизирующиеся до глюкозы или метаболизируемые до глюкозы в очень малых количествах, например сорбитол.

Суспензии и эмульсии могут содержать в качестве носителя, например, природную камедь, агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт.

Суспензии или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать вместе с активным веществом фармацевтически приемлемый носитель, например стерильную воду, оливковое масло, этилолеат, гликоль, например пропиленгликоль и, если желательно, соответствующее количество лидокаина гидрохлорида.

Растворы для внутривенных инъекций или вливаний могут содержать в качестве носителя, например, стерильную воду или, предпочтительно, они могут быть в форме стерильного, водного, изотонического солевого растворов.

Свечи могут содержать вместе с активным веществом фармацевтически приемлемый носитель (основу), например масло какао, полиэтиленгликоль, сурфактант (ПАВ), представляющий собой эфир полиоксиэтилен-сорбитана и жирной кислоты, или лецитин.

Общепринятые носители могут быть использованы для получения лекарственных форм для местного применения.

Выражения "фармацевтический" и т.п., использованные в описании, подразумевают включение и значения "ветеринарный и т.н.".

Следующие примеры иллюстрируют, но не ограничивают изобретение, в спектрах ЯМР приняты следующие обозначения: s- синглет, d -дублет, t -триплет, m -мультиплет, b - широкий сигнал, q - квартет.

Пример 1. 1-(3-оксоандрост-4-ен-17β-карбонил)-1,3-диизопропилмочевина [(VI): Y = 0, R₁ = iPr, R₂ = iPr, R₃ = H].

К перемешиваемому раствору андрост-4-ен-3-он-17β-карбоновой кислоты (50 г) в этилацетате (1,5 л) и триэтиламине (33 мл) каплями добавляется N,N-диизопропилкарбодиимид (32,4 мл) в течение 5 мин и затем реакционная смесь нагревается в колбе с обратным холодильником на протяжении 1 ч. Реакционная смесь охлаждалась и отфильтровывалась на воронке Бюхнера, фильтрат промывался 1 н. HCl, 0,5 н. NaHCO₃, соляным раствором и высушивался сульфатом натрия и концентрировался до примерно 150 мл, путем охлаждения продукт, указанный в названии, осаждается и отфильтровывается фильтрацией с отсосом, промывается изопропиловым эфиром, оставляя таким образом 54 г белого кристаллического вещества (т. пл. 172-175^oC), [α]_D + 89^oC(с = 1, ДМФ).

Следуя аналогичной методике, могут быть получены ниже перечисленные вещества:
1-(3-оксоандрост-4-он-17β-карбонил)-1,3-дициклогексилмочевина (т. пл. 178-180^oC, [α]_D +77^oC (с = 1, ДМФ);
1-(3-оксоандрост-4-ен-17β-карбонил)-1,3-дитретбутилмочевина (т. пл. 175-177^oC), [α]_D + 53^oC (с = 0,5, ДМФ).

Пример 2. 1-(3-оксоандрост-4-ен-17β-карбонил)-1,3-диизопропилтиомочевина [(VI): Y = S, R₁ = iPr, R₂ = iPr].

Раствор 2-пиридил-3-оксоандрост-4-ен-17β-карботионата [(XIII) ] (3,0 г) в тетрагидрофуране (70 мл) обрабатывали 70 % сульфида натрия моногидрата (3,9 г) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. После подкисления 1 н. соляной кислотой смесь тщательно экстрагировали метиленхлоридом.

Объединенные органические экстракты отмывались водой до нейтральной реакции, высушивались сульфатом натрия и выпаривались до сухого состояния.

Дальнейшая очистка тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - метиленхлорид: ацетон 95: 5) дает 3,5 г 3-оксоандрост-4-ен-17β-карботиоевой кислоты [(VII) Y = S].

ЯМР (CDCI₃) δ: 5,70 (S, 1H, H (4)), 1,2 (s, 3H, CH₃ (19)), 0,75 (s, 3H, CH₃ (18)).

MC (м/з): 332 М+

Раствор тиокислоты (2,54 г), полученной таким образом, в этилацетате (59 мл) обрабатывали сначала триэтиламином (1,6 мл) и затем N,N'-диизопропилкарбодиимидом (1,54 мл) и смесь перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре.

Реакционная смесь сразу же подвергалась хроматографии на колонке с силикагелем с элюированием метиленхлоридом/этилацетатом 90:10, получая таким образом вещество, указанное в названии (2,03 г, рекристаллизованного из метиленхлорида/этилацетата; т. пл. 180-183^oC) [α]_D + 146^oC (с = 1, ДМФ).

ЯМР (CDCl₃) δ: 6,8 (d, 1H, H), 5,75 (s, 1H, H(4)), 4,2-4,8 (m, 2Н, NH-CH(CH₃)₂, 1,3 (2d, 12H, 4 изопропиловая CH₃), 1,2 (s, 3H, CH₃ (19)), 0,85 (s, 3H, CH₃ (18)).

МС (м/з) : 458 М⁺

Следуя аналогичной методике, могут быть получены соединения, перечисленные ниже:
1-(3-оксоандрост-4-ен-17β-карбонил)-1,3-дициклогексилтиомочевина (т. пл. 209-212^oC);
1-(3-оксоандрост-4-ен-17β-карбонил)-1,3-дитертбутилтиомочевина.

Пример 3. 3-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-17β[N-изопропил-N-(N-изопропилкарбамоил)карбамоил)] андроста-3,5-диен [(II), Y = 0, R₁ = iPr, R₁ = iPr, R₃ = H, - двойная связь].

К перемешиваемому раствору 17β-[N-изопропил-N-(N -изопропилкарбамоил) карбамоил] андрост-4-ен-3-она (6,0 г) и 2,6-дитретбутил-4-метилпиридин (3,63 г) в метиленхлориде (54 мл), выдерживаемому в атмосфере азота при комнатной температуре, добавляли по каплям трифторуксусный ангидрид (2,54 мл) в течение 10 мин.

После перемешивания в течение 30 мин реакционная смесь разводилась метиленхлоридом и отмывалась насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, 1 н. HCl, водой до нейтральной реакции и высушивалась сульфатом натрия.

Полученная пена очищалась с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат 75: 25) с получением таким образом 4,6 г соединения, указанного в названии (т. пл. 135-140^oC).

ЯМР (CDCl₃) δ: 5:80 (m, 1H, H(4)), 5,45 (m, 1H, H(6)).

МС (м/з)
Следуя аналогичной методике, могут быть получены нижеперечисленные соединения:
3-{ [(трифторметил)сульфонил] окси} -17β-[N-изопропил-N(N-изопропилтиокарбамоил)карбамоил] андроста-3,5-диен;
3-{ [(трифторметил)сульфонил] окси} -17β-[N-циклогексил-N(N-циклогексилкарбамоил)карбамоил] андроста-3,5-диен (т. пл. 140-145^oC);
3-{ [(трифторметил)сульфонил] окси} -17β-[N-циклогексил-N(N-циклогексилтиокарбамоил)карбамоил] андроста-3,5-диен;
3-{ [(трифторметил)сульфонил] окси} -17β-[N-трет-бутил-N-трет-бутилкарбамоил) карбамоил] андроста-3,5-диен (т. пл. 123-124^oC);
3-{ [(трифторметил)сульфонил] окси} -17β-[N-метил-N(N,N-диэтилкарбамоил) карбамоил] андроста-3,5-диен.

Пример 4. Метил-17бета-[N-изопропил-N-(N-изопропилкарбамоил) карбамоил] андроста-3,5-диен-3-карбоксилат [(I): Y=0, R₁ = iPr, R₂ = iPr, R₃ = H, - двойная связь, R = OR₄, R₄ = CH₃].

К раствору 3-{ [(трифторметил) сульфонил]окси}-17β-[N-изопропил-N(N-изопропилкарбамоил)карбамоил] андроста-3,5-диена (4,6 г) в диметилформамиде (17 мл), метаноле (17 мл) и триэтиламине (2,23 мл) добавляли бис(трифенилфосфин) палладий (II) ацетат (180 мг), смесь продували моноксидом углерода в течение 5 мин и затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере моноксида углерода, поддерживаемой в закрытой стеклянной колбе.

Затем добавляли этилацетат и органический раствор промывался водой до нейтральной реакции, высушивался сульфатом натрия и растворитель удалялся под вакуумом. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат 75:25), получая таким образом 3,5 г указанного в названии продукта (т. пл. 15О-155^oC)
ЯМР (CDPCl₃) δ: 7,05 (m, 1H, H (4)), 5,80 (m, 1H, H (6)), 3,75 3Н, COOCH₃).

МС (м/з)
Следуя аналогичной методике, могут быть получены перечисленные ниже вещества:
Метил-17β-[N-изопропил-N-(N-изопропилтиокарбамоил) карбамоил]андроста-3,5-диен-3-карбоксилат;
Метил-17β-[N-изопропил-N-(N-циклогексилкарбамоил)карбамоил] андроста-3,5-диен-3-карбоксилат;
Метил-17β-[N-изопропил-N-(N-циклогексилтиокарбамоил) карбамоил] андроста-3,5-диен-3-карбоксилат;
Метил-17β-[N-терт-бутил-N-(N-терт-бутилкарбамоил)карбамоил] андроста-3,5-диен-3-карбоксилат (т. пл. 110-115^oC);
Метил-17β-[N-метил-N-(N-изопропилтиокарбамоил) карбамоил] андроста-3,5-диен-3-карбоксилат.

Пример 5. Метил-17β-[N-изопропил-N-(N-изопропилкарбамоил) карбамоил] андроста-3,5-диен-3-карбоновая кислота [(I): Y = 0, R₁ = iPr, R₂ = iPr, R₃ = H, - двойная связь, R = OR₄, R₄ = H].

Смесь метил-17бета-[N-изопропил-N-(N-изопропилтиокарбамоил) карбамоил] андроста-3,5-диен-3-карбоксилата (3,29 г), метанола (136 мл) и водного гидроксида лития (1,424 г в 36 мл воды) перемешивалась при комнатной температуре в течение 5 дней. Метанол испарялся под вакуумом и добавлялась вода, смесь подкислялась 1 н. HCl и экстрагировалась метиленхлоридом, органические слои промывались насыщенным соляным раствором, водой до нейтральной реакции, высушивались сульфатом натрия и растворитель удалялся под вакуумом.

Полученный желтый твердый осадок очищался с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: метиленхлорид/ацетон 9:1), таким образом получали 1,66 г белого твердого вещества, которое кристаллизовалось из метиленхлорида/этилацетата (1,15 г, т. пл. 173-175^oC дец.), [α]_D = -132^oC (с = 1, CHCl₃).

ЯМР (CDCl₃) δ: 7,13 (m, 1H, H(4)), 6,50 (b m, 1H, CONH), 5,82, (m, 1H, H(6)), 4,48 (м, 1H, ), 3,98 (m, 1H, CONH-CH(CH₃)₂), 2,69 (t, 1H, CH(17 α)), 1,15-1,35 (4d - 12H, 4 изопропиловый CH₃), 0,90 (s, 3H, CH₃(19)), 0,80 (s, 3H, CH₃(18)).

MC (м/з):
Следуя аналогичной методике могут быть получены перечисленные ниже вещества:
17β-[N-изопропил-N-(N-изопропилтиокарбамоил)карбамоил] андроста-3,5-диен-3-карбоновая кислота (т. пл. 125-130^oC);
17β-[N-циклогексил-N-(N-циклогексилкарбамоил)карбамоил] (т. пл. 253-255^oC, AcOEt) [α]_D - 110^oC (с = 1, CHCl₃);
17β-[N-циклогексил-N-(N-циклогексилтиокарбамоил)карбамоил] андроста-3,5-диен-3-карбоновая кислота;
17β-[N-трет-бутил-N-(N-трет-бутилкарбамоил)карбамоил] андроста-3,5-диен-3-карбоновая кислота (т. пл. 118-120^oC), 134^oC (с = 0,5, ДМФ);
17β-[N-метил-N-(N-диэтилкарбамоил) карбамоил] андроста-3,5-диен-3-карбоновая кислота.

Пример 6. N,N-диэтилкарбамоил-17β-[N-изопропил-N-(N-изопропилкарбамоил) карбамоил] андроста-3,5-диен-3-карбоксамид [(I): Y = 0, R₁ = iPr, R₂ = iPr, R₃ = H, R₄ = R₅ = Эт].

Смесь 3-{ [(трифторметил) сульфонил]окси}-17β-[N-изопропил-N-(N-изопропилкарбамоил)карбамоил]андроста-3,5-диена (574 мг), ацетата палладия (6 мг), трифенилфосфина (16 мг) и диэтиламина (4,2 мл) в диметилформамиде (4 мл) продували моноксидом углерода в течение 10 мин и затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере моноксида углерода, поддерживаемой в закрытой колбе.

Затем добавляли этилацетат и органический раствор промывали водой до нейтральной реакции, высушивали сульфатом натрия и растворитель удаляли под вакуумом.

Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат 60:40), получая таким образом 310 мг вещества, указанного в названии.

Следуя аналогичной методике, могут быть получены перечисленные ниже вещества:
N, N-диэтил-17β-[N-изопропил-N-(N-изопропилтиокарбамоил) карбамоил] андроста-3,5-диен-3-карбоксамид;
N, N-диэтил-17β-[N-циклогексил-N-(N-циклогексилкарбамоил)карбамоил] андроста-3,5-диен-3-карбоксамид;
N, N-диэтил-17β-[N-циклогексил-N-(N-циклогексилтиокарбамоил) карбамоил] андроста-3,5-диен-3-карбоксамид;
N,N-диэтил-17β-[N-метил-N-(N-диэтилкарбамоил)карбамоил]андроста-3,5-диен-3-карбоксамид.

Пример 7. 2-(N-морфино)этил-17β-[N-изопропил-N-(N-изопропилкарбамоил) карбамоил] андроста-3,5-диен-3-карбоксилат [(I): Y = 0, R₁ = iPr, R₂ = iPr, R₃ = H,

К раствору 17β-[N-изопропил-N-(N-изопропилкарбамоил) карбамоил]андроста-3,5-диен-3-карбоновой кислоты (235 мг) в метиленхлориде (2,5 мл) медленно добавляли 4-(2-гидроксиэтил)-морфолин (7,4 мкл) и 4-пирролидинопиридина (3,7 мг), а после них дициклогексилкарбодиимид (124 мг). Спустя несколько минут, прозрачный раствор становился мутным. Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь фильтровали через бумажный фильтр и твердый осадок промывался метилен-хлоридом, фильтрат выпаривался до сухости. Полученное таким образом сырое маслянистое вещество (394 мг) очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: метиленхлорид/ацетон 8:2), получая 170 мг соединения, указанного в названии.

ЯМР (CDCl₃) δ: 7,00 (m, 1H, H (4)), 6,50 (b m, 1H, CONH), 5,78 (m, 1H, H(6)), 4,48 (m, 1H, ), 4,27 (m, 2Н, OCO-), 3,98 (m, 1H, CONCH (CH₃)₂), 3,68 (m, 4Н, ), 2,65 (m, 4Н ), 2,50 (m, 2Н, ), 1,35-1,15 (4d, 12Н, 4 изопропиловая CH₃), 0,50 (s, 3Н, CH₃ (19)), 0,80 (s, 3Н, CH₃(18)).

МС (м/з): 583 М⁺

Пример 8. Ацетилоксиметил 17бета-[N-изопропил-N-(N-изопропилкарбамоил) карбамоил] андроста-3,5-диен-3-карбоксилат [(I): Y = 0, R₁ = iPr, R₂ = iPr, R₃ = H, - двойная связь, R = -O-CH₂O-COMe]
К раствору 17β-[N-изопропил-N-(N-изопропилкарбамоил) карбамоил]андроста-3,5-диен-3-карбоновой кислоты (500 мг) в безводном диметилформамиде (15 мл), выдерживаемому в атмосфере азота и охлаждаемому до 0^oC на ледяной бане, добавляют гидрид натрия (47,8 мг, 80 % суспензии в минеральном масле) и смесь перемешивают при 0^oC в течение 1 ч. Каплями добавляют бромометилацетат (0,31 мл) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем смесь льют в ледяную воду и экстрагируют толуеном (3 х 50 мл), объединенные органические экстракты промывают водой, насыщенным соляным раствором и обезвоживают сульфатом натрия. Растворитель удаляется под вакуумом, причем остается 500 мг сырого материала, который очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат 65:35), получая таким образом 270 мг вещества, указанного в названии, в виде белого твердого осадка (т. пл. 183-185^oC).

Элементарный анализ для C₃₁H₄₆N₂O₆:
Вычислено, %: C 68,61; H 8,54; N 5,16.

Найдено, %: C 68,34; H 8,76; N 5,08.

ЯМР (CDCl₃), δ: 7,05 (m, 1H, H(4)), 6,40 (b m, 1H, CONH), 5,80 (m, 1H, H (6)), 5,75 (s, 2H, CH₃COOCH₂OCO-), 4,48 (m, 1H, (CH₃)₂), 3,98 (m, 1H, -CONHCH(CH₃)₂), 2,08 (s, 3H, CH₃CO), 1,35 -1,15 (4d, 12H, 4 изопропиловая CH₃), 0,90 (s, 3H, CH₃ (19)), 0,80 (s, 1H, CH₃(18)).

MC (м/з) 542 M⁺

Следуя аналогичной методике и используя соответствующие исходные материалы, могут быть получены перечисленные ниже вещества:
пивалоилоксиметил 17β-[N-изопропил-N-(N-изопропил-карбамоил) карбамоил] андроста-3,5-диен-3-карбоксилат;
этоксикарбонилоксиметил 17β-[N-изопропил-N-(N-изопропил-карбамоил) карбамоил]андроста-3,5-диен-3-карбоксилат.

Пример 9. N, N-диэтилкарбамоилметил 17β-[N-изопропил-N-(N-изопропил-карбамоил) карбамоил]андроста-3,5-диен-3-карбоксилат [(I): Y = 0, R₁ = iPr, R₂ = iPr, R₃ = H,

К раствору 17β-[N-изопропил-N-(N-изопропил-карбамоил) карбамоил] андроста-3,5-диен-3-карбоновой кислоты (480 мг) в безводном диметилформамиде (13 мл), выдерживаемому в атмосфере азота и охлаждаемому до около 0^oC на ледяной бане, добавляли гидрид натрия (41,1 мг, 80 % суспензии в минеральном масле) и смесь перемешивали при около 0^oC в течение 1 ч.

Добавляли N,N-диэтил-2-хлорацетамид (409,8 мг) и иодид натрия (410,6 мг) при 0^oC и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч.

Так как некоторое количество исходного материала еще не прореагировало, добавляли дополнительное количество N,N-диэтил-2-хлорацетамида (132,9 мг) и йодида натрия (136,8 мг) и смесь дополнительно перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре.

Реакционную смесь выливали в ледяную воду (250 мл) и экстрагировали толуеном (4 х 50 мл), объединенные органические экстракты обрабатывали триэтиламином (1 мл) и промывали водой (3 х 20 мл), 0,1 н. тиосульфатом натрия, насыщенным соляным раствором и обезвоживали сульфатом натрия.

После удаления растворителя под вакуумом полученный сырой темный маслянистый продукт (500 мг) очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат 40: 60), получая таким образом желтоватый твердый материал, который растирают с эфиром в порошок, что дает 320 мг соединения, указанного в названии, в виде белого порошкообразного материала (т. пл. 103-105^oC).

Элементарный анализ для C₃₄H₅₃N₂O₅:
Вычислено, %: C 69,35; H 9,15; N 7,20.

Найдено, %: C 69,42; H 9,41; N 7,03.

ЯМР (CDCl₃) δ: 7,17 (m, 1H, H(4)), 6,51 (d 1H, CONH), 5,85 (m, 1H, H(6)), 4,80 (s, 1H, COOCH₂СО) 4,48 (m, 1H, (CH₃)₂), 3,98 (m, 1H, CONHCH(CH(CH₃)₂), 3,38 (q, 4H, 2 CH₂CH₃), 1,35-1,15 (4d , 12H, 4 изопроииловая CH₃), 0,90 (s, 3Н, CH₃(19)), 0,80 (S 3H, CH₃(18)).

МС (м/з): 498 M - O=C=N-CH(CH₃)₂

Пример 10. 1-(3-оксоандрост-4-он-17β-карбонил)-3-третбутилмочевина [соединение (VI): Y = 0, R₁ = H, R₂ = tBu, R₃ = H].

К смеси 3-оксо-андрост-4-ен-17β-карбоновой кислоты (284 мг) в безводном толуоле (6,0 мл) по каплям добавляли оксалилхлорид (0,72 мл).

Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч и затем летучие компоненты удаляли под вакуумом, таким образом получая желтоватый твердый остаток 3-оксоандрост-4-ен-17β-карбонилхлорида.

К раствору полученного ацилхлорида в пиридине (4,1 мл) добавляли порошкообразную третбутилмочевину (105 мг). После перемешивания в течение 2 ч реакционная смесь выливалась в ледяную воду (60 мл) и экстрагировалась метиленхлоридом, объединенные органические экстракты промывали 1 н. соляной кислотой, насыщенным соляным раствором, водой и обезвоживали сульфатом натрия.

После выпаривания растворителя остается 330 мг темного твердого вещества, которое хроматографировали на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат 50: 50), таким образом получается 230 мг соединения, указанного в названии (т. пл. 210-217^oC).

ЯМР (CDCl₃) δ: 8,5 (s, 1H, -CONH-), 8,1 (s, 1H, -CONH-), 5,7 (m, 1H, H(4)). 1,35 (s, 3Н, тВ), 1,1 (s, 3Н, CH₃(19)), 0,8 (s, 3Н, CH₃(18)).

Следуя аналогичной методике и используя соответствующие исходные материалы, можно получить перечисленные ниже соединения:
(3-оксоандрост-4-он-17β-карбонил)мочевина (т. пл. 242-245^oC);
1-(3-оксоандрост-4-ен-17β-карбонил)-3-н-бутилмочевина.

Пример 11. 1-(3-оксоандрост-4-ен-17β-карбонил)-3,3-диэтилмочевина. [соединение (VI): Y = 0, R₁ = H, R₂ = R₃ = Et].

К суспензии гидрида калия (275 мг) в безводном тетрагидрофуране (2 мл) в атмосфере азота добавляют порошкообразную (твердую) N,N -диэтилмочевину (110 мг), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин, затем нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч.

После охлаждения при комнатной температуре ацилхлорид, полученный из 95,0 мг 3-оксоандрост-4-ен-17β-карбоновой кислоты по методике, описанной в примере 10, растворенный в безводном тетрагидрофуране (2 мл), добавляют по каплям.

Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Летучие компоненты удаляли при сниженном давлении и остаток растворяют в этилацетате и воде.

После подкисления 1 н. HCl органический слой отделяется, а водный дважды экстрагируется этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают водой, обезвоживают сульфатом натрия и выпаривают под вакуумом.

Полученный таким образом сырой продукт (180 мг) очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат 75:25), имея выход 80 мг указанного в названии соединения (т. пл. 187-190^oC).

ЯМР (CDCl₃: 7,1 (s, 1H, -CONHCO-), 5,7 (m, 1H, H (4)), 3,3 (q, 4H ), 1,15 (t, 6Н, 2N-CH₂CH₃), 1,1 (s, 3H, CH₃ (19)), 0,8 (s, 3H, CH₃(18)).

Следуя аналогичной методике и используя соответствующие исходные материалы, получают 1-(3-оксоандрост-4-ен-17β-карбонил)-3,3-диметилмочовину.

Пример 12. 1-метил-1-(3-оксоандрост-4-он-17β-карбонил)-3,3-диэтилмочевина [соединение (VI): Y = 0, R₁ = CH, R₂ = R₃ = Et].

К суспензии гидрида калия (275 мг) в безводном тетрагидрофуране (2 мл) в атмосфере азота добавляли твердую N,N-диэтилмочевину (33 мг), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и затем нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч.

После охлаждения при комнатной температуре по каплям в течение 5 мин добавляли ацилхлорид, приготовленный из 95,0 мг 3-оксоандрост-4-ен-17β-карбоновой кислоты, следуя методике, описанной в примере 10.

Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч и добавляли метилиодид (0,168 мл) по каплям.

После перемешивания при комнатной температуре в течение 1,5 ч реакционную смесь охлаждали до около 0^oC и медленно добавляли воду.

Экстракция этилацетатом, обезвоживание сульфатом натрия и выпаривание растворителя под вакуумом обеспечивают 115 мг сырого желтого маслообразного продукта, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат 65:35), получая таким образом 52 мг вещества, указанного в названии (т. пл. 142-145^oC).

ЯМР (CDCl₃): 5,7 (m, 1H, (H (4)), 3,3 (q, 4Н, ), 2,98 (s, 3H, N-CH₃), 1,15 (т, 6Н, 2N-CH₂CH₃), 1,1 (s, 3H, CH₃(13)), 0,8 (S, 3H, CH₃ (18)).

По аналогичной методике и используя соответствующие исходные материалы, получают перечисленные ниже вещества:
1-этил-1-(3-оксоандрост-4-ен-17β-карбонил)-3,3-диэтилмочевина;
1-метил-1-(3-оксоандрост-4-ен-17β-карбонил)-3,3-диметилмочевина;
1-этил-1-(3-оксоандрост-4-ен-17β-карбонил)-3,3-диметилмочевина.

Пример приготовления лекарственной формы.

Таблетки для перорального применения с риском с содержанием в каждой 250 мг активного вещества были получены следующим образом.

Состав (на 10000 таблеток), г:
17β-N-изопропил-N-(N-изопропилкарбамоил)карбамоиландрост-3,5-диен-3-карбоновая кислота - 2500
Кукурузный крахмал - 275
Тальк - 187
Стеарат кальция - 38
Активное вещество гранулировали с 4 мас. %/об. водным раствором метилцеллюлозы.

К высушенным гранулам добавляли остальные ингредиенты и окончательную смесь прессовали в таблетки соответствующей массы.

Изобретение относится к ингибиторам стероидной 5альфа-редуктазы, имеющим следующую формулу:

где Y - кислород или сера; R - группа: а) -OR₄, где R₄ - водород или C₁-С₆ алкильная группа; б) , где каждый из R₅ и R₆ независимо водород или C₁-C₆ алкильная группа; в) , где R₇ - водород или C₁-C₆ алкильная группа, W - группа; (I) , где R₈ - C₁-C₆ алкильная группа, C₅-C₆ циклоалкильная группа, C₆-C₉ циклоалкилалкильная группа, фенильная группа или беннзильная группа; или (II) , где R₉ - C₁-C₆ алкильная группа или C₅-C₆ циклоалкильная группа, или (III) , где R₅ и R₆ определены выше; г) , где каждый из R₁₀ и R₁₁ - независимо водород или C₁-C₆ алкильная группа или оба вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пентатомное или гексатомное насыщенное гетеромоноциклическое кольцо, по желанию включающее по крайней мере один дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода и азота; n - целое число от 2 до 4; R₁ - водород, C₁-C₆ алкильная группа, C₅-C₆ циклоалкильная группа, C₆-C₉ циклоалкилалкильная группа или арильная группа; каждая из R₂ и R₆ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C₁-C₆ алкила, C₅-C₆ циклоалкила, C₆-C₉ циклоалкилалкила и арила или R₂ и R₃ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пентатомное или гексатомное насыщенное гетеромоноциклическое кольцо, по желанию включающее по крайней мере один дополнительный готероатом, выбранный из кислорода и азота; символ обозначает одинарную или двойную связь, при условии, что, когда это двойная связь, водород в 5α-положении отсутствует, и его фармацевтически приемлемые соли. Благодаря их ингибирующей активности в отношении 5α-редуктазы, вещества этого изобретения могут быть пригодны при лечении состояний, зависящих от уровня андрогенов, 2 с. и 4 з.п. ф-лы.

1. 17β-Замещенные 3-карбоксистероиды общей формулы I

где Y кислород или сера;
R группа: a) -OR⁴, где R₄ водород или С₁ - С₆-алкильная группа,
b) -NR₅R₆, где каждый из R₅, R₆ независимо - водород или С₁ С₆-алкильная группа;
c) -O-CHR₇-W, где R₇ водород или С₁ - С₆-алкильная группа и W группа

где R₈ C₁ C₆-алкильная группа или С₅ - С₆-циклоалкильная группа, или

где R₉ C₁ C₆-алкильная группа или С₅ - С₆-циклоалкильная группа;
или

где R₅ и R₆ имеют указанные значения;
или d) -O-(CH₂)_n-NR_1 0R_1 1, где каждый из R_1 1 и R_1 1 независимо водород или С₁ С₆-алкильная группа или взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-атомное насыщенное гетеромоноциклическое кольцо, необязательно содержащее по крайней мере один дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода и азота, n 2, 3, 4;
R водород, С₁ С₆-алкильная группа или С₅ - С₆-циклоалкильная группа;
R₂ и R₃ каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С₁ С₆-алкильной группы или С₅ - С₆-циклоалкильной группы, или R₂ и R₃, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-атомное насыщенное гетеромоноциклическое кольцо, необязательно содержащее по крайней мере один дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода и азота,
или его фармацевтически приемлемые соли. 2. Соединение формул I по п.1, в котором Y кислород или сера, R OH, - OCH₃, -O-CH₂CH₃,






R₁ метил, этил, изоприл, трет-бутил, циклогексил;
Группа -NR₂R₃ представляет






или

и его фармацевтически приемлемые соли. 3. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из соединений 17β-[N-изопропил-N-(N-изопропилкарбамоил)- карбамоил] андроста-3,5-диен-3-карбоновая кислота; 17β-[N-циклогексил-N-(N-циклогексилкарбамоил)карбамоил]- андроста-3,5-диен-3-карбоновая кислота; 17β-[N-трет-бутил-N-(N-трет-бутилкарбамоил)карбамоил] -андроста-3,5-диен-3-карбоновая кислота; 17β-[N-изопропил-N(N-изопропилтиокарбамоил)карбамоил] - андроста-3,5-диен-3-карбоновая кислота; метил -17β-[N-изопропил-N-(N-изопропилкарбамоил)карбамоил]- андроста-3,5-диен-3-карбоксилат; метил-17β-[N-циклогексил-N-(N-циклогексилкарбамоил)карбамоил] андроста-3,5-диен 3-карбоксилат; метил-17β-[N-трет-бутил-N- (N-трет-буталкарбамоил)карбамоил] -андроста-3,5-диен-3-карбоксилат; N,N-диэтил-17β-[N-изопропил-N-(N-изопропилкарбамоил)карбамоил] - андроста-3,5-диен-3-карбоксамид; ацетилоксиметил-17β-[N-изопропил-N-(N-изопропилкарбамоил)карбамоил] - андроста-3,5-диен-3-карбоксилат; (N, N-диэтилкарбамоил)метил-17β-[N-изопропил-N-(N-изопропилкарбамоил)- карбамоил] -андроста-3,5-диен-3-карбоксилат; 2-(N-морфолино)этил-17β-[N-изопропил-N-(N-изопропилкарбамоил)- карбамоил]-андроста-3,5-диен-3-карбоксилат,
и в соответствующих случаях его фармацевтически приемлемые соли. 4. Способ получения соединения формулы I по п.1, где Y, R₁ - R₃ имеют значения, определенные в п.1, R группа OR₄, где R⁴ водород или С₁ С₆-алкильная группа, или его фармацевтически приемлемой соли, отличающийся тем, что соединение формулы II

где Y, R₁ R₃ имеют значения, определенные в п.1,
подвергают взаимодействию с моноокисью углерода (СО) в присутствии С₁ С₆-алкилового спирта и, если необходимо, соединение формулы I, полученное таким образом, в котором R₄ C₁ - C₆-алкильная группа, превращают с помощью селективного гидролиза в соответствующее соединение формулы I, где R₄ водород, и/или, если необходимо, превращают соединение формулы I в его соль, или превращают соль соединения формулы I в соответствующее свободное соединение, и/или, если необходимо, разделяют смесь изомеров соединение формулы I на индивидуальные изомеры. 5. Фармацевтическая композиция, ингибирующая тестостерон-5α-редуктазу, включающая фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель и стероидное производное в качестве активного агента при массовом соотношении активный агент носитель и/или разбавитель 0,01 100 1, отличающаяся тем, что в качестве стероидного производного она содержит ненасыщенный 17β-замещенный 3-карбокси-стероид формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль. 6. Соединение формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемые соли, обладающие активностью ингибитора тестостерон 5α-редуктазы.