СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНОГО СЕРНОКИСЛОГО ЭФИРА ХИТОЗАНА Российский патент 1995 года по МПК C08B37/08 

Изобретение относится к химии и технологии производных полисахаридов, в частности к способу получения биологически активного сложного эфира хитозана, используемого в биологии и медицине.

Известен способ получения биологически активного сульфата хитозана путем предварительной активации глубоким сухим размолом и обезвоживанием сушкой при 110^оС или вакууме при 60^оС [1]
Недостатком данного способа является многостадийность, трудоемкость и длительность процесса.

Наиболее близким к предлагаемому является способ получения биологически активного сульфата хитозана сульфатированием хитозана системой, содержащей сульфатирующий реагент и органический растворитель. Для получения высокосульфатированных препаратов необходимой стадией является предварительная активация исходного хитозана осаждением из раствора с последующим инклюдированием [2]
Недостатком способа является большой расход воды и органических растворителей, многостадийность, трудоемкость и длительность процесса.

Целью изобретения является упрощение способа.

Это достигается тем, что в способе получения биологически активного сернокислого эфира хитозана, включающем активацию хитозана с использованием диметилформамида с последующей этерификацией обработкой сульфатирующим агентом в среде диметилформамида и выделением целевого продукта, активацию проводят выдерживанием хитозана в диметилформамиде в течение 2-24 ч при массовом соотношении хитозана и диметилформамида 1:3,8-5,8 с последующим воздействием сдвиговым напряжением величиной 0,3-3,0 Н/мин², давлением 0,2-50 МПа при 45-150^оС и повторным выдерживанием в диметилформамиде в течение 2-24 ч при массовом соотношении хитозана и диметилформамида 1,0:9,5-14,5.

В соответствии с изобретением способ получения биологически активного сульфата хитозана осуществляется следующим образом.

К воздушно-сухому хитозону (влажность 10%) приливают диметилформамид (ЛМФА) при массовом соотношении хитозана и ДМФА 1,0:(3,87-5,8) и смесь выдерживают при комнатной температуре (20-25^оС) в течение 2-24 ч. Затем данную смесь подвергают механическому воздействию с одновременным сдвиговым напряжением 0,3-3,0 Н/мм² и давлением 0,2-50 МПа в интервале температур 45-150^оС в течение 10-20 мин. После механического воздействия смесь хитозана с ДМФА обрабатывают при комнатной температуре (20-25^оС) 2-24 ч ДМФА, массовое соотношение хитозана и ДМФА 1,0:(9,5-14,5). После второй обработки хитозан отжимают до 3-5-кратной массы и сульфатируют подходящим агентом. В качестве сульфатирующего агента может быть использован, например, олеум 61% В случае использования олеума массовое соотношение компонентов в реакционной смеси хитозана олеума и ДМФА 1,0:(4-11,8):(11,5-14,5). Продолжительность сульфатирования 2,0-2,5 ч. При этом к охлажденному ДМФА (11,5-14,5) постепенно при перемешивании прибавляют олеум (4,0-11,8) и затем отжатый активированный хитозан 3,0-6,0 мас.ч. (в пересчете на 1,0 г сухого хитозана). Реакционную смесь перемешивают в продолжении всего времени реакции, повышая температуру до 60+5^оС. По окончании реакции продукт осаждают в этиловый спирт, ацетон или их смесь равных объемов из расчета 100 мл на 1 г хитозана. Осадок дважды промывают спиртом по 50 мл и растворяют в воде (из расчета 20 мл на 1,0 г сухого полимера). Раствор нейтрализуют 20%-ным раствором NaOH до рН 8,8. Полученный раствор натриевой соли сульфата хитозана очищают от неорганических примесей одним из принятых способов, в частности ультрафильтрацией на полых волокнах. Очищенный продукт выделяют известным способом, в частности лиофилизацией. Продукт характеризуют по выходу, рассчитанному в граммах конечного продукта, приходящихся на 1,0 г исходного хитозана, вязкостью водного раствора, степенью замещения. Характеристическую вязкость определяют в 0,5 М растворе NaCl при 25^оС. Степень замещения рассчитывают по содержанию серы.

Полученный в соответствии с настоящим изобретением продукт имеет выход 1,10-1,40 г/г, степень замещения 1,25-1,80, характеристическую вязкость 0,10-0,80 дл/г. Синтезированные продукты проявляют выраженную антисклеротическую, антикоагулянтную и противовоспалительную активность. Так как биологические активности сернокислых эфиров хитозана зависят от характеристической вязкости и степени замещения достоинством предлагаемого способа является возможность получения продуктов с оптимальным соотношением вязкости, степени замещения и удельной активности.

П р и м е р 1. К воздушно-сухому хитозану (влажность 10%) приливают ДМФА, массовое соотношение хитозана и ДМФА 1,0:4,8, смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 24 ч и подвергают механическому воздействию с одновременным сдвиговым напряжением 0,3 Н/мм² и давлением 10 МПа при температуре 45^оС в течение 10 мин. После механического воздействия смесь хитозана с ДМФА обрабатывают при комнатной температуре 12 ч ДМФА. Массовое соотношение хитозана и ДМФА 1,0:9,5. После второй обработки хитозан отжимают до 3-кратной массы и сульфатируют хлорсульфоновой кислотой в среде ДМФА при температуре 45-60^оС. По окончании реакции продукт осаждают в этиловый спирт из расчета 100 мл на 1,0 г хитозана. Осадок дважды промывают спиртом по 50 мл и растворяют в воде (из расчета 20 мл на 1,0 г сухого полимера). Раствор нейтрализуют 20%-ным раствором NaOH до рН 8,8. Полученный раствор натриевой соли сульфата хитозана очищают от неорганических примесей ультрафильтрацией на полых волокнах. Очищенный продукт выделяют лиофилизацией. Характеристика продукта приведена в таблице.

П р и м е р ы 2-9. Осуществляют аналогично примеру 1 при различных параметрах процесса, приведенных в таблице.

Использование: в биологии и медицине. Сущность: хитозан выдерживают 2 - 24 ч в диметилформамиде при массовом соотношении хитозана и диметилформамида 1 : 3,8 - 5,8. На смесь воздействуют сдвиговым напряжением 0,3-3,0 H/мм² давлением 0,2 - 50 мПа при 45 - 150°С и снова выдерживают в диметилформамиде 2 - 24 ч при массовом соотношении хитозана и диметилформамида 1,0 : 9,5 - 14,5. Активированный хитозан обрабатывают сульфатирующим агентом в среде диметилформамида и выделяют сернокислый эфир хитозана. 1 табл.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНОГО СЕРНОКИСЛОГО ЭФИРА ХИТОЗАНА, включающий активацию хитозана с использованием диметилформамида с последующей этерификацией обработкой сульфатирующим агентом в среде диметилформамида и выделением целевого продукта, отличающийся тем, что, с целью упрощения способа, активацию проводят выдерживанием хитозана в диметилформамиде в течение 2 24 ч при массовом соотношении хитозана и диметилформамида 1 3,8 5,8 с последующим воздействием сдвиговым напряжением величиной 0,3 3,0 Н/мм², давлением 0,2 50 мПа при 45 150^oС и повторным выдерживанием в диметилформамиде в течение 2 24 ч при массовом соотношении хитозана и диметилформамида 1,0 9,5 14,5.