ВОДНО-ГЛИЦЕРИНОВЫЙ КОМПЛЕКС (2,3-ДИОКСИПРОПИЛ)-ОРТОТИТАНАТ ГИДРОХЛОРИД И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ГЕЛЕСОДЕРЖАЩАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕГО ОСНОВЕ Российский патент 1995 года по МПК C07F7/28 A61K9/10 

Изобретение относится к новому химическому соединению неустановленной структуры, а именно водно-глицериновому комплексу (2,3-диоксипропил)-орто титанат гидрохлорид брутто-формулы
20Ti [O-CH₂--] ₄·160 C₃H₈O₃·940 H₂O·9 HCl ММ 40209, которое может найти применение в медицине в качестве транскутанного проводника, и гелесодержащей фармацевтической композиции на его основе, которая может найти применение в медицине для лечения разнообразных заболеваний органов и тканей.

Известно применение диметилсульфоксида (димексида)-ДМСО в качестве транскутанного проводника. Однако димексид имеет резкий неприятный запах, часто не переносится больными, вызывает аллергические реакции, ингибирует эндогенное дыхание, снижает оксигенацию тканей [1, 2] кроме того, он является дорогостоящим препаратом.

Известно множество лекарственных препаратов, применение которых часто приводит к осложнениям. Так, применение через рот мефенамовой кислоты может привести к осложнениям со стороны желудочно-кишечного тракта: тошноте, рвоте, желудочным и кишечным кровотечениям, эрозированию и изъязвлению слизистых оболочек. Ряд препаратов нерастворимы или мало растворимы. Например, сера, некоторые антибиотики. Все это можно исключить, если препараты вводить чрескожно с помощью транскутанного проводника водно-глицеринового комплекса (2,3-диоксипропил)-орто титанат гидрохлорид, условно названного эфтидерм, в виде гелесодержащей фармацевтической композиции, активным началом которой является лекарственное средство, а носителем предлагаемый транскутанный проводник эфтидерм.

Предлагается новое соединение неустановленной структуры, а именно водно-глицериновый комплекс (2,3-диоксипропил)-орто титанат гидрохлорид брутто-формулы
20TiO-CH₂--] ₄·160 C₃H₈O₃·940 H₂O·9 HCl ММ 40209 полученное взаимодействием глицерина с бутилортотитанатом при мольном соотношении 12:1 соответственно, с отгонкой бутанола под вакуумом при температуре до 105^оС не менее 8 ч с последующим барботированием воздуха через реакционную массу при температуре до 30^оС, добавлением воды и соляной кислоты до pH 2,2-3,0 с выдерживанием реакционной массы при температуре до 95^оС в течение не более 2 ч.

Новое соединение представляет собой студнеобразное вещество желтоватого цвета со слабым специфическим запахом, полупрозрачное. Механических примесей не имеет. Хорошо растворимо в 0,1 н. растворе натра едкого. Смешивается с водой, глицерином, спиртом через стадию продолжительного набухания. Нерастворимо в хлороформе, ацетоне, эфире. Плотность 25% водного раствора эфтидерма от 1,038 до 1,058 по ГФ XI, вып.1, с.24 (с помощью пикнометра). Вязкость 25% водного раствора от 1,40 до 2,80 по ГФ XI, вып.1, ст.89 (с помощью вискозиметра капиллярного стеклянного типа ВПЖ-2 при 20^оС). Показатель преломления 25% водного раствора от 1,3515 до 1,3553 по ГФ XI, вып.1, c.29 (на рефрактометре АББЕ). Содержание титана составляет от 2,150 до 2,800 Содержание хлорид-иона от 0,70 до 1,00% УФ-спектр получен на спектрофотометре Specord UV-ViS при разбавлении эфтидерма водой (ГФ XI, 34). УФ-спектр записан в области от 200 до 350 нм, имеет две интенсивные широкие накладывающиеся полосы поглощения с максимумами около 227 нм, коэффициент экстинции ε738 (lgε2,87) и около 250 нм, коэффициент экстинции ε676 (lgε2,83). ИК-спектр получен на спектрофотометре Specord 75УК в области 500-4000 см^-1, в слое между окнами имеет характеристические полосы колебаний: 3380 (ОН), 1045 (С-О в С-О-Н перв. ), 1112 (С-О в С-О-Н втор.), 995, 1045, 1112 (ассоц. связь Ti-O-C), 1640 (Н-ОН), 2880, 2935 (С-Н), 1220 (СН₂).

Экспериментальные данные (проведенные по требованиям Фармакологического комитета Минздрава РФ) показали, что эфтидерм обладает противовоспалительным, противоотечным, противозудным действием. Не токсичен (относится к веществам "мало опасным" IV класса), не вызывает канцерогенного, мутагенного и аллергизирующего действия, не кумулирует в организме, выводится через 22-24 ч, преимущественно через кожу и кишечник. Является проводником (транскутантом) лекарственных добавок, усиливая и пpолонгируя их лечебный эффект. Осложнений не вызывает. Не исключена индивидуальная непереносимость.

Известны гелесодержащие фармацевтические композиции, применяемые преимущественно для лечения заболеваний кожи и слизистых оболочек. Например, линимент стрептоцида 10% [3] состоящий из активного вещества стрептоцид, носителя рыбий жир, вода с добавлением стабилизатора как растворитель при мас. соотношении компонентов: активное вещество 5, носитель 34, остальное вода и стабилизатор. Однако недостатком выше указанного препарата является его побочное действие, явление интоксикации, частая непереносимость больными, аллергические реакции, что снижает эффективность лечения.

Целью изобретения является создание нового биологически активного соединения с широким спектром применения в медицине самостоятельно или в виде гелесодержащей фармацевтической композиции, содержащей активное вещество и носитель.

Для достижения этой цели предлагается новая гелесодержащая фармацевтическая композиция, состоящая из активного вещества и носителя. В качестве носителя используется водно-глицериновый комплекс (2,3-диоксипропил)-орто титанат гидрохлорид брутто-формулы
20TiO-CH₂--] ₄·160 C₃H₈O₃·940 H₂O·9 HCl ММ 40209, полученный взаимодействием глицерина с бутилортотитанатом при мольном соотношении 12:1 соответственно с отгонкой бутанола под вакуумом при температуре до 105^оС не менее 8 ч с последующим барботированием воздуха через реакционную массу при температуре до 30^оС, добавлением воды и соляной кислоты до pH 2,2-3,0, выдержкой массы при температуре до 95^оС не более 2 ч при следующем соотношении компонентов, мас. активное вещество 0,01-10, носитель остальное. В качестве активного вещества используют обычно соединения, влияющие на функцию органов и тканей, на процессы тканевого обмена, действующие на состояние нервной системы, анальгетики, анестетики, антибактериальные средства. С целью уменьшения расхода носителя-эфтидерма гелесодержащая фармацевтическая композиция дополнительно содержит разбавитель, выбранный из группы органических или неорганических веществ, таких как вазелин, ланолин, вода при следующем соотношении компонентов, мас. носитель не менее 25, разбавитель остальное.

Впервые установлено, что эфтидерм в несколько раз усиливает лечебное действие и пролонгирует до 20-24 ч эффект активного начала гелесодержащих фармацевтических композиций, являясь одновременно транскутанным проводником, значительно превосходящим действие димексида, повышает жизнеспособность (функциональную активность) клеток организма, снижает токсическое и аллергизирующее действие активного вещества в композициях (см. примеры 2, 3, 4). Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

П р и м е р 1. Водно-глицериновый комплекс (2,3-диоксипропил)-орто титанат гидрохлорид брутто-формулы С₇₂₀Н₃₇₂₉О₁₆₆₀Ti₂₀Cl₉
20TiO-CH₂--]₄·160 C₃H₈O₃·940 H₂O·9 HCl ММ 40209.

Синтез проводят в трехгорлой колбе с воронкой, мешалкой и обратным холодильником. В колбу помещают 63,7 г (0,69 моля) глицерина, включают мешалку и постепенно добавляют 19,2 г (0,058 моля) бутилортотитаната в мольном соотношении 12: 1 соответственно. Меняют обратный холодильник на прямой и в условиях вакуума при 18-20^оС при перемешивании отгоняют бутанол, повышая температуру до 80^оС, а затем до 100^оС. Отгонка продолжается 3-4 ч. Окончательную сушку проводят дополнительно при температуре до 105^оС в течение 6-7 ч. Затем проводят барботирование воздуха через реакционную массу при 30^оС. К охлажденной массе при 20^оС добавляют 38,5 мл дистиллированной воды при перемешивании и добавляют соляную кислоту до pH 2,2-3,0. Выдерживают массу при 85-95^оС 2 ч. Получают густую студнеобразную массу, полупрозрачную светло-желтого цвета со слабым специфическим запахом. Выход продукта 100 г, в мас. 84,3.

П р и м е р 2. Определение чрескожной проводимости эфтидерма.

Для исследования транскутанной активности эфтидерма была изготовлена полярографическая ячейка, герметично разделенная на равные части кожей новорожденного крысенка, которая по проводниковым свойствам соответствует коже человека. Обе части ячейки заполняли 0,89% раствором натрий хлор, затем в часть, обращенную к поверхности кожи эпидермису, вносили различные биологически активные вещества до получения 1%-ного раствора, погружали в нее электрод сравнения. Во вторую часть ячейки погружали платиновый рабочий электрод и включали полярограф. Появление пика исследуемого вещества соответствовало его появлению во второй части ячейки. Транскутанная активность выражалась в минутах. После каждого определения обе части ячейки тщательно промывались физраствором хлористого натра. Сравнение проводилось с димексидом, в качестве контроля использовали физраствор. В табл.1 приведены результаты исследования 20% эфтидерма и 20% раствора димексида (водные растворы). Повышение концентрации транскутантов существенного увеличения показателей транскутанной активности не вызывало.

Исходя из вышеизложенных данных, эфтидерм обладает транскутанной активностью, превышающей действие димексида в 4,0-6,9 раз.

П р и м е р 3. Определение жизнеспособности моноцитов.

Эксперимент проведен на 30 половозрелых мышах весом 18,4 ± 1,35 г. Мыши были распределены на 3 группы поровну. Всем животным через зонд трижды через 24 ч вводили препараты погруппно из расчета 0,5 г/кг веса. 1 группа контроль, вводили физраствор. 2 группа димексид, 3 группа эфтидерм. Димексид и эфтидерм в разведении водой в соотношении 1:1. Через сутки после третьего введения у всех мышей была взята кровь, выделены моноциты [4] Суспензию моноцитов разводили средой 199 до содержания клеток 10⁷/мл. Полученную суспензию в стерильных условиях разливали в чашки Петри из расчета 2-3 млн клеток на чашку и ставили на 1 ч в термостат при 37^оС, отмывали клетки средой 199, причем моноциты оставались прикрепленными ко дну чашек Петри. Применяли различные экстремальные воздействия, инкубировали чашки Петри в термостате в течение 1 ч при 37^оС, вновь отмывали средой 199, заливали 1%-ным раствором трепанового синего на 3 мин, смывали краску физраствором хлористого натра и считали непосредственно в чашках Петри под микроскопом количество живых клеток на 100. От каждой мыши было подготовлено по 5 чашек Петри. Применяемое воздействие: 1 контроль (физраствор), 2 УФО в течение 5 мин, 3 0,02% раствор циклофосфана в физрастворе, 4 8000 ед. пенициллина в 2 мл физраствора, 5 8000 ед. тетрациклина в 2,0 мл физраствора. Все применяемые воздействия обладают цитотоксическим действием в различной степени. Результаты исследований представлены в табл.2.

Исходя из приведенных в таблице данных, наибольшим защитным эффектом обладает эфтидерм. Он резко повышает жизнеспособность клеток (функциональную активность), превышая действие димексида в 1,8-10,3 раза. Следует отметить, что сам димексид обладает токсическим действием, что подтверждает состояние животных 2 группы. Животные этой группы плохо поедали корм, были малоподвижны, у 7 из них была выражена диарея, у одной гематурия. При накожном применении этих же препаратов различия в показателях были недостоверны.

П р и м е р 5. Экспериментальное исследование гелесодержащей фармацевтической композиции на основе эфтидерма.

Экспериментальное исследование проведено в лаборатории ЛДФ"М" г.Екатеринбурга. Эксперимент проведен на 30 половозрелых крысах-самцах линии Вистар стадного разведения весом 208 ± 8,4 г. Всем крысам под наркозом был нанесен ожог П"Б" степени на коже спины размером 2х2 см. Крысы были распределены на 3 группы поровну. 1 группа контроль, лечение не получала. 2 группа ежедневно на ожоговые поверхности 1 раз в день наносили линимент стрептоцида 10% до полной эпителизации (заживления). 3 группа также наносили ежедневно гелесодержащую фармацевтическую композицию на основе эфтидерма. Соотношение компонентов: линимент стрептоцида 10% активное вещество стрептоцид (10 мас.), носитель рыбий жир (34 мас.), разбавитель вода (остальное).

Исследуемая композиция: активное вещество стрептоцид (10 мас.), носитель эфтидерм (34 мас.), разбавитель вода (остальное). У всех животных перед экспериментом, через 10 и 20 дней после нанесения ожогов была взята периферическая кровь на исследование (из хвостовой вены). Ежедневно вели наблюдение за состоянием животных и ожоговых поверхностей. Результаты исследований приведены в табл. 3. Отмечены только показатели лейкоцитоза. Остальные параметры крови были в пределах нормы.

Таким образом, заживление ожогов у животных 2 группы произошло на 46,2% скорее, чем у контрольных, а у животных 3 группы на 73,8% скорее. Число осложнений сократилось соответственно в 2 и в 12 раз. Необходимо отметить, что у животных 2 группы были выражены явления интоксикации: появление токсической зернистости лейкоцитов во всех случаях, снижение общей сопротивляемости, что выразилось в уменьшении числа лейкоцитов по сравнению с интактными животными. Поведение крыс в этой группе было несколько хуже, чем у интактных: крысы были малоподвижны, отказывались от корма, много пили. У крыс через 5 и 7 дней лечения была макрогематурия. У животных 3 группы состояние не отличалось от интактных. Следовательно, эфтидерм не только усилил лечебный эффект стрептоцида, но и уменьшил его токсическое действие.

П р и м е р 6. Клиническая апробация эфтидерма. Исследования проведены в лаборатории по изучению репаративных процессов в коже ММА им.И.М.Сеченова на 25 больных. Из них 12 с диффузным нейродермитом, 13 псориазом. Больные нейродермитом получали наружно 2 раза в день гелесодержащую фармацевтическую композицию, содержащую, мас. активного начала (очищенной серы) 2, носителя (эфтидерма) 25, разбавителя (вазелина) остальное.

Результаты лечения: на 2-3 день у всех больных заметно уменьшился зуд, на 15-17 день исчезла инфильтрация кожи. Кратковременное наложение окклюзионной повязки на 1,0-1,5 ч на очаги лихенификации способствовало ускорению разрешения очагов на 3-4 дня.

Больные псориазом получали композицию следующего состава, мас. активное вещество цикло- фосфан 1, носитель эфтидерм 25, разбавитель вазелин, вода остальное
(поровну).

Учитывая высокую местную активность эфтидерма, его противовоспалительный, а также цитомембрано-протекторный эффект, мазь наносили тонким слоем на все очаги поражения 2 раза в день. На область волосистой части головы применяли мазь с сеpой 2% Уже на 4-5 день резко уменьшилось шелушение и воспалительный процесс. Псориатические бляшки разрешались через 3-4 недели. Окклюзионные повязки ускоряли заживление на 7-8 дней. Ни в одном случае не было отмечено осложнений, побочных явлений, случаев аллергии, изменений анализов.

Применялся актиногиал в следующем соотношении, мас. активное вещество (актиногиал) 0,01, носитель эфтидерм 50, разбавитель 50% этиловый спирт остальное. Проведено лечение 10 больных со склеродермией. У всех больных после первого курса лечения отмечено значительное улучшение. Применение композиции с эфтидермом значительно превышает лечебный эффект других ранее известных методов лечения склеродермии.

Таким образом, исходя из примеров 2-6, эфтидерм обладает противовоспалительным действием, является хорошим транскутанным проводником, который одновременно пролонгирует и усиливает лечебный эффект активного вещества в гелесодержащих фармацевтических композициях, уменьшая их токсическое и аллергизирующее действие.

Эфтидерм и композиции на его основе могут найти широкое применение в медицине для лечения разнообразной патологии, что позволит не только сократить сроки лечения, но и снизить количество инъекций, число осложнений, связанных с приемом лекарственных веществ через рот и инъекционно, позволит значительное количество больных лечить амбулаторно без госпитализации, снизить стоимость курса лечения в несколько раз.

Физико-химические характеристики и состав водно-глицеринового комплекса /2,3-диоксипропил/- орто титанат гидрохлорида
Состав водно-глицеринового комплекса /2,3-диоксипропил/-орто титанат гидрохлорида брутто-формулы 20Ti(C₃H₇O₃)₄ x 160C₃H₈O₃ ˙ 940H₂O ˙ 9HCl C₇₂₀H₃₇₂₉O₁₆₆₀Ti₂₀Cl₉ Мм 40209 подтвержден данными элементарного анализа. Вычислено, C 21,49; Н 9,27; Ti 2,39; Cl 0,79.

Найдено, C 21,35-21,63; H 9,2-9,4; Ti 2,3-2,7; Cl 0,7-1,0.

Густая полупрозрачная, студнеобразная масса светло-желтого цвета со слабым специфическим запахом. Смешивается с водой, глицерином, спиртом 95% в соотношении 4:1, восстанавливая структуру геля через 12 часов. Смешивается с хлороформом в соотношении 1:4. Практически нерастворима в эфире. Подлинность вещества подтверждает инфракрасный спектр. Показатель преломления от 1,351 до 1,355; pH от 2,6 до 4,0; плотность от 1,038 до 1,058; относительная вязкость от 1,40 до 2,80.

В табл.4 дана дериватограмма вещества.

Изобретение относится к новому химическому соединению неустановленной структуры, а именно водно-глицериновому комплексу (2,3-диоксипропил)-орто титанат гидрохлорид брутто формулы ММ 40209, плотность 25% водного раствора от 1,038 до 1,058, вязкость от 1,40 до 2,80. Содержание титана от 2,150 до 2,800. Содержание хлорид иона от 0,70 до 1,00, полученный взаимодействием глицерина с бутилортотитанатом при мольном соотношении 12 1 соответственно, с отгонкой бутанола под вакуумом при температуре до 105°С не менее 8 ч с последующим барбатированием воздуха через реакционную массу при температуре до 30°С добавлением воды и соляной кислоты рН 2,2 3,0, выдержкой массы при температуре до 95°С не более 2 ч. Предлагается также гелесодержащая фармацевтическая композиция, содержащая активное вещество и носитель, отличающаяся тем, что в качестве носителя она содержит соединение, описанное выше, а активное вещество может быть представлено любым лекарственным средством или биологически активным веществом при следующем соотношении компонентов, мас. активное вещество от 0,01 до 10,00, носитель остальное. С целью уменьшения расхода носителя композиция дополнительно может содержать разбавитель, выбранный из группы органических или неорганических соединений, таких как вазелин, ланолин, вода. Носитель не менее 25 мас. остальное разбавитель. Препарат и его композиции могут найти широкое применение в медицине для лечения различных заболеваний, а также в качестве транскутанного проводника. 3 табл.

1. Водно-глицериновый комплекс (2,3-диоксипропил)-ортотитанат гидрохлорид брутто-формулы

с мол. м. 40209, полученный взаимодействием глицерина с бутилортотитанатом при молярном соотношении 12 1 соответственно с отгонкой бутанола под вакуумом при температуре до 105^oС не менее 8 ч с последующим барботированием воздуха через реакционную массу при температуре до 30^oС, добавлением воды и соляной кислоты до рН 2,2 3,0, выдержкой массы при температуре до 95^oС не более 2 ч. 2. Фармацевтическая гелесодержащая композиция, содержащая активное вещество и носитель, отличающаяся тем, что в качестве носителя она содержит водно-глицериновый комплекс (2,3-диоксипропил)-ортотитанат гидрохлорид брутто-формулы

с мол. м. 40209, полученный взаимодействием глицерина с бутилортотитанатом при молярном соотношении 12 1 соответственно с отгонкой бутанола под вакуумом при температуре до 105^oС не менее 8 ч с последующим барботированием воздуха через реакционную массу при температуре до 30^oС, добавлением воды и соляной кислоты до рН 2,2 3,0, выдержкой массы при температуре до 95^oС не более 2 ч при следующем соотношении компонентов, мас.

Активное вещество 0,01 10,00
Носитель Остальное
3. Композиция по п. 2, отличающаяся тем, что, с целью уменьшения расхода носителя, она дополнительно содержит разбавитель, выбранный из группы органических или неорганических веществ, таких, как вазелин, ланолин, вода, при следующем соотношении компонентов, мас.

Носитель Не менее 25
Разбавитель Остальное