ВОДНО-ГЛИЦЕРИНОВЫЙ КОМПЛЕКС (2,3-ДИОКСИПРОПИЛ)0-ТИТАНАТА Российский патент 1996 года по МПК C07F7/28 A61K31/28 A61K9/06 

Изобретение относится к новому химическому соединению неустановленной структуры, который может найти применение в медицине как проявляющий биологическую активность.

Известно применение диметилсульфоксида (димексида) ДМСО в качестве биологически активного вещества, проявляющего противовоспалительную активность.

Однако имеет резкий неприятный запах, вызывает аллергические реакции, часто не переносится больными, ингибирует эндогенное дыхание, особенно костного мозга, снижает оксигенацию тканей [1,2,3]
Целью изобретения является создание нового биологически активного соединения, хорошо растворимого в воде, с широким спектром применения в медицине. Способ его получения отличается простотой в исполнении.

Известно новое соединение, а именно водно-глицериновый комплекс (2,3-диокси-пропил)-о-титанат брутто-формулы Ti-[O-CH₂-CH(OH)-CH₂(OH)]₄· 8C₃H₈O₃ · 47H₂O, полученный взаимодействием глицерина с бутилортотитанатом при мольном соотношении 11: 1, соответственно, с отгонкой бутанола, выдержкой полученной массы под вакуумом при 120^оС не более 2 ч с последующим добавлением воды и выдерживанием реакционной массы при температуре 90-100^оС не более 2 ч при рН среды 2,0-2,5. Он представляет собой студнеобразное вещество светло-желтого цвета со слабым специфическим запахом, сладкого вкуса, механических примесей не имеет, хорошо растворяется в воде и глицерине, хуже в этиловом спирте, не растворяется в ацетоне и эфире.

П р и м е р 1. Синтез проводят в трехгорлой колбе с воронкой, мешалкой и обратным холодильником. В колбу помещают 63,7 г (0,69 моля) глицерина, включают мешалку и постепенно добавляют 19,2 г (0,058 ммоля) бутилортотитаната, продолжают перемешивание при t 18-22^оС. Меняют обратный холодильник на прямой и в условиях вакуума при t 80^оС отгоняют бутанол, постепенно повышая до 100^оС. Окончательную сушку проводят дополнительно, выдерживая массу под вакуумом при t 120^оС около 2 ч. Получают густой прозрачный "Сироп". К охлажденной массе при 20^оС добавляют 38,5 мл дистиллированной воды при перемешивании, доводят рН до 2,0-2,5 и выдерживают при нагревании до 90-100^оС 2 ч. Получают полупрозрачное студнеобразное вещество светло-желтого цвета со слабым специфическим запахом. Выход 100 г (82,37%).

Физико-химические характеристики приведены в табл.2.

П р и м е р 2. Определение жизнеспособности макрофагов (моноцитов).

Эксперимент проведен на 40 половозрелых мышах весом 18,4±1,35 г. Животные были распределены на 4 группы по 10 в каждой:
I группа контрольная, получая перорально физраствор из расчета 0,5 г/кг веса, трижды через 24 ч;
II группа получала димексид в той же дозировке;
III группа получала предложенное соединение в той же дозировке.

Через сутки после третьего кормления у всех животных была взята кровь, выделены моноциты [4] Суспензия полученных моноцитов была разведена в среде 199 до содержания клеток 10⁷/мл. В стерильных условиях полученную суспензию разливали в чашки Петри из расчета 2-3 млн клеток на чашку и ставили на 1 ч в термостат при 37^оС, отмывали раствором 199, причем моноциты оставались прикрепленными ко дну чашки Петри. После этого применяли различные экстремальные воздействия и инкубировали чашки Петри в термостате в течение 1 ч при 37^оС. Вновь отмывали клетки в среде 199, заливали 1%-ным раствором трепанового синего на 3 мин, смывали краску физраствором хлористого натрия и считали под микроскопом количество живых клеток на 100 моноцитов непосредственно в чашках Петри. От каждой мыши было подготовлено по 5 чашек Петри.

I контрольная, воздействие не применяли, 2 мл физраствора.

2 УФО в течение 5 мин.

3 0,02%-ный раствор циклофосфана в физрастворе.

4 пенициллин, 8000 единиц в 2 мл физраствора.

5 тетрациклин, 8000 единиц в 2 мл физраствора.

Все воздействия обладают цитотоксическим действием.

Результаты исследования представлены в табл.1.

Таким образом исходя из полученных данных, наибольшим защитным, цитопротекторным действием обладает предлагаемое соединение. Оно значительно повышает жизнестойкость клеток, их устойчивость при экстремальных воздействиях. ДМСО сам оказывает токсическое действие, что доказывает общее состояние животных после его приема. Животные, получавшие физраствор и предлагаемый препарат, чувствовали себя хорошо; все животные, получавшие димексид (ДМСО), были вялыми, неохотно поедали корм, много пили, у 7 из них были явления диареи, у одной после третьего приема выраженная гематурия.

Предложенное соединение легко смешивается с медикаментозными добавками, биологически активными веществами, образуя тиксотропные гели.

Его применение возможно в медицине, ветеринарии, косметике, предлагаемый препарат позволит заменить внутривенные, внутримышечные и подкожные инъекции накожными нанесениями, кроме острой патологии, а также избежать приема через рот таблетированных препаратов, часто вызывающих осложнения со стороны внутренних органов, особенно изъявлений слизистых оболочек, желудочных кровотечений и т.д.

Физико-химические характеристики водно-глицеринового комплекса (2,3-диоксипропил)-ортотитаната
Состав водно-глицеринового комплекса(2-, 3-диоксипропил)-ортотитаната брутто-формулы Ti(C₃H₇O₃)₄·8C₃H₈O₃·47H₂O Mм 1995, подтвердждают данные
элементарного анализа. Вычислено, C 21,66; H 9,32; Ti 2,45; Найдено, C 21,46, 21,86; H 9,20-9,44; Ti 2,30-2,70.

Густая, полупрозрачная гелеобразная масса желтоватого цвета со слабым специфическим запахом.

Использование: в медицине, в частности в производстве физиологически-активных веществ. Сущность изобретения: способ предусматривает реакцию глицерина с бутил-орто-титанатом при их молярном соотношении, равном 11 : 1, с отгонкой образующегося бутанола и последующим выдерживанием реакционной массы в вакууме при 120^oС не более 2 ч, растворением в воде при рН 2 - 2,5 и выдерживанием при нагревании до 90 - 100^oС не более 2 ч. Получают продукт неустановленной структуры брутто ф-лы: Ti-[-O-CH₂-CH(OH)-CH₂(OH)]₄ • 8C₃H₈O₃ • 47H₂O, светло-желтого цвета, студнеобразный, сладкий на вкус и не имеющий примесей. 2 табл.

ВОДНО-ГЛИЦЕРИНОВЫЙ КОМПЛЕКС (2,3-ДИОКСИПРОПИЛ)0-ТИТАНАТА бруто-формулы

полученный взаимодействием глицерина с бутилортотитанатом при молярном соотношении 11 : 1 соответственно с отгонкой бутанола, выдержкой полученной массы под вакуумом при 120^oС не более 2 ч, с последующим добавлением воды и выдерживанием реакционной массы при 90 - 100^oС не более 2 ч при рН среды 2,0 - 2,5.