СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ГЛАЗА И СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ГЛАЗА Российский патент 1995 года по МПК A61K35/74 

Настоящее изобретение относится к способам лечения глазного воспаления, в частности лечения глазного воспаления назначением рапамицина (rapamycin).

Глазное воспаление может протекать в виде различных заболеваний глаза той или иной степени тяжести в зависимости от конкретной локализации воспаления. К глазным воспалениям относятся такие заболевания, как увеит, конъюнктивит, эписклерит, склерит, оптический неврит, ретробульбарный (retrobulbar) неврит, кератит, блефарит и т.п. Многие из этих заболеваний возникают вследствие бактериальной или вирусной инфекции.

При глазной бактериальной инфекции эндотоксин, а именно, липополисахаридный компонент грамотрицательных бактерий (gram negative bacteria) вызывает глазное воспаление, проявляющееся в виде гиперемии слизистой и радужной оболочек, в виде разрушения кровеводного барьера, а также в виде полиморфоядерной нейтрофильной инфильтрации в водную телесную вытяжку и цилиарное тело радужки. Установлено, что при воспалении подобного рода в качестве посредников воспалительного процесса выступают некоторые эрахидоно-кислотные метаболиты простагландинов и лейкотриенов. Другие исследования также показали, что воспаление может быть также вызвано влиянием экспрессии гена главного комплекса гистосовместимости Class// (I a) в цилиарном теле радужки.

Глазное воспаление кроме того, может представлять собой осложнение после хирургической операции или же являться результатом глазной травмы, вызванной физическим повреждением глаза.

Типичным для указанных глазных воспалительных заболеваний является увеит, характеризующийся воспалением увеального (Uveal тракта, охватывающего радужную оболочку, цилиарное тело и хороид. Воспаление сетчатки также считают разновидностью увеита. Среди анатомических разновидностей увеита можно выделить переднесторонний (иритит и иридоциклит), промежуточный (циклит и периферийный увеит), заднесторонний (хороидит и ретинит) увеиты, а также рассеянный увеит (ирит в сочетании с промежуточным увеитом и хориоретинитом), см. руководство: Merck, Manual, 15 th ed. 1987, p. 2227.

Например, повторяющиеся рецидивы переднестороннего увеита могут повлечь постоянное серьезное поражение внутренних структур глаза с тяжелыми последствиями. Так, например, возвратный переднесторонний увеит может привести к возникновению заметной периферийной переднесторонней синекии (anterior syne-chia) и вторичной глаукомы. Кроме того, хронический переднесторонний увеит может привести к дисфункции эндотелия роговой оболочки глаза и даже к образованию катаракты. Воспаление задних отделов глаза может вызвать стойкое патологическое изменение стекловидного тела и дисфункцию сетчатки, причем каждое из этих расстройств способно повлечь неизлечимую потерю зрения.

Хорошо известно, что и при остром и при хроническом воспалениях появляются так называемые посредники воспаления, выделяемые воспалившимися тканями и лейкоцитами. Концентрации указанных посредников, а также самих лейкоцитов показывают уровень (степень) воспаления, и наоборот: понижение концентрации упомянутых посредников и лейкоцитов характеризует эффективность лекарства при лечении воспаления.

В настоящее время главным лекарством при лечении увеита и других воспалительных заболеваний глаза служат противовоспалительные стероидные рецептуры, например, на основе кортикостероидов. Несмотря на наличие целого ряда и других доступных противовоспалительных лекарств, в последнее время наиболее подходят для лечения глазного воспаления лишь кортикостероиды.

Считают, что противовоспалительное действие кортикостероидов основано на их участии в метаболизме арахидоновой кислоты, например, благодаря ингибированию фосфолипазы А₂, вызывающей высвобождение арахидоновой кислоты из набора (pool) фосфолипидов в ткани. Хотя стероиды довольно эффективны при лечении глазного воспаления, их активное применение осложнено рядом серьезных побочных эффектов. Следовательно, было бы крайне желательно разработать новые, нестероидные лекарства с высокой терапевтической эффективностью, но без проявления побочных эффектов, свойственных стероидам.

Ранее было показано, что дексаметазон (кортикостероид), циклоспорин А (действенный иммуноподавляющий агент) и рапамицин (противогрибковый и иммуноподав- ляющий агент) подавляют процесс отслоения пересаживаемой роговицы в гетероламмеларной модели пересадки роговицы в организме кролика, см. Current Eye Res. 1990, V. 9, p. 749-757. В этом исследовании было также установлено, что рапамицин является еще более действенным, нежели циклоспорин А в отношении продления периода вызывания пересаженной ткани по прекращении операции.

Предварительные клинические исследования показали, что циклоспорин А может быть эффективным в отношении смягчения воспалительных симптомов у пациентов с хроническим идиопатическим увеитом, причем организм некоторых из них оказался невосприимчивым к лечению кортикостероидом, см. Am. I. Ophtal. 1983, V. 96, p. 275-282; Lancet, 1983, v. 2, p. 235-238. Однако в случае циклоспорина А наблюдался ряд различных цитотоксических эффектов вследствие больших доз циклоспорина А, требуемых для достижения терапевтического эффекта.

В основу изобретения положена задача разработать такой способ лечения глазного воспаления, который был бы лишен вредных побочных эффектов кортикостероидов или циклоспорина А.

Рапамицин, макролитический триеновый антибиотик, вырабатываемый микроорганизмом Streptomyces hygroseopiens и описанный в патенте США 3929992, предотвращает образование гуморальных антител типа IgE в телесной вытяжке в ответ на аллергическое изменение альбумина, см. работу Мартела: Martel R.-Can.I. Physiol. Pharm. 1977, V. 55, p. 48.

На фиг.1 представлена гистограмма, показывающая изменение уровня лейкоцитов в водной вытяжке после лечения рядом препаратов: упомянутым дексаметазоном, циклоспорином А и рапамицином в сравнении с контрольными данными.

На фиг.2 представлена гистограмма, показывающая уровень протеина в водной вытяжке после лечения рядом препаратов: дексаметазоном, циклоспорином А и рапамицином в сравнении с контрольными данными.

На фиг. 3 и 4 представлены гистограммы, показывающие изменение уровней PGE₂ и LTB₄ в водной вытяжке соответственно после тех или иных курсов лечения дексаметазоном, циклоспорином А и рапамицином в сравнении с контрольными данными.

На фиг. 5 и 6 представлены гистограммы, показывающие изменение уровней PGE₂ и LTB₄ в цилиарном теле радужки соответственно после тех или иных курсов лечения дексаметазоном, циклоспорином А и рапамицином в сравнении с контрольными данными.

На фиг.7 представлена гистограмма, показывающая изменение уровней активности миелопероксидазы в цилиарном теле радужки после тех или иных курсов лечения дексаметазоном, циклоспорином А и рапамицином в сравнении с контрольными данными.

В настоящем изобретении описан способ лечения глазного воспаления млекопитающего, включающий назначение этому млекопитающему рапамицина в количестве, обеспечивающем эффективное противовоспалительное действие.

В настоящем изобретении описан способ лечения глазного воспаления назначением рапамицина в количестве, обеспечивающем эффективное противовоспалительное действие. Рапамицин назначают любым подходящим методов: путем приема внутрь через полость рта, введением извне посредством инъекций, путем местного назначения, через кожный покров или прямую кишку, а также внутривенно, внутримышечно, закапыванием в глаз, введением в стекловидное тело глаза, а также подкожно.

В частности, рапамицин применяют для обеспечения диагностического выявления, предотвращения прогрессирования или решительного устранения глазного воспаления, которое можно описать, например, как увеит, конъюктивит, эписклерит, склерит, оптический неврит, ретробульбарный неврит, кератит, блефарит и т.п. (или которое связано с этими заболеваниями или вызвано ими), а также глазного воспаления, представляющего собой осложнение после хирургической операции или вызванного физической травмой глаза.

Для изучения противовоспалительного действия стероидных и нестероидных лекарственных препаратов был использован ряд стандартных фармакологических моделей глазного воспаления. Сюда относятся: 1) увеит, вызванный эндотоксинеом и представляющий собой модель острого неиммуногенного заболевания; 2) увеит, вызываемый альбумином бычьей сыворотки и представляющий собой неиммуногенную модель; 3) модель с повреждением роговицы, см. работу Кулкарни: Kulkarni P. S. Trends in Pharmacol. Sci. 1987, V. 8, p. 10, 4) гетероламмеларная модель с пересадкой роговицы, см. работу Гюо: Guo A. Curr. Eye Res. 1990, V. 9, N 8, p. 749.

Эффект рапамицина при лечении воспаления глаза был установлен в ходе эксперимента на живом организме (in vivo) с модельным использованием увеита, вызываемого эндотоксином и по характеру протекания соперничающего с воспалительными заболеваниями глаза, наблюдающимися у млекопитающих. Методика и результаты испытаний описаны ниже.

П р и м е р 1. Данный эксперимент демонстрирует действие дексаметазона, циклоспорина А и рапамицина в случае вызываемого эндотоксином увеита у кроликов.

Для проведения испытания были взяты тридцать два новозеландских кролика-самца с массой тела 1,5-2,0 кг. Этих кроликов разделили на 4 группы согласно числу лекарств, использованных для лечения (с учетом контрольной группы). Кроликов подвергали лечебным процедурам в соответствии с предписаниями по использованию животных в научных исследованиях, утвержденными Ассоциацией исследования зрения (Assotiation of Research in Vision), ARV, а также в соответствии с постановлением ее офтальмологического отделения (ARVO).

Каждую группу сравнивали с ее собственной контрольной группой, животных которой обрабатывали только растворителем, так как известно, что степень развития увеита от одного эксперимента к другому варьирует. За час до инъекции эедотоксина в стекловидное тело глаза всем кроликам каждой группы предварительно вводили их лекарство.

Эндотоксин бактерии E. coli, поставляемый фирмой "Сигма" (Sigma), г. Сент-Луис, шт. Миссури, США, растворяли в стерильном физиологическом солевом растворе при концентрации 10 нг/мкл. После промывания каждого глаза (у всех кроликов) с последующим анестезированием путем местного назначения алкаина, а именно, пропаракаина HCl, в стекловидное тело обоих глаз каждого кролика посредством инъекции вводили 10 мкл (100 нг) эндотоксина LPS, для чего примеряли иглу номера 30 G, прикрепленную к амильтоновскому шприцу фиксированного объема. Спустя 24 ч после инъекции LPS всех кроликов умерщвляли дозой пентабарбитала натрия, превосходящей смертельную. За указанное время развивалось максимальное воспаление, см. Trends in Pharmacol. Sci, 1987, V. 8, p. 375-377.

Водную вытяжку отбирали сразу же после парасентезиса с использованием игольчатого шприца 22-го калибра, содержащего 50 мкл солевого гепаринизированного раствора. Готовили комплекты проб водной вытяжки из глаз каждого кролика. Затем глаза извлекали из их орбит, разрезали по экватору, после чего аккуратно выдавливали вверх цилиарное тело радужки, далее разделяемое на две части, предназначенные для радиоиммунного испытания (radio-immuno- assay, RIA), а также для миелопероксидазного испытания (mieloperoxidase assay, MPO). Для проведения испытаний RIA и МРО цилиарные тела радужки из каждого глаза каждого кролика также были объединены в комплекты (pool). После этого в пробах водной вытяжки подсчитали число клеток и определили содержание протеина, а также уровни PGE₂ и LTB₄, а в пробах цилиарных тел радужки анализировали синтез PGE₂ и LTB₄ и определяли активность миелопероксидазы. В каждой группе число проб для каждого испытываемого посредника, а также для подсчета клеток и определения протеина равнялось четырем.

Соответственно лечению тем или иным препаратом кролики были разделены на четыре группы следующим образом.

Группа I. Контроль: местное назначение стерильного 0,9% солевого раствора через каждые 4 ч.

Испытания: местное назначение 0,1% дексаметазона через каждые 4 ч.

Группа II. Контроль: внутримышечная инъекция 0,9% t, i.d. солевого раствора.

Испытания: 2 мг дексаметазона на 1 кг живого веса: внутримышечно.

Группа III: Контроль: касторовое масло b.i.d. внутримышечно.

Испытания: 25 мг циклоспорина А (внутримышечно). b.i.d. на 1 кг живого веса.

Группа IV. Контроль: карбоксиметилцеллюлоза (внутримышечно).

Испытания: 10 мг рапамицина (внутримышечно) b.i.d. на 1 кг живого веса.

Абсолютные значения для проходящих лечение и для контрольных животных соответственно сравнивали по методике непарного t-испытания Стьюдента с целью статистической оценки.

Дексаметазон растворяли в стерильном 0,9% физиологическом солевом растворе, тогда как циклоспорин А готовили в виде суспензии в касторовом масле, а рапамицин в виде суспензии в карбоксиметилцеллюлозе. Все кролики получали первую дозу своего соответствующего препарата за час до инъекции эндотоксина в стекловидное тело, а последнюю дозу за час до умерщвления. Группа, которой дексаметазон назначали внутримышечно, получала лекарственные препараты в три приема, включая первый, последний и промежуточный, тогда как группы, которым назначали рапамицин и циклоспорин А внутримышечно, имели лишь два приема лекарства: первый и последний. Все внутримышечные инъекции производились в бедренную мышцу кролика.

Число лейкоцитов в водной вытяжке подсчитывали, смешивая 5 мкл водной вытяжки, извлеченной при помощи микрошприца, производства фирмы "Гамильтон" (Hamilton), г. Рено, шт. Невада, США, с 5 мкл раствора Тэрка (Turk), представляющего собой краситель "фиолетовый из горечавки" в ледяной уксусной кислоте, с последующим помещением этой смеси в гемоцитометр. Указанные клетки подсчитывали под микроскопом в видимом свете.

Концентрацию протеина в водной вытяжке определяли с использованием 5 мкл водной вытяжки. Для определения концентрации протеина проводили биорадиационное испытание на протеин в биорадиационной лаборатории Bio-Rad Labs, г. Ричмонд, штат СА, США. Это биорадиационное испытание основано на сдвиге поглощения, свойственного синему красителю Gomasrie Brilliant Blue G-250 с 465 до 595 нм, когда имеет место связывание с протеином. Показатели поглощения считывались с использованием спектрофотометра Beckman DU 64.

Измерение степени выделения PGE₂ и LTB₄ в водную вытяжку.

Концентрацию данных эйкозаноидов, представляющих собой активные вещества, производные от арахидоновой кислоты, в водной вытяжке, а также в инкубированном препарате цилиарного тела радужки измеряли с использованием соответствующего "инструментария" для радиоиммунного испытания (RIA) производства фирмы "Амершэм" (Amersham), г. Арлингтон-Хайтс, шт. Иллинойс, США. Указанные эйкозаноиды извлекали из подкисленных (PH-3) растворов водной вытяжки в растворителе, представлявшем собой смесь хлороформа с метиловым спиртом в соотношении 2:1. Образовавшуюся органическую фазу обезвоживали в газовой среде азота, после чего производили замену жидкостной среды проб с использованием буферного раствора, предусмотренного в упомянутом выше инструментарии RIA.

Активность миелопероксидазы (МРО) в цилиарном теле радужки измеряли по методике, которую разработал Брэдли: Bradley J. Invest. Dermatology, V. 78, p. 207-200. Согласно этой методике энзим МРО, обнаруживаемый в межклеточных гранулах или нейтрофилах, используют в качестве маркера при определении содержания тканевых нейтрофилов.

На фиг.1 показан эффект, оказываемый лечением тем или иным препаратом на воспалительные клетки в водной вытяжке. Дексаметазон, вводимый внутримышечно, давал резкое понижение (до Р < 0,05 или 72%) содержания лейкоцитов в водной вытяжке по сравнению с соответствующей контрольной группой, тогда как местное назначение дексаметазона вызывало лишь 17%-е снижение числа подсчитываемых клеток. Соответственно внутримышечное назначение циклоспорина А снижало подсчитываемое число лейкоцитов на 36% тогда как внутримышечное назначение рапамицина приводило к весьма значительному снижению (77%) числа лейкоцитов в водной вытяжке.

На фиг. 2 представлен эффект, оказываемый лекарственными препаратами на концентрацию протеина в водной вытяжке. Отсутствие назначение лекарства приводило к значительному снижению концентрации протеина в водной вытяжке. Внутримышечное и местное назначения дексаметазона снижали содержание протеина в водной вытяжке на 31% и 24% соответственно. Рапамицин, назначаемый внутримышечно, снижал уровень протеина на 22% тогда как циклоспорин А, назначаемый внутримышечно, по-видимому, не оказывал существенного влияния на уровень протеина, показывая лишь 4%-е его снижение.

На фиг. 3-6 показан эффект, который назначение лекарственного препарата оказывает на выделение PGE₂ и LTB₄ в водную вытяжку и на их синтез в цилиарном теле радужки. Дексаметазон, назначаемый внутримышечно, в значительной степени (до Р < 0,05) подавлял выделение свободного PGE₂ в водную вытяжку и в цилиарное тело радужки: соответственно на 54% и 47% Однако он не давал заметного эффекта по отношению к уровням LTB₄, показывая в водной вытяжке лишь 30% -ное подавление. Дексаметазон, назначаемый внутримышечно, никак не влиял на синтез LTB₄ в цилиарное тело радужки. Местное назначение дексаметазона заметно влияло (Р < 0,05) на уровни эйкозаноидов в водной вытяжке из организма, вызывая в ней 89% -ное ингибирование PGE₂ и 67%-ное ингибирование LTB₄. Однако в этом случае дексаметазон не оказывал заметного влияния на уровни эйкозаноида в цилиарном теле радужки. Внутримышечное назначение рапамицина значительно (на 61%) ослабляло выделение свободного PGE₂ в водную вытяжку и в то же время на 30% понижало уровень LTB₄ в водной вытяжке. Рапамицин не оказывал влияния на уровни эйкозаноидов в цилиарном теле радужки. Циклоспорин А, вводимый внутримышечно, не оказал никакого существенного влияния (Р > 0,05) на уровни эйкозаноидов в водной вытяжке. В цилиарном теле радужки он понижал уровни PGE₂ на 10% а уровень LTB₄ лишь на 7%
На фиг.7 в качестве характеристики активности миелопероксидазы представлена инфильтрация полимофроядерного нейтрофила в цилиарное тело радужки. Дексаметазон, циклоспорин А и рапамицин, вводимые внутримышечно, существенно (Р < 0,05) понижали активность МРО в цилиарном теле радужки, а именно, на 73% 69% и 63% соответственно, тогда как местное назначение дексаметазона снижало активность МРО в цилиарном теле радужки лишь на 30%
В настоящем исследовании несмотря на более частое назначение дозировок местное назначение дексаметазона не оказывало существенного влияния на подсчитываемое число лейкоцитов в водной вытяжке. В то же время оно заметно подавляло лишь выделение свободного LTB₄ в водную вытяжку, но не синтез этого фактора в цилиарном теле радужки. Местное назначение дексаметазона не подавляло в сколько-нибудь заметной степени ни уровня протеина в водной вытяжке, ни активности МРО в цилиарном теле радужки. Однако дексаметазон, вводимый внутримышечно, в значительной степени подавлял инфильтрацию лейкоцитов в водную вытяжку. При этом концентрация протеина в водной вытяжке понижалась, но не существенно. Внутримышечное назначение дексаметазона заметно подавляло как выделение свободного PGE₂ в водную вытяжку, так и синтез этого фактора в цилиарном теле радужки, причем на уровни LTB₄ как в водной вытяжке, так и в цилиарном теле радужки оно влияния не оказывало.

И рапамицин и циклоспорин А оказались эффективными в отношении ослабления лейкоцитной реакции в водной вытяжке. Подсчитываемое число лейкоцитов в группе, подвергаемой лечению циклоспорином А, было гораздо меньше соответствующего числа лейкоцитов у других групп. Скорее всего это зависит от используемой жидкой среды (касторовое масло). Считают, что касторовое масло оказывает некоторое, хотя и слабое противовоспалительное действие на глаз животного после извлечения попавшего туда инородного тела, см. Merck Index, Sthed Рапамицин и циклоспорин А не показывали заметного снижения содержания протеина в водной вытяжке и не влияли на синтез эйкозаноидов в цилиарном теле радужки.

В данных модельных условиях противовоспалительный эффект рапамицина и циклоспорина А во всех случаях был меньше, чем у дексаметазона. Однако в настоящем исследовании рапамицин оказался по крайней мере втрое более эффективным, нежели циклоспорин А. Было установлено также, что в случаях сердечной, кожной и желудочной моделей рапамицин в 3-50 раз эффективное циклоспорина А подавляет пересадочное отторжение тканей, см. Transplantation Immunology letter, 1990, V. VII, p. 5-7.

Итак, рапамицин, вводимый внутримышечно в дозировке 10 мг на 1 кг живого веса (b.i.d.), снижал число лейкоцитов в водной вытяжке на 67% уровень PGE₂ на 75% и активность миелопероксидазы в цилиарном теле радужки на 59% Циклоспорин А, вводимый внутримышечно в дозировке 25 мг на 1 кг живого веса, понижал число лейкоцитов в водной вытяжке на 36% уровень PGE₂ в цилиарном теле радужки на 30% и активность миелопероксидазы на 68% Эти результаты показывают, что рапамицин пригоден для предотвращения или лечения воспалительных глазных заболеваний.

Когда рапамицин применяют для лечения воспалительных глазных заболеваний, его можно включать в рецепты, назначаемые нуждающемуся в лечении млекопитающему, как с фармацевтическим веществом-носителем, так и без него. Фармацевтический носитель может быть твердым или жидким.

Твердый носитель может включать одно или более веществ, в том числе ароматизирующие добавки, смазки, добавки, способствующие растворению и образованию суспензий, наполнители, добавки, облегчающие проглатывание, добавки, способствующие спрессовыванию, связующие, добавки, способствующие распаду таблетки при ее приема. Кроме того, твердый носитель может также включать капсулообразующее вещество. В порошках носитель представляет собой тонко измельченное твердое вещество, подмешиваемое к столь же тонко измельченному активному ингредиенту. В таблетках активный ингредиент смешан с носителем, обладающим необходимыми свойствами при спрессовывании. Этот ингредиент и носитель смешивают в подходящем соотношении и спрессовывают до желательных конфигураций и размеров. Порошки и таблетки предпочтительно содержат до 99% активного ингредиента. Подходящие твердые носители включают, например, фосфат кальция, стеарат магния, тальк, сахара, лактозу, декстрин, крахмал, желатин, целлюлозу, метилцеллюлозу, натриевую карбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидин, легкоплавкие воски и ионообменные смолы.

Жидкие носители применяют для приготовления растворов, суспензий, эмульсий, микстур, эликсиров и аэрозольных упаковок. Раствор или суспензию активного ингредиента можно приготовить с использованием такого фармацевтически приемлемого носителя, как вода, органический растворитель или их смесь, а также фармацевтически приемлемые масла или жиры. Жидкий носитель может содержать и другие подходящие фармацевтические добавки, например, способствующие растворению и образованию эмульсий, а также буферные растворы, консерванты, подслащивающие и ароматизирующие добавки, стабилизаторы суспензий, наполнители, красители, добавки, регулирующие вязкость и осмотические свойства, добавки, обеспечивающие достаточную продолжительность хранения. Подходящие примеры жидких носителей для приема внутрь через полость рта и для назначения извне включают воду (в особенности содержащую указанные выше добавки, например, производные целлюлозы, предпочтительно раствор натрий-карбоксиметилцеллюлозы), спирты (включая как одноатомные, так и многоатомные, например, гликоли) и их производные, а также масла, например, фракционированные кокосовое масло и арахисовое масло. Для назначения извне (посредством инъекций) носитель может также представлять собой маслянистый эфир, такой, как этиловый олеат и изопропиловый миристат. Стерильные жидкие носители пригодны для приготовления стерильных жидких рецептур для назначения извне. Жидкий носитель для рецептур аэрозольных упаковок может представлять собой галогенированный углеводород или другой фармацевтически приемлемый диспергатор.

Жидкие фармацевтические рецептуры, представляющие собой стерильные растворы или суспензии, можно применять, например, посредством внутримышечных и подкожных инъекций или же инъекций в брюшную полость. Стерильные растворы можно также назначать внутривенно. Соединение можно также назначать для приема через полость рта как в жидкой, так и в твердой рецептурных формах.

Репамицин можно также назначать через прямую кишку в виде подходящих для этой цели свечей. Кроме того, рапамицин можно назначить через кожу посредством использования кожного пластыря, содержащего активное соединение и носитель, инертный по отношению к активному соединению, нетоксичный по отношению к коже и обеспечивающий регулируемое выделение активного агента в кроветок через кожу. Носитель можно взять в самых разнообразных формах: в виде кремов, мазей, паст, гелей, закупоривающих составов. Кремы и мази могут представлять собой вязкие жидкости или полутвердые эмульсии масло-водного или водно-масляного типов. Могут также оказаться пригодными пасты, состоящие из поглотительных порошков, диспергированных в петролеуме, или из гидрофильного петролеума, содержащего активный ингредиент. Для выделения активного ингредиента в кроветок можно также использовать целый ряд запирающих устройств, таких, например, как полупроницаемая мембрана, перекрывающая сосуд с активным ингредиентом (в сочетании с носителем или без него), или же композиционный состав с активным ингредиентом. В литературе описаны и другие разновидности запирающих приспособлений.

Допускается местное назначение рапамицина в виде раствора, крема или лосьона, приготовленных по рецепту с использованием фармацевтически приемлемой жидкой среды, содержащей 0,1-5% предпочтительно 2% активного соединения.

Назначаемая дозировка может быть различной в зависимости от конкретного применяющегося состава, от режима назначения, серьезности проявления симптомов и от конкретного существа, подлежащего лечению. На основании данных полученных в результате проведения фармацевтического испытания по стандартной методике предписываемые суточные дозы активного соединения могут составлять 0,01-50 мг на 1 кг массы излечиваемого организма, предпочтительно 0,1-35 мг/кг, а лучше всего 0,3-25 мг/кг. В общем случае лечение предпочтительно начинать с малых доз, меньших, чем оптимальная доза соединения. Затем дозировку увеличивали до тех пор, пока для данных условий не был достигнут оптимальный эффект. Точные дозировки для приема внутрь через полость рта, для введения извне через инъекции, для местного назначения, через кожный покров или прямую кишку устанавливал лечащий врач опытным путем в ходе лечения данного конкретного существа. Как правило, желательнее всего назначать рапамицин в концентрации, в большинстве случаев обеспечивающей эффективные результаты лечения, но не вызывающей губительных или вредных побочных эффектов. Рапамицин можно назначать либо в виде разовой дозы, либо, при желании, дозировку можно разделить на удобное число дробных доз, назначаемых через подходящие интервалы времени в течение суток.

Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии. Предложено средство и способ лечения воспалительных заболеваний глаза, который предполагает введение рапамицина различными путями в дозах 0,01-50 мг/кг массы тела в сутки. 2 с. и 1 з. п. ф-лы, 7 ил.

1. Способ лечения воспалительных заболеваний глаза, включающий введение иммунодепрессивных средств, отличающийся тем, что используют рапамицин, который вводят в дозах от 0,01 до 50 мг/кг массы тела в сутки. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что рапамицин вводят орально, посредством инъекций, местно, через кожный покров и прямую кишку. 3. Применение рапамицина в качестве средства для лечения воспалительных заболеваний глаза.