ПРИМЕНЕНИЕ АГОНИСТОВ ФОРМИЛПЕПТИДНОГО РЕЦЕПТОРА 2 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ГЛАЗ Российский патент 2018 года по МПК A61K31/17 A61K9/00 A61P27/02 

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Эта заявка заявляет приоритет предварительной заявки на патент Соединенных Штатов с серийным №61/773773, поданной 6 марта 2013 г., описание которой включено в данный документ во всей его полноте посредством ссылки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

1. Область изобретения

Настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительных заболеваний глаз у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который включает введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного агониста формилпептидного рецептора 2 (FPR2).

2. Краткое описание уровня техники

Семейство формилпептидного рецептора (FPR) вовлечено в защиту хозяина от патогенов, но также и в зондирование внутренних молекул, которые могут обеспечить сигналы клеточной дисфункции. Это семейство включает в себя 3 члена в организме людей и один член этого семейства FPR2 (также известный как FPRL-1, ALXA4) является G белок-связанным рецептором, который преимущественно экспрессируется на воспалительных клетках, таких как моноциты и нейтрофилы, а также на Т-клетках, и было показано, что он играет важную роль в трафике лейкоцитов во время воспаления и патологии у человека (Chiang Ν, Serhan CN, Dahlen, S, Drazen JM, Hay DWP, Rovati E, Shimizu T, Yokomizo T, Brink, C. The lipoxin receptor ALX: Potent ligand-specific and stereoselective actions in vivo. Pharmacological Reviews 2006; 58: 463-519). FPR2 представляет собой исключительно промискуитетный рецептор, который реагирует на большое разнообразие экзогенных и эндогенных лигандов, в том числе на сывороточный амилоид A (SAA), хемокиновый вариант sCKβ8-1, нейропротекторный пептид человека, противовоспалительный эйкозаноидный липоксин A4 (LXA4) и глюкортикоид-модулированный белок аннексии A1 (Chiang Ν, Serhan CN, Dahlen, S, Drazen JM, Hay DWP, Rovati E, Shimizu T, Yokomizo T, Brink, C. The lipoxin receptor ALX: Potent ligand-specific and stereoselective actions in vivo. Pharmacological Reviews 2006; 58: 463-519). FPR2 преобразовывает противовоспалительные эффекты LXA4 во многих системах и, как было показано, он играет ключевую роль в разрешении воспаления (Dufton Ν, Perretti M. Therapeutic anti-inflammatory potential of formyl peptide agonists. Pharmacology & Therapeutics 2010; 127: 175-188). Нокаут мыши FPR2 проявляют чрезмерное воспаление при болезненных состояниях, как ожидается, благодаря биологической роли рецептора (Dufton Ν, Hannon R, Brancaleone V, Dalli J, Patel HB, Gray M, D'Aquisto F, Buckingham JC, Perretti M, Flower RJ. Anti-inflammatory role of the murine formyl-peptide receptor 2: Ligand-specific effects on leukocyte responses and experimental inflammation. Journal of Immunology 2010; 184: 2611-2619).

Было показано, что активация FPR2 липоксином A4 или его аналогами и аннексином I приводит к противовоспалительной активности, способствуя разрешению активного воспаления, что включает ингибирование полиморфноядерных нейтрофилов (ПЯН) и миграцию эозинофилов, а также стимулирует миграцию моноцитов, позволяя клиренс апоптотических клеток из места воспаления нефлогистическим образом (Maderna Ρ, Cottell DC, Toivonen Τ, Dufton Ν, Dalli J, Perretti M, Godson C. FPR2/ALX receptor expression and internalization are critical for lipoxin A4 and annexin-derived peptide-stimulated phagocytosis. FASEB 2010; 24: 4240-4249; Reville K, Cream JK, Vivers S, Dransfield I, Godson C. Lipoxin A4 redistributes Mysoin IIA and Cdc42 in macrophages: Implications for phagocytosis of apoptotic leukocytes. Journal of Immunology 2006; 176: 1878-1888). Кроме того, было показано, что FPR2 ингибирует цитотоксичность ПК и ускоряет активацию Т-клеток, что дополнительно способствует понижающей регуляции воспалительных сигналов, повреждающих ткани. Было показано, что взаимодействие FPR2/LXA4 является полезным в экспериментальных моделях реперфузии ишемии, ангиогенеза, воспаления глаз, таких как увеит, вызванный эндотоксином, и заживление ран роговицы (Serhan С. Resolution phase of inflammation: Novel endogenous anti-inflammatory and proresolving lipid mediators and pathways. Annual reviews of Immunology 2007; 25: 101-137; Medeiros R, Rodrigues GB, Figueiredo CP, Rodrigues ЕВ, Grumman A Jr, Menezes-de-Lima О Jr, Passos GF, Calixto JB. Molecular mechanisms of topical antiinflammatory effects of lipoxin A(4) in endotoxin-induced uveitis. Molecular Pharmacology 2008; 74: 154-161; Gronert K, Maheshwari N, Khan N, Hassan IR, Dunn M, Schwartzmann ML. A role for the mouse 12/15-lipoxygenase pathways in promoting epithelial wound healing and host defense. Journal of Biological Chemistry 2005; 280: 15267-15278; Leedom A, Sullivan AB, Dong B, Lau D, Gronert K. Endogenous LXA4 circuits are determinants of pathological angiogenesis in response to chronic injury. American Journal of Pathology 2010; 176: 74-84; Gronert K. Lipoxins in the eye and their role in wound healing. Prostaglandins, Leukotrienes and Essential fatty Acids. 2005; 73: 221-229). Фармацевтическая пригодность липоксина A4 и его аналогов ограничена присущими физико-химическими свойствами природного полиолефинового натурального продукта. Таким образом, низкомолекулярные противовоспалительные агонисты FPR2 имели бы широкий спектр терапевтической активности при воспалительных расстройствах, в особенности глаз. Выборочное нацеливание на FPR2 также будет иметь преимущества, заключающиеся в снижении побочных эффектов, по сравнению с более широкодействующими противовоспалительными средствами, такими как стероиды или НПВП, которые имеют значительные побочные эффекты, включающие повышение ВГД и задержку заживления ран в глазах. FPR2 также экспрессируется в тканях глаза в роговице, а также в задней части глаза, в дополнение к воспалительным клеткам, которые мигрируют в ткани глаза. Таким образом, FPR2 представляет собой важную новую прорезуляционную молекулярную мишень для разработки новых терапевтических агентов для заболеваний глаз с избыточными воспалительными ответами.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение имеет отношение к способности агонистов FPR2 проявлять противовоспалительную активность в глазу наряду с химической стабильностью и пригодностью для введения в глаз. Эти FPR2 соединения проявляют хорошую активность в отношении рецептора, подмножество соединений показано в приведенных ниже таблицах, и, что важно, соединения FPR2 проявляют местную активность и, следовательно, могут быть введены в различных формах, включая, но не ограничиваясь ими, глазные капли. Эти соединения также могут быть введены непосредственно или с помощью устройства локальной доставки лекарственного средства, применимого к ткани глаза, и внутривенно, внутримышечно, интратекально, подкожно, перорально, внутрибрюшинно или в стекловидное тело. Эти соединения будут полезны для лечения воспалительных заболеваний глаз, включая, но не ограничиваясь ими, увеит, сухой глаз, кератит, аллергическое заболевание глаз, инфекционный кератит, герпетический кератит, ангиогенез роговицы, лимфоангиогенез, увеит, ретинит и хороидит, такой как острая мультифокальная плакоидная пигментная эпителиопатия, болезнь Бехчета, постоперационное заживление роговицы, состояния, вызванные лазером, состояния, вызванные фотодинамической терапией, влажная и сухая возрастная макулярная дегенерация (ВМД), состояния, действующие на заднюю часть глаза, такие как макулопатия и дегенерация сетчатки, в том числе неэкссудативная возрастная макулярная дегенерация, экссудативная возрастная макулярная дегенерация, хороидальная неоваскуляризация, диабетическая ретинопатия (пролиферативная), ретинопатия недоношенных (РН), острая макулярная нейроретинопатия, центральная серозная хориоретинопатия, кистозный макулярный отек и диабетический макулярный отек; дробьевидная ретинохороидопатия, инфекция (сифилис, болезнь Лайма, туберкулез, токсоплазмоз), промежуточный увеит (парспланит), мультифокальной хороидит, синдром множества исчезающих белых точек (смибт), глазной саркоидоз, задний склерит, серпигинозный хороидит, синдром субретинального фиброза и увеита, синдром Вогта-Коянаги-Гарада; васкулярные заболевания/экссудативные заболевания, такие как окклюзия артерии сетчатки, окклюзия центральной вены сетчатки, кистозный макулярный отек, рассеянная внутрисосудистая коагулопатия, окклюзия ответвлений вены сетчатки, гипертонические изменения глазного дна, синдром ишемического глаза, микроаневризмы артерии сетчатки, болезнь Коата, телеангиэктазия идиопатическая парафовеолярная, окклюзия вен сетчатки, папиллофлебит, окклюзия центральной артерии сетчатки, окклюзия ответвлений вены сетчатки, заболевание сонной артерии (ЗСА), матовый разветвленный ангиит, серповидно-клеточная ретинопатия и другие гемоглобинопатии, ангиоидные полосы сетчатки, семейная экссудативная форма витреоретинопатии и болезнь Илза; травматические/хирургические состояния, такие как симпатическая офтальмия, увеитные заболевания сетчатки, отслоение сетчатки, травма, состояния, вызванные фотодинамической терапией, фотокоагуляция, гипоперфузия во время операции, радиационная ретинопатия и ретинопатия при трансплантации костного мозга; пролиферативные расстройства, такие как пролиферативная витреоретинопатия и эпиретинальных мембран, и пролиферативная диабетическая ретинопатия; инфекционные расстройства, такие как гистоплазмоз глаз, токсоплазмоз глаз, синдром предполагаемого гистоплазмоза глаз (СПГГ), эндофтальмит, токсоплазмоз, заболевания сетчатки, связанные с ВИЧ инфекцией, хороидальное заболевание, связанное с ВИЧ инфекцией, увеальное заболевание, связанное с ВИЧ инфекцией, вирусный ретинит, острый некроз сетчатки, прогрессирующий некроз наружной части сетчатки, грибковое заболевания сетчатки, сифилис глаз, туберкулез глаз, диффузный односторонний подострый нейроретинит и миаз; генетические расстройства, такие как пигментный ретинит, системные расстройства, связанные с дистрофией сетчатки, врожденная постоянная куриная слепота, дистрофия колбочек, болезнь Штаргардта и желтопятнистая абиотрофия сетчатки, болезнь Беста, узорчатая дистрофия пигментированного эпителия сетчатки, связанное с X хромосомой расслоение сетчатки, дистрофия дна Сорсби, доброкачественная концентрическая макулопатия, дистрофия хрусталика Биетти и эластическая псевдоксантома; разрывы/отверстия сетчатки, такие как отслоение сетчатки, макулярное отверстие и большое отслоение сетчатки; опухоли, такие как заболевание сетчатки, связанное с опухолями, врожденная гипертрофия пигментированного эпителия сетчатки, постериальная увеальная меланома, хороидальная гемангиома, хороидальная остеома, хороидальный метастаз, комбинированная хамартома сетчатки и пигментированный эпителий сетчатки, ретинобластома, вазопролиферативные опухоли глазного дна, астроцитома сетчатки и интраокулярная лимфома; и различные другие заболевания, влияющие на заднюю часть глаза, такие как точечная внутренняя хороидопатия, острая задняя мультифокальная плакоидная пигментная эпителиопатия, миопическая дегенерация сетчатки и острая форма воспаления пигментного эпителия сетчатки, послеоперационное воспаление роговой оболочки глаза, блефарит, ДМЖ (дисфункция мейбомиевых желез), глаукома, окклюзия ответвлений вены сетчатки, врожденная дегенерация желтого пятна Беста, пигментный ретинит, пролиферативная витреоретинопатия (ПВР) и любые другие дегенеративные заболевания или фоторецепторов, или пигментного эпителия сетчатки (ПЭС).

В другом аспекте эти соединения будут полезны для лечения воспалительных заболеваний глаз, связанных с расстройствами ЦНС, такими как болезнь Альцгеймера, артрит, сепсис, воспалительное заболевание кишечника, кахексия, стенокардия, ревматоидный артрит и связанные с ними воспалительные заболевания, алопеция, системные воспалительные заболевания, такие как инсульт, болезнь коронарных артерий, обструктивные заболевания дыхательных путей, ВИЧ-опосредованные ретровирусные инфекции, сердечно-сосудистые расстройства, включая ишемическую болезнь сердца, нейровоспаление, неврологические расстройства, боль и иммунологические расстройства, астму, аллергические расстройства, воспаление, системную красную волчанку.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг. 1 показано, что агонисты FPR2 проявляют сильную противовоспалительную активность в модели увеита у крыс, вызванного эндотоксином.

На фиг. 2 показано, что агонисты FPR2 проявляют сильную противовоспалительную активность в модели увеита у крыс, вызванного эндотоксином.

На фиг. 3 показано ускоренные заживление и реэпителизация в модели раны роговицы у кролика на примере соединения 3, {[(2S,3S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-3-метилпентаноил]амино}уксусная кислота.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительных заболеваний глаз у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который включает введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного агониста FPR2.

В другом аспекте изобретение предлагает применение по меньшей мере одного агониста FPR2 для производства медикамента для лечения воспалительного заболевания глаз или состояния, опосредованного FPR2 у млекопитающего.

В другом аспекте изобретение предлагает способ лечения воспалительных заболеваний глаз, который включает введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного агониста FPR2, как описано в патентной заявке США с серийным номером 13/668835, при условии, что соединения обладают активностью связывания рецептора FPR2.

В другом аспекте изобретение предлагает применение по меньшей мере одного соединения, как описано в патентной заявке США с серийным номером 13/668835, для производства медикамента для лечения заболевания глаз или состояния, опосредованного FPR2 у млекопитающего, при условии, что соединения обладают активностью связывания рецептора FPR2.

В другом аспекте изобретение предлагает применение по меньшей мере одного соединения, как описано в патентной заявке США с серийным номером 13/668835, для лечения заболевания глаз или состояния, опосредованного FPR2 у млекопитающего, при условии, что соединения обладают активностью связывания рецептора FPR2.

Соединения, описанные в патентной заявке США с серийным номером 13/668835, представлены формулой I:

где R¹ представляет собой втор-бутил, С_6-10арил, -СН₂-(С_6-10)арил, -СН₂-гетероцикл,

С_4-8циклоалкил, или С_3-8диклоалкенил, или гетероцикл;

R² представляет собой галоген или метил;

R³ представляет собой галоген;

R⁴ представляет собой Н, метил или галоген;

R⁵ представляет собой OR⁶ или NH₂;

R⁶ представляет собой H или С_2-4алкил.

В другом аспекте изобретение предлагает способ лечения воспалительных заболеваний глаз, который включает введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного агониста FPR2, как описано в патентной заявке США с серийным номером 13/523579, при условии, что соединения обладают активностью связывания рецептора FPR2.

В другом аспекте изобретение предлагает применение по меньшей мере одного соединения, как описано в патентной заявке США с серийным номером 13/523579, для производства медикамента для лечения заболевания глаз или состояния, опосредованного FPR2 у млекопитающего, при условии, что соединения обладают активностью связывания рецептора FPR2.

В другом аспекте изобретение предлагает применение по меньшей мере одного соединения, как описано в патентной заявке США с серийным номером 13/523579, для лечения заболевания глаз или состояния, опосредованного FPR2 у млекопитающего, при условии, что соединения обладают активностью связывания рецептора FPR2.

Соединения, описанные в патентной заявке США с серийным номером 13/523579, представлены формулой II:

где а представляет собой 1 и b представляет собой 0;

а представляет собой 0 и b представляет собой 1;

а представляет собой 1 и b представляет собой 1;

R¹ представляет собой необязательно замещенный С_1-8алкил, необязательно замещенный С_3-8циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный С_3-8циклоалкил, необязательно замещенный С_6-10арил, необязательно замещенный С_3-8циклоалкенил, -NR¹¹R¹² или -OR¹³;

R² представляет собой необязательно замещенный С_1-8алкил или необязательно замещенный С_6-10арил;

R³ представляет собой водород, необязательно замещенный С_1-8алкил, галоген, -COOR¹⁵, -OR¹³, -NR¹¹R¹², NO₂, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный С_3-8циклоалкил, необязательно замещенный С_6-10арил или необязательно замещенный С_3-8циклоалкенил;

R⁴ представляет собой водород, необязательно замещенный С_1-8алкил, галоген, -COOR¹⁵, -OR¹³, -NR¹¹R¹², NO₂, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный С_3-8циклоалкил, необязательно замещенный С_6-10арил или необязательно замещенный С_3-8циклоалкенил;

R⁵ представляет собой галоген, -CF₃ или -S(O)_nR¹⁴;

n представляет собой 0, 1 или 2;

R⁶ представляет собой водород, необязательно замещенный С_1-8алкил, галоген, -COOR¹⁵, -OR¹³, -NR¹¹R¹², NO₂, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный С_3-8циклоалкил, необязательно замещенный С_6-10арил или необязательно замещенный С_3-8циклоалкенил;

R⁷ представляет собой водород, необязательно замещенный С_1-8алкил, галоген, -COOR¹⁵, -OR¹³, -NR¹¹R¹², NO₂, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный С_3-8циклоалкил, необязательно замещенный С_6-10арил или необязательно замещенный С_3-8циклоалкенил;

R⁸ представляет собой водород, необязательно замещенный С_1-8алкил или необязательно замещенный С_6-10арил;

R⁹ представляет собой водород, необязательно замещенный С_1-8алкил или необязательно замещенный С_6-10арил;

R¹⁰ представляет собой водород, необязательно замещенный С_1-8алкил или необязательно замещенный С_6-10арил;

R^9a представляет собой водород, необязательно замещенный С_1-8алкил или необязательно замещенный С_6-10арил;

R^10a представляет собой водород, необязательно замещенный С_1-8алкил или необязательно замещенный С_6-10арил;

R¹¹ представляет собой водород или необязательно замещенный С_1-8алкил;

R¹² представляет собой водород или необязательно замещенный С_1-8алкил;

R¹³ представляет собой водород или необязательно замещенный С_1-8алкил;

R¹⁴ представляет собой водород, CF₃ или необязательно замещенный С_1-8алкил;

R¹⁵ представляет собой водород или необязательно замещенный С_1-8алкил.

В другом аспекте изобретение предлагает способ лечения воспалительных заболеваний глаз, который включает введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного агониста FPR2, как описано в патентной заявке США с серийным номером 13/673800, при условии, что соединения обладают активностью связывания рецептора FPR2.

В другом аспекте изобретение предлагает применение по меньшей мере соединения, как описано в патентной заявке США с серийным номером 13/673800, для производства медикамента для лечения заболевания глаз или состояния, опосредованного FPR2 у млекопитающего, при условии, что соединения обладают активностью связывания рецептора FPR2.

В другом аспекте изобретение предлагает применение по меньшей мере соединения, как описано в патентной заявке США с серийным номером 13/673800, для лечения заболевания глаз или состояния, опосредованного FPR2 у млекопитающего, при условии, что соединения обладают активностью связывания рецептора FPR2.

Соединения, описанные в патентной заявке США с серийным номером 13/673800, представлены формулой III.

R¹ представляет собой галоген, водород, необязательно замещенный С_1-8алкил, OR⁹, C(O)R¹⁰, NO₂, NR¹³R¹⁴, CN, SR¹⁵ или SO₂R¹⁶;

R² представляет собой галоген, необязательно замещенный С_1-8алкил, CF₃, OR⁹, C(O)R¹⁰, NO₂, NR¹³R¹⁴, CN, SR¹⁵ или SO₂R¹⁶;

R³ представляет собой водород, необязательно замещенный С_1-8алкил, необязательно замещенный С_3-8циклоалкил, необязательно замещенный С_3-8диклоалкенил, необязательно замещенный С_6-10арил, необязательно замещенный гетероцикл, или вместе с R⁵ образует 10- или 11-членное полициклическое кольцо, которое необязательно замещено;

R⁴ представляет собой водород, необязательно замещенный С_1-8алкил,

необязательно замещенный С_3-8циклоалкил, необязательно замещенный С_3-8циклоалкенил, необязательно замещенный С_6-10арил, необязательно замещенный гетероцикл, или вместе с R⁵ образует спиромоноциклическое или полициклическое, карбоциклическое или гетероциклическое, насыщенное или ненасыщенное 5-10-членное кольцо, которое необязательно замещено;

R⁵ представляет собой водород, необязательно замещенный С_1-8алкил, необязательно замещенный С_3-8циклоалкил, необязательно замещенный С_3-8циклоалкенил, необязательно замещенный С_6-10арил, необязательно замещенный гетероцикл, или вместе с R⁴ образуют спиромоноциклическое или полициклическое, карбоциклическое или гетероциклическое, насыщенное или ненасыщенное 5-10-членное кольцо, которое необязательно замещено, или вместе с R³ образуют 5- или 6-членное кольцо, которое необязательно замещено;

R⁶ представляет собой галоген, водород, необязательно замещенный С_1-8алкил, OR⁹, C(O)R¹⁰, NO₂, NR¹³R¹⁴, CN, SR¹⁵ или SO₂R¹⁶;

R⁷ представляет собой галоген, водород, необязательно замещенный С_1-8алкил, OR⁹, C(O)R¹⁰, NO₂, NR¹³R¹⁴, CN, SR¹⁵ или SO₂R¹⁶;

R⁸ представляет собой галоген, водород, необязательно замещенный С_1-8алкил, OR⁹, C(O)R¹⁰, NO₂, NR¹³R¹⁴, CN, SR¹⁵ или SO₂R¹⁶;

R⁹ представляет собой водород, С(O)(С_1-8алкил) или необязательно замещенный С_1-8алкил;

R¹⁰ представляет собой водород, необязательно замещенный С_1-8алкил, O(C_1-8алкил), NR¹¹R¹² или ОН;

R¹¹ представляет собой водород, необязательно замещенный С_6-10арил или необязательно замещенный С_1-8алкил;

R¹² представляет собой водород, необязательно замещенный С_6-10арил или необязательно замещенный С_1-8алкил;

R¹³ представляет собой водород, необязательно замещенный С_6-10арил или необязательно замещенный С_1-8алкил;

R¹⁴ представляет собой водород, необязательно замещенный С_6-10арил, необязательно замещенный С_1-8алкил, С(O)(С_1-8алкил) или SO₂(C_1-8алкил);

R¹⁵ представляет собой водород, необязательно замещенный С_1-8алкил или O(C_1-8алкил);

R¹⁶ представляет собой ОН, O(С_1-8алкил), (С_1-8алкил) или NR¹¹R¹²;

R¹⁷ представляет собой водород, необязательно замещенный С_6-10арил или необязательно замещенный С_1-8алкил;

R¹⁸ представляет собой водород, С(O)(С_1-8алкил), необязательно замещенный С_6-10арил или необязательно замещенный С_1-8алкил;

R¹⁹ представляет собой водород, С(O)(С_1-8алкил), необязательно замещенный С_6-10арил или необязательно замещенный С_1-8алкил;

R²⁰ представляет собой водород, необязательно замещенный С_6-10арил или необязательно замещенный С_1-8алкил;

R²¹ представляет собой водород, необязательно замещенный С_6-10арил или необязательно замещенный С_1-8алкил;

n представляет собой 1, 2, 3, 4 или 5;

m представляет собой 1, 2, 3, 4 или 5.

В другом аспекте изобретение предлагает способ лечения воспалительных заболеваний глаз, который включает введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного агониста FPR2, как описано в патентной заявке США с серийным номером 13/765527, при условии, что соединения обладают активностью связывания рецептора FPR2.

В другом аспекте изобретение предлагает применение по меньшей мере одного соединения, как описано в патентной заявке США с серийным номером 13/765527, для производства медикамента для лечения заболевания глаз или состояния, опосредованного FPR2 у млекопитающего, при условии, что соединения обладают активностью связывания рецептора FPR2.

В другом аспекте изобретение предлагает применение по меньшей мере одного соединения, как описано в патентной заявке США с серийным номером 13/765527, для лечения заболевания глаз или состояния, опосредованного FPR2 у млекопитающего, при условии, что соединения обладают активностью связывания рецептора FPR2.

Соединения, описанные в патентной заявке США с серийным номером 13/765527, представлены формулой IV:

где R¹ представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный С_1-6алкил, замещенный или незамещенный С_2-6алкенил, замещенный или незамещенный С_2-6алкинил, замещенный или незамещенный С_3-8циклоалкил, замещенный или незамещенный С_3-8циклоалкенил, замещенный или незамещенный гетероцикл или замещенный или незамещенный С_6-10арил, или вместе с R² могут образовывать необязательно замещенный циклобутил;

R² представляет собой изопропил, или вместе с R³ могут образовывать замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероцикл, или вместе с R¹ могут образовывать необязательно замещенный циклобутил, циклопропил; и

R³ представляет собой водород, замещенный или незамещенный C_1-6алкил, замещенный или незамещенный С_2-6алкенил, замещенный или незамещенный С_2-6алкинил, замещенный или незамещенный С_3-8циклоалкил, замещенный или незамещенный С_3-8циклоалкенил, замещенный или незамещенный гетероцикл, замещенный или незамещенный С_6-10арил, или вместе с R² могут образовывать замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероцикл.

В другом аспекте изобретение предлагает способ лечения воспалительных заболеваний глаз, который включает введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере один агонист FPR2, как описано в патентной заявке США с серийным номером 13/409228, при условии, что соединения обладают активностью связывания рецептора FPR2.

В другом аспекте изобретение предлагает применение по меньшей мере одного соединения, как описано в патентной заявке США с серийным номером 13/409228, для производства медикамента для лечения заболевания глаз или состояния, опосредованного FPR2 у млекопитающего, при условии, что соединения обладают активностью связывания рецептора FPR2.

В другом аспекте изобретение предлагает применение по меньшей мере одного соединения, как описано в патентной заявке США с серийным номером 13/409228, для лечения заболевания глаз или состояния, опосредованного FPR2 у млекопитающего, при условии, что соединения обладают активностью связывания рецептора FPR2.

Соединения, описанные в патентной заявке США с серийным номером 13/409228, представлены формулой V:

где представляет собой простую связь или двойную связь;

представляет собой простую связь или двойную связь;

R¹ представляет собой Н, галоген, -S(O)R¹⁰, -S(O)₂R¹¹, нитро, циано, -OC_1-6алкил, -SC_1-6алкил, -С_1-6алкил, -С_2-6алкенил, - С_2-6алкинил, C(O)R¹², NR¹³R¹⁴, С_3-8циклоалкил, С_3-8циклоалкенил или гидроксил;

R² представляет собой Н, галоген, -S(O)R¹⁰, -S(O)₂R¹¹, нитро, циано, -ОС_1-6алкил, -SC_1-6алкил, -С_1-6алкил, -С_2-6алкенил, -С_2-6алкинил, C(O)R¹², NR¹³R¹⁴, С_3-8циклоалкил, С_3-8циклоалкенил или гидроксил;

R³ представляет собой Н, галоген, -S(O)R¹⁰, -S(O)₂R¹¹, нитро, циано, -ОС_1-6алкил, -SC_1-6алкил, -С_1-6алкил, -С_2-6алкенил, -С_2-6алкинил, C(O)R¹², NR¹³R¹⁴, С_3-8циклоалкил, С_3-8циклоалкенил, С_6-10арил или гидроксил;

R⁴ представляет собой H или C(O)R¹²;

R⁵ представляет собой Н, -ОС_1-6алкил, -SC_1-6алкил, -C_1-6алкил, -С_2-6алкенил или -С_2-6алкинил;

R⁶ представляет собой Н, -ОС_1-6алкил, -SC_1-6алкил, -С_1-6алкил, -С_2-6алкенил или -С_2-6алкинил;

Y представляет собой О или S;

X представляет собой О, NR, или СН₂;

R^a представляет собой С_6-10арил, , гетероарил, С_3-8циклоалкил, С_3-8циклоалкенил или Н;

R^b представляет собой галоген;

с представляет собой 0, 1 или 2;

представляет собой

или

R⁷ представляет собой H, галоген, -S(O)R¹⁰, -S(O)₂R¹¹, нитро, гидроксил, циано, -ОС_1-6алкил, -SC_1-6алкил, -С_1-6алкил, -С_2-6алкенил, -С_2-6алкинил, C(O)R¹², NR¹³R¹⁴, С_3-8циклоалкенил или С_3-8циклоалкил;

R⁸ представляет собой Н, галоген, -S(O)R¹⁰, -S(O)₂R¹¹, циано, -ОС_1-6алкил, -SC_1-6алкил, -C_1-6алкил, -С_2-6алкенил, -С_2-6алкинил, C(O)R¹², NR¹³R¹⁴, С_3-8циклоалкенил или С_3-8циклоалкил;

R⁹ представляет собой H, -S(O)₂R¹¹, -ОС_1-6алкил, -SC_1-6алкил, -С_1-6алкил, -С_2-6алкенил, -С_2-6алкинил, C(O)R¹², С_3-8циклоалкенил или С_3-8циклоалкил;

R¹⁰ представляет собой -C_1-6алкил, С_3-8циклоалкил или С_3-8циклоалкенил;

R¹¹ представляет собой Н, гидроксил, -С_1-6алкил, С_3-8циклоалкил или С_3-8циклоалкенил;

R¹² представляет собой Н, гидроксил, -С_1-6алкил, С_3-8циклоалкил, С_3-8циклоалкенил, NR¹³R¹⁴ или -ОС_1-6алкил;

R¹³ представляет собой Н, -С_1-6алкил, С_3-8циклоалкил, С_3-8циклоалкенил SO₂R¹¹ или C(O)R¹⁵;

R¹⁴ представляет собой H, -С_1-6алкил, С_3-8циклоалкенил, арил, гетероцикл или С_3-8циклоалкил;

R¹⁵ представляет собой Н, -С_1-6алкил, С_3-8циклоалкенил или С_3-8циклоалкил; и

R представляет собой Н, -С_1-6алкил, С_3-8циклоалкенил или С_3-8циклоалкил;

при условии:

когда представляет собой двойную связь, тогда R⁵ отсутствует; и

когда представляет собой двойную связь, тогда R⁶ отсутствует.

В другом аспекте изобретение предлагает способ лечения воспалительных заболеваний глаз, который включает введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного агониста FPR2, как описано в патентной заявке США с серийным номером 13/370472, при условии, что соединения обладают активностью связывания рецептора FPR2.

В другом аспекте изобретение предлагает применение по меньшей мере одного соединения, как описано в патентной заявке США с серийным номером 13/370472, для производства медикамента для лечения заболевания глаз или состояния, опосредованного FPR2 у млекопитающего, при условии, что соединения обладают активностью связывания рецептора FPR2.

В другом аспекте изобретение предлагает применение по меньшей мере одного соединения, как описано в патентной заявке США с серийным номером 13/370472, для лечения заболевания глаз или состояния, опосредованного FPR2 у млекопитающего, при условии, что соединения обладают активностью связывания рецептора FPR2.

Соединения, как описано в патентной заявке США с серийным номером 13/370472, представлены формулой VI:

где А представляет собой С_6-10арил, гетероцикл, С_3-8циклоалкил или С_3-8циклоалкенил;

R¹⁷ представляет собой C_1-6алкил или

В представляет собой С_6-10арил, гетероцикл, С_3-8циклоалкил или С_3-8циклоалкенил;

R¹ представляет собой Н, галоген, -S(O)R¹⁵, -S(O)₂R¹¹, нитро, циано, -ОС_1-6алкил, -SC_1-6алкил, -С_1-6алкил, -С_2-6алкенил, -С_2-6алкинил, C(O)R¹², NR¹³R¹⁴, С_3-8циклоалкил или гидроксил;

R² представляет собой Н, галоген, -S(O)R¹⁵, -S(O)₂R¹¹, нитро, циано, -ОС_1-6алкил, -SC_1-6алкил, -С_1-6алкил, -С_2-6алкенил, -С_2-6алкинил, C(O)R¹², NR¹³R¹⁴, С_3-8циклоалкил или гидроксил;

R³ представляет собой Н, С_1-6алкил или С_3-8циклоалкил;

R⁴ представляет собой Н, С_1-6алкил или С_3-8циклоалкил;

R^5a представляет собой Н, галоген, -S(O)R¹⁵, -S(O)₂R¹¹, нитро, циано, -ОС_1-6алкил, -SC_1-6алкил, -С_1-6алкил, -С_2-6алкенил, -С_2-6алкинил, C(O)R¹², NR¹³R¹⁴, С_3-8циклоалкил или гидроксил;

R^5b представляет собой Н, галоген, -S(O)R¹⁵, -S(O)₂R¹¹, нитро, циано, -ОС_1-6алкил, -SC_1-6алкил, -С_1-6алкил, -С_2-6алкенил, -С_2-6алкинил, C(O)R¹², NR¹³R¹⁴, С_3-8циклоалкил или гидроксил;

R^5c представляет собой Н, галоген, -S(O)R¹⁵, -S(O)₂R¹¹, нитро, циано, -ОС_1-6алкил, -SC_1-6алкил, -С_1-6алкил, -С_2-6алкенил, -С_2-6алкинил, C(O)R¹², NR¹³R¹⁴, С_3-8циклоалкил или гидроксил;

R^5d представляет собой Н, галоген, -S(O)R¹⁵, -S(O)₂R¹¹, нитро, циано, -ОС_1-6алкил, -SC_1-6алкил, -С_1-6алкил, -С_2-6алкенил, -С_2-6алкинил, C(O)R¹², NR¹³R¹⁴, С_3-8циклоалкил или гидроксил;

R⁶ представляет собой H, -S(O)₂R¹¹, -С_1-6алкил, -(CH₂)_nNR¹³R¹⁴, -(СН₂)_mгетероцикл, C(O)R¹², NR¹³R¹⁴, С_3-8циклоалкил, С_6-10арил или гетероцикл;

R⁷ представляет собой H, галоген, -S(O)R¹⁵, -S(O)₂R¹¹, нитро, циано, -ОС_1-6алкил, -SC_1-6алкил, -C_1-6алкил, -С_2-6алкенил, -С_2-6алкинил, C(O)R¹², NR¹³R¹⁴, С_3-8циклоалкил или гидроксил;

R⁸ представляет собой Н, галоген, -S(O)R¹⁵, -S(O)₂R¹¹, нитро, циано, -ОС_1-6алкил, -SC_1-6алкил, -С_1-6алкил, -С_2-6алкенил, -С_2-6алкинил, C(O)R¹², NR¹³R¹⁴, С_3-8циклоалкил или гидроксил;

R⁹ представляет собой Н, галоген, -S(O)R¹⁵, -S(O)₂R¹¹, нитро, циано, -ОС_1-6алкил, -SC_1-6алкил, -С_1-6алкил, -С_2-6алкенил, -С_2-6алкинил, C(O)R¹², NR¹³R¹⁴, С_3-8циклоалкил или гидроксил;

R¹⁰ представляет собой Н, галоген, -S(O)R¹⁵, -S(O)₂R¹¹, нитро, циано, -ОС_1-6алкил, -SC_1-6алкил, -C_1-6алкил, -С_2-6алкенил, -С_2-6алкинил, C(O)R¹², NR¹³R¹⁴, С_3-8циклоалкил или гидроксил;

X представляет собой О или S;

Y представляет собой О или S;

R¹¹ представляет собой Н, гидроксил, -С_1-6алкил, С_3-8циклоалкил или NR¹³R¹⁴;

R¹² представляет собой Н, гидроксил, -С_1-6алкил, гидроксил, С_3-8циклоалкил, NR¹³R¹⁴ или -ОС_1-6алкил;

R¹³ представляет собой Н, -С_1-6алкил, С_3-8циклоалкил, SO₂R¹¹ или C(O)R¹⁶;

R¹⁴ представляет собой Н, -С_1-6алкил или С_3-8циклоалкил;

R¹⁵ представляет собой -С_1-6алкил, или С_3-8циклоалкил;

R¹⁶ представляет собой Н, -С_1-6алкил или С_3-8циклоалкил;

n представляет собой 1-4; и

m представляет собой 1-4.

В другом аспекте изобретение предлагает способ лечения воспалительных заболеваний глаз, который включает введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного агониста FPR2, как описано в патентной заявке США с серийным номером 13/863934, при условии, что соединения обладают активностью связывания рецептора FPR2.

В другом аспекте изобретение предлагает применение по меньшей мере одного соединения, как описано в патентной заявке США с серийным номером 13/863934, для производства медикамента для лечения заболевания глаз или состояния, опосредованного FPR2 у млекопитающего, при условии, что соединения обладают активностью связывания рецептора FPR2.

В другом аспекте изобретение предлагает применение по меньшей мере одного соединения, как описано в патентной заявке США с серийным номером 13/863934, для лечения заболевания глаз или состояния, опосредованного FPR2 у млекопитающего, при условии, что соединения обладают активностью связывания рецептора FPR2.

Соединения, как описано в патентной заявке США с серийным номером 13/863934, представлены формулой VII:

где n представляет собой 0 или 1;

R¹ представляет собой водород, замещенный или незамещенный С_1-8алкил, галоген, -NR⁸R⁹, -NC(O)R²⁰, -OR¹⁰, -OC(O)R²¹ -SR¹¹, -C(O)R¹², CN или NO₂;

R² представляет собой водород, замещенный или незамещенный С_1-8алкил, галоген, - NR⁸R⁹, -NC(O)R²⁰, -OR¹⁰, -OC(O)R²¹, -SR¹¹, -C(O)R¹², CN или NO₂;

R³ представляет собой водород, замещенный или незамещенный С_1-8алкил, галоген, -NR⁸R⁹, -NC(O)R²⁰, -OR¹⁰, -OC(O)R²¹, -SR¹¹, -C(O)R¹², CN, NO₂, CF₃, S(O)R¹⁵ или S(O)₂R¹⁶;

R⁴ представляет собой водород, замещенный или незамещенный С_1-8алкил, галоген, -NR⁸R⁹, -NC(O)R²⁰, -OR¹⁰, -OC(O)R²¹, -SR¹¹, -C(O)R¹², CN или NO₂;

R⁵ представляет собой водород, замещенный или незамещенный С_1-8алкил, галоген, -NR⁸R⁹, -NC(O)R²⁰, -OR¹⁰, -OC(O)R²¹, SR¹¹, -C(O)R¹², CN или NO₂;

R⁶ представляет собой водород, замещенный или незамещенный С_1-8алкил, замещенный или незамещенный гетероцикл, замещенный или незамещенный С_3-8циклоалкил, замещенный или незамещенный С_6-10арил, замещенный или незамещенный С_3-8циклоалкенил или -CH₂R¹⁹;

R⁷ представляет собой замещенный или незамещенный гетероцикл, -SR¹¹, -NR⁸R⁹, -N(H)C(O)N(H)S(O)₂R¹⁹, -BR¹³R¹⁴, -S(O)R¹⁵, -C(O)N(H)(CN), -C(O)N(H)S(O)₂R¹⁹, -S(O)(N)(PO₃H₂)-, -S(O)₂R¹⁶ или -P(O)R¹⁷R¹⁸;

R⁸ представляет собой водород, замещенный или незамещенный С_1-8алкил, замещенный или незамещенный С_3-8циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероцикл или замещенный или незамещенный С_6-10арил;

R⁹ представляет собой водород, замещенный или незамещенный С_1-8алкил, замещенный или незамещенный С_3-8циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероцикл или замещенный или незамещенный С_6-10арил;

R¹⁰ представляет собой водород или замещенный или незамещенный С_1-8алкил;

R¹¹ представляет собой водород, замещенный или незамещенный С_1-8алкил или -CF₃;

R¹² представляет собой водород, замещенный или незамещенный С_1-8алкил, гидроксил, -OR²⁴ или -NR⁸R⁹;

R¹³ представляет собой -OR²²;

R¹⁴ представляет собой -OR²³;

R¹⁵ представляет собой замещенный или незамещенный С_1-8алкил;

R¹⁶ представляет собой замещенный или незамещенный С_1-8алкил, -NR⁸R⁹, -NHS(O)₂R¹⁹ или гидроксил;

R¹⁷ представляет собой OR¹⁰ или NR⁸R⁹;

R¹⁸ представляет собой OR¹⁰ или NR⁸R⁹;

R¹⁹ представляет собой замещенный или незамещенный гетероцикл, замещенный или незамещенный С_3-8циклоалкил, замещенный или незамещенный С_6-10арил или замещенный или незамещенный С_3-8циклоалкенил;

R²⁰ представляет собой водород, замещенный или незамещенный С_1-8алкил, замещенный или незамещенный С_3-8циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероцикл или замещенный или незамещенный С_6-10арил;

R²¹ представляет собой водород, замещенный или незамещенный С_1-8алкил, замещенный или незамещенный С_3-8циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероцикл или замещенный или незамещенный С_6-10арил;

R²² представляет собой водород, замещенный или незамещенный С_1-8алкил, или вместе с R²³ могут образовывать цикл;

R²³ представляет собой водород, замещенный или незамещенный С_1-8алкил или вместе с R²² могут образовывать цикл;

R²⁴ представляет собой водород, замещенный или незамещенный С_1-8алкил, замещенный или незамещенный С_3-8циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероцикл или замещенный или незамещенный С_6-10арил.

Термин «алкил», как используется в данном документе, касается насыщенных, моновалентных или дивалентных углеводородных фрагментов, имеющих линейное или разветвленное строение или их комбинацию, и содержащих от 1 до 8 атомов углерода. Одна метиленовая (-СН₂-) группа алкильной группы может быть заменена кислородом, серой, сульфоксидом, азотом, карбонилом, карбоксилом, сульфонилом, сульфатом, сульфонатом, амидом, сульфонамидом, дивалентным С_3-8циклоалкилом, дивалентным гетероциклом или дивалентной арильной группой. Алкильные группы могут иметь один или несколько хиральных центров. Алкильные группы могут быть независимо замещены атомами галогенов, гидроксильными группами, циклоалкильными группами, амино группами, гетероциклическими группами, арильными группами, карбоксильными группами, группами фосфоновой кислоты, группами сульфоновой кислоты, группами фосфорной кислоты, нитро группами, амидными группами, сульфонамидными группами.

Термин «циклоалкил», как используется в данном документе, касается моновалентной или дивалентной группы с 3-8 атомами углерода, производной от насыщенного циклического углеводорода. Циклоалкильные группы могут быть моноциклическими или полициклическими. Циклоалкил может быть независимо замещен атомами галогенов, сульфонил С_1-8алкильными группами, сульфоксид С_1-8алкильными группами, сульфонамидными группами, нитро группами, циано группами, -ОС_1-8алкильными группами, -SC_1-8алкильными группами, -C_1-8алкильными группами, -С_2-6алкенильными группами, -С_2-6алкинильными группами, кето группами, алкиламино группами, амино группами, арильными группами, С_3-8циклоалкильными группами или гидроксильными группами.

Термин «циклоалкенил», как используется в данном документе, касается моновалентной или дивалентной группы с 3-8 атомами углерода, производной от насыщенного циклоалкила, имеющего по меньшей мере одну двойную связь. Циклоалкенильные группы могут быть моноциклическими или полициклическими. Циклоалкенильные группы могут быть независимо замещены атомами галогенов, сульфонильными группами, сульфоксидными группами, нитро группами, циано группами, -ОС_1-6алкильными группами, -SC_1-6алкильными группами, -C_1-6алкильными группами, -С_2-6алкенильными группами, -С_2-6алкинильными группами, кето группами, алкиламино группами, амино группами, арильными группами, С_3-8циклоалкильными группами или гидроксильными группами.

Термин «галоген», как используется в данном документе, касается атома хлора, брома, фтора, йода.

Термин «алкенил», как используется в данном документе, касается моновалентного или дивалентного углеводородного радикала, имеющего 2-6 атомов углерода, производного от насыщенного алкила, имеющего по меньшей мере одну двойную связь. Одна метиленовая (-СН₂-) группа алкенила может быть заменена кислородом, серой, сульфоксидом, азотом, карбонилом, карбоксилом, сульфонилом, сульфатом, сульфонатом, амидом, сульфонамидом, дивалентным С_3-8циклоалкилом, дивалентным гетероциклом или дивалентной арильной группой. С_2-6алкенил может быть в Ε или Ζ конфигурации. Алкенильные группы могут быть замещены алкильными группами, как определено выше, или атомами галогенов.

Термин «алкинил», как используется в данном документе, касается моновалентного или дивалентного углеводородного радикала, имеющего 2-6 атомов углерода, производного от насыщенного алкила, имеющего по меньшей мере одну тройную связь. Одна метиленовая (-СН₂-) группа алкинила может быть заменена кислородом, серой, сульфоксидом, азотом, карбонилом, карбоксилом, сульфонилом, сульфатом, сульфонатом, амидом, сульфонамидом, дивалентным С_3-8циклоалкилом, дивалентным гетероциклом или дивалентной арильной группой. Алкинильные группы могут быть замещены алкильными группами, как определено выше, или атомами галогенов.

Термин «гетероцикл», как используется в данном документе, касается 3-10-членного кольца, которое может быть ароматическим или неароматическим, насыщенным или ненасыщенным, и содержать по меньшей мере один гетероатом, выбранный из кислорода, азота, серы или комбинаций по меньшей мере двух из них, прерывающих карбоциклическую кольцевую структуру. Гетероциклическое кольцо может прерываться С=O; S и N гетероатомы могут быть окислены. Гетероциклы могут быть моноциклическими или полициклическими. Гетероциклические кольцевые фрагменты могут быть замещены атомами галогенов, сульфонильными группами, сульфоксидными группами, нитро группами, циано группами, -ОС_1-6алкильными группами, -SC_1-6алкильными группами, -C_1-8алкильными группами, -С_2-6алкенильными группами, -С_2-6элкинильными группами, кето группами, алкиламино группами, амино группами, арильными группами, С_3-8циклоалкильными группами или гидроксильными группами.

Термин «арил», как используется в данном документе, касается органического фрагмента, производного от ароматического углеводорода, состоящего из кольца, содержащего 6-10 атомов углерода, полученного удалением одного атома водорода. Арил может быть замещен атомами галогенов, сульфонил C_1-6алкильными группами, сульфоксид C_1-6алкильными группами, сульфонамидными группами, карбоксильными группами, C_1-6алкил карбоксилатными (сложноэфирными) группами, амидными группами, нитро группами, циано группами, -ОС_1-6алкильными группами, -SC_1-6алкильными группами, -C_1-6алкильными группами, -С_2-6алкенильными группами, -С_2-6алкинильными группами, кето группами, альдегидами, алкиламино группами, амино группами, арильными группами, С_3-8циклоалкильными группами или гидроксильными группами. Арилы могут быть моноциклическими или полициклическими.

Термин «гидроксил», как используется в данном документе, представляет собой группу формулы «-ОН».

Термин «карбонил», как используется в данном документе, представляет собой группу формулы «-С(О)-».

Термин «кето», как используется в данном документе, представляет собой органическое соединение, имеющее карбонильную группу, связанную с атомом углерода, такую как -(CO)R^x, где R^x может быть алкилом, арилом, циклоалкилом, циклоалкенилом, гетероциклом, как определено выше.

Термин «амин», как используется в данном документе, представляет собой группу формулы «-NR^xR^y», где R^x и R^y могут быть одинаковыми или независимо представлять собой Н, алкил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикл, как определено выше.

Термин «карбоксил», как используется в данном документе, представляет собой группу формулы «-C(O)O-».

Термин «сульфонил», как используется в данном документе, представляет собой группу формулы «-SO₂^-».

Термин «сульфат», как используется в данном документе, представляет собой группу формулы «-O-S(O)₂-O-».

Термин «сульфонат», как используется в данном документе, представляет собой группу формулы «-S(O)₂-O-».

Термин «карбоксилат», как используется в данном документе, представляет собой группу формулы «-С(O)ОН».

Термин «нитро», как используется в данном документе, представляет собой группу формулы «-NO₂».

Термин «циано», как используется в данном документе, представляет собой группу формулы «-CN».

Термин «амид», как используется в данном документе, представляет собой группу формулы «-C(O)NR^xR^y», где R^x и R^y могут быть одинаковыми или независимо представлять собой Н, алкил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикл, как определено выше.

Термин «сульфонамид», как используется в данном документе, представляет собой группу формулы «-S(O)₂NR^xR^y», где R^x и R^y могут быть одинаковыми или независимо представлять собой Н, алкил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикл, как определено выше.

Термин «сульфоксид», как используется в данном документе, представляет собой группу формулы «-S(O)-».

Термин «фосфоновая кислота», как используется в данном документе, представляет собой группу формулы «-Р(O)(ОН)₂».

Термин «фосфорная кислота», как используется в данном документе, представляет собой группу формулы «-ОР(O)(ОН)₂».

Термин «сульфоновая кислота», как используется в данном документе, представляет собой группу формулы «-S(O)₂OH».

Формула «H», как используется в данном документе, представляет собой атом водорода.

Формула «O», как используется в данном документе, представляет собой атом кислорода.

Формула «N», как используется в данном документе, представляет собой атом азота.

Формула «S», как используется в данном документе, представляет собой атом серы.

В другом аспекте агонистами FPR2 являются соединения, выбранные из Таблицы 1:

В документах US 2005/0137230 A1 и US 7820673 раскрыты ингибиторы фактора свертывания крови Ха и могут быть использованы для профилактики и/или лечения тромбоэмболических заболеваний и или лечения опухолей. 2-({[(4-хлорфенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропановая кислота, (2S)-2-({[(4-метоксифенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропановая кислота, (2S)-3-фенил-2-[({[4-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)амино]пропановая кислота, метил-2-({[(4-йодфенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропаноат, (2S)-2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропановая кислота, (2R)-2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропановая кислота являются промежуточными соединениями в синтезе производных мочевины, являющихся ингибиторами активированного фактора свертывания крови X (FXa).

В документе JP 63232846 раскрыто разделение производных N-(n-бромфенилкарбамила) ((2S)-2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропановая кислота, (2S,3S)-2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}амино)-3-метилпентановая кислота, 2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}амино)-3-(1Н-индол-3-ил)пропановая кислота, (2S)-2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}амино)-3-метилбутановая кислота), на ВЭЖХ колонке с использованием новых хроматографических хиральных стационарных фаз.

Journal of Chromatography (1987), 404(1), 117-22 и Chromatographia (1987), 23(10), 727-30 описывают разделение n-бромфенилкарбамильных производных энантиомерных белковых аминокислот, ((2R)-2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропановая кислота, (2S)-2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропановая кислота), на новой хиральной стационарной фазе путем элюирования водной подвижной фазой.

Biochimica et Biophysica Acta, Nucleic Acids and Protein Synthesis (1972), 272(4), 667-71 описывает соединение, (2S)-2-({[(4-нитрофенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропановая кислота), в поли(уридиловая кислота)-зависимом связывании с пара нитрофенил-карбамил-фенилаланил тРНК.

В другом аспекте агонистами FPR2 являются соединения, выбранные из Таблицы 2:

Соединения из Таблицы 2 доступны из Химической библиотеки, такой как Aurora Fine Chemicals.

В другом аспекте агонистами FPR2 являются соединения, выбранные из Таблицы 3:

Соединения из Таблицы 3 доступны из Химической библиотеки, такой как Chemical Block Ltd.

В следующем варианте реализации изобретения предлагаются способы лечения расстройств связанных с модулированием FPR2.

Такие способы могут быть осуществлены, например, путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения согласно изобретению.

Терапевтическая пригодность FPR2 распространяется на воспалительные заболевания глаз, включая, но не ограничиваясь ими, влажная и сухая возрастная макулярная дегенерация (ВМД), увеит, сухой глаз, кератит, аллергическое заболевание глаз и состояния, действующие на заднюю часть глаза, такие как макулопатии и дегенерация сетчатки, в том числе неэкссудативная возрастная макулярная дегенерация, экссудативная возрастная макулярная дегенерация, хороидальная неоваскуляризация, диабетическая ретинопатия (пролиферативная), ретинопатия недоношенных (РН), острая макулярная нейроретинопатия, центральная серозная хориоретинопатия, кистозный макулярный отек и диабетический макулярный отек; инфекционный кератит, герпетический кератит, ангиогенез роговицы, лимфоангиогенез, увеит, ретинит и хороидит, такой как острая мультифокальная плакоидная пигментная эпителиопатия, болезнь Бехчета, дробьевидная ретинохороидопатия, инфекция (сифилис, болезнь Лайма, туберкулез, токсоплазмоз), промежуточный увеит (парспланит), мультифокальный хороидит, синдром множества исчезающих белых точек (смибт), глазной саркоидоз, задний склерит, серпигинозный хороидит, синдром субретинального фиброза и увеита, синдром Вогта-Коянаги-Гарада; васкулярные заболевания/экссудативные заболевания, такие как окклюзия артерии сетчатки, окклюзия центральной вены сетчатки, кистозный макулярный отек, рассеянная внутрисосудистая коагулопатия, окклюзия ответвлений вены сетчатки, гипертонические изменения глазного дна, синдром ишемического глаза, микроаневризмы артерии сетчатки, болезнь Коата, телеангиэктазия идиопатическая парафовеолярная, окклюзия вен сетчатки, папиллофлебит, окклюзия центральной артерии сетчатки, окклюзия ответвлений вены сетчатки, заболевание сонной артерии (ЗСА), матовый разветвленный ангиит, серповидно-клеточная ретинопатия и другие гемоглобинопатии, ангиоидные полосы сетчатки, семейная экссудативная форма витреоретинопатии и болезнь Илза; травматические/хирургические состояния, такие как симпатическая офтальмия, увеитные заболевания сетчатки, отслоение сетчатки, травма, послеоперационное воспаление роговой оболочки глаза, состояния, вызванные лазером, состояния, вызванные фотодинамической терапией, фотокоагуляция, гипоперфузия во время операции, радиационная ретинопатия и ретинопатия при трансплантации костного мозга; пролиферативные расстройства, такие как пролиферативная витреоретинопатия и эпиретинальных мембран, и пролиферативная диабетическая ретинопатия; инфекционные расстройства, такие как гистоплазмоз глаз, токсокароз глаз, синдром предполагаемого гистоплазмоза глаз (СПГГ), эндофтальмит, токсоплазмоз, заболевания сетчатки, связанные с ВИЧ инфекцией, хороидальное заболевание, связанное с ВИЧ инфекцией, увеальное заболевание, связанное с ВИЧ инфекцией, вирусный ретинит, острый некроз сетчатки, прогрессирующий некроз наружной части сетчатки, грибковые заболевания сетчатки, сифилис глаз, туберкулез глаз, диффузный односторонний подострый нейроретинит и миаз; генетические расстройства, такие как пигментный ретинит, системные расстройства, связанные с дистрофией сетчатки, врожденная постоянная куриная слепота, дистрофия колбочек, болезнь Штаргардта и желтопятнистая абиотрофия сетчатки, болезнь Беста, узорчатая дистрофия пигментированного эпителия сетчатки, связанное с X хромосомой расслоение сетчатки, дистрофия дна Сорсби, доброкачественная концентрическая макулопатия, дистрофия хрусталика Биетти и эластическая псевдоксантома; разрывы/отверстия сетчатки, такие как отслоение сетчатки, макулярное отверстие и большое отслоение сетчатки; опухоли, такие как заболевание сетчатки, связанное с опухолями, врожденная гипертрофия пигментированного эпителия сетчатки, постериальная увеальная меланома, хороидальная гемангиома, хороидальная остеома, хороидальный метастаз, комбинированная хамартома сетчатки и пигментированный эпителий сетчатки, ретинобластома, вазопролиферативные опухоли глазного дна, астроцитома сетчатки и интраокулярная лимфома; и различные другие заболевания, влияющими на заднюю часть глаза, такие как точечная внутренняя хороидопатия, острая задняя мультифокальная плакоидная пигментная эпителиопатия, миопическая дегенерация сетчатки и острая форма воспаления пигментного эпителия сетчатки, системные воспалительные заболевания, такие как инсульт, ишемическая болезнь сердца, обструктивные заболевания дыхательных путей, ВИЧ-опосредованные ретровирусные инфекции, сердечно-сосудистые расстройства, включая ишемическую болезнь сердца, нейровоспаление, неврологические расстройства, боль и иммунологические расстройства, астма, аллергические расстройства, воспаление, системная красная волчанка, псориаз, расстройства ЦНС, такие как болезнь Альцгеймера, артрит, сепсис, воспалительное заболевание кишечника, кахексия, стенокардия, послеоперационное воспаление роговой оболочки глаза, блефарит, ДМЖ (дисфункция мейбомиевых желез), заживление дермальной раны, ожоги, красные угри, атопический дерматит, акне, псориаз, себорейный дерматит, старческий кератоз, обыкновенные бородавки, фотостарение, ревматоидный артрит и связанные воспалительные заболевания, алопеция, глаукома, окклюзия ответвлений вены сетчатки, врожденная дегенерация желтого пятна Беста, пигментный ретинит, пролиферативная витреоретинопатия (ПВР) и любые другие дегенеративные заболевания или фоторецепторов, или пигментного эпителия сетчатки (ПЭС). (Perretti, Mauro et al. Pharmacology & Therapeutics 127 (2010) 175-188.)

Эти соединения пригодны для лечения млекопитающих, включая людей, с широким перечнем состояний и заболеваний, которые облегчаются путем модуляции FPR2: включая, но не ограничиваясь лечением влажной и сухой возрастной макулярной дегенерации (ВМД), диабетической ретинопатии (пролиферативной), ретинопатии недоношенных (РН), диабетического макулярного отека, увеита, сухого глаза, окклюзии вены сетчатки, кистозного макулярного отека, глаукомы, окклюзии ответвлений вены сетчатки, врожденной дегенерации желтого пятна Беста, пигментного ретинита, пролиферативной витреоретинопатии (ПВР) и любых других дегенеративных заболеваний или фоторецепторов, или пигментного эпителия сетчатки (ПЭС). В еще одном другом варианте реализации изобретения предлагаются способы лечения расстройств, связанных с модулированием рецептора FPRL-1. Такие способы могут быть осуществлены, например, путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения изобретения, или любой его комбинации, или его фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов, кристаллических форм и отдельных изомеров, энантиомеров и диастереомеров.

Фактическое количество соединения для введения в любом данном случае будет определяться лечащим врачом с учетом соответствующих обстоятельств, таких как тяжесть состояния, возраст и вес пациента, общее физическое состояние пациента, причина состояния и путь введения.

Пациенту соединение будет вводиться перорально в любой приемлемой форме, такой как таблетка, жидкость, капсула, порошок и тому подобное, или может быть желательно или необходимо вводить другими путями, в частности, если пациент страдает от тошноты. Такие другие пути могут включать, без исключения, трансдермальный, парентеральный, подкожный, интраназальный, посредством имплантирования стента, интратекальный, в стекловидное тело, местно в глаз, с обратной стороны глаза, внутримышечный, внутривенный и ректальный пути доставки. Кроме того, рецептуры могут быть разработаны таким образом, чтобы задержать высвобождение активного соединения в течение заданного периода времени или тщательно контролировать количество высвобожденного лекарственного средства в заданный момент времени в течение курса терапии.

В другом варианте реализации изобретения предложены фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение изобретения в его фармацевтически приемлемом носителе. Выражение «фармацевтически приемлемый» означает носитель, разбавитель или наполнитель, которые должны быть совместимы с другими ингредиентами в рецептуре и не вредны для реципиента.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть использованы в твердой форме, в форме раствора, эмульсии, дисперсии, пластыря, мицеллы, липосомы и тому подобное, где получаемая композиция содержит одно или несколько соединений настоящего изобретения, как активный ингредиент, в смеси с органическим или неорганическим носителем или наполнителем, пригодным для энтерального или парентерального применения. Соединения изобретения могут быть объединены, например, с обычными нетоксичными фармацевтически приемлемыми носителями для таблеток, гранул, капсул, суппозиториев, растворов, эмульсий, суспензий и любой другой формы, пригодной для использования. Носители, которые могут быть использованы, включают глюкозу, лактозу, гуммиарабик, желатин, манит, крахмальную пасту, трисиликат магния, тальк, кукурузный крахмал, кератин, коллоидный диоксид кремния, картофельный крахмал, мочевину, триглицериды со средней длинной цепи, декстраны и другие носители, пригодные для использования в производстве препаратов в твердой, полутвердой или в жидкой форме. Дополнительно могут быть использованы вспомогательные агенты, стабилизаторы, загустители и красители, а также отдушки. Соединения изобретения включены в фармацевтическую композицию в количестве, достаточном для получения желаемого эффекта на процесс или болезненное состояние.

Фармацевтические композиции, содержащие соединения изобретения, могут быть в форме, пригодной для перорального применения, например, в форме таблеток, пастилок, лепешек, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул, или сиропов, или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть получены в соответствии с любым способом, известным из уровня техники, для производства фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или несколько агентов, выбранных из группы, состоящей из подсластителя, такого как сахароза, лактоза или сахарин, вкусовых агентов, таких как мята перечная, масло грушанки или вишни, красителей и консервантов, для обеспечения фармацевтически простых препаратов с приятным вкусом. Таблетки, содержащие соединения изобретения в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями, также могут быть изготовлены с помощью известных способов. Используемыми наполнителями могут быть, например, (1) инертные разбавители, такие как карбонат кальция, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; (2) гранулирующие и дезинтегрирующие агенты, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал или альгиновая кислота; (3) связывающие агенты, такие как трагакантовая камедь, кукурузный крахмал, желатин или гуммиарабик, и (4) смазывающие агенты, такие как стеарат магния, тальк или стеариновая кислота. Таблетки могут быть без покрытия или они могут быть покрыты известными способами с целью замедления дезинтеграции и абсорбции в желудочно-кишечном тракте и тем самым обеспечения пролонгированного действия в течение более длительного периода. Например, может быть использован материал с временной задержкой, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат.

В некоторых случаях рецептуры для перорального применения могут быть в форме твердых желатиновых капсул, в которых соединения изобретения смешаны с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином. Они также могут быть в форме мягких желатиновых капсул, в которых соединения изобретения смешаны с водой или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.

Фармацевтические композиции, содержащие соединения изобретения, могут быть в форме, пригодной для местного применения, например, в форме масляных суспензий, в форме растворов или суспензий в водных жидкостях или неводных жидкостях или в форме жидких эмульсий масло-в-воде или вода-в-масле.

Фармацевтические композиции могут быть получены путем объединения терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли с обычными офтальмологически приемлемыми фармацевтическими наполнителями в качестве активного ингредиента и путем получения единичной дозы, пригодной для местного офтальмологического применения. Терапевтически эффективное количество в жидких рецептурах, как правило, составляет от около 0,001 и до около 5% (масса/объем), предпочтительно от около 0,001 до около 2,0% (масса/объем).

Для офтальмологического применения, растворы предпочтительно получают с использованием физиологического солевого раствора в качестве основного растворителя. Значение рН таких офтальмологических растворов предпочтительно поддерживают между 4,5 и 8,0 с помощью соответствующей буферной системы, нейтральный рН является предпочтительным, но не существенно. Рецептуры также могут содержать обычные фармацевтически приемлемые консерванты, стабилизаторы и поверхностно-активные вещества. Предпочтительные консерванты, которые могут быть использованы в фармацевтических композициях настоящего изобретения, включают, но не ограничиваются ими, хлорид бензалкония, хлорбутанол, тимеросал, ацетат фенилртути и нитрат фенилртути.

Предпочтительным поверхностно-активным веществом является, например, Tween 80. Кроме того, в офтальмологических препаратах настоящего изобретения могут быть использованы различные предпочтительные растворители. Эти растворители включают, но не ограничиваются ими, поливиниловый спирт, повидон, гидроксипропилметилцеллюлоза, полоксамеры, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, циклодекстрин и очищенная вода.

При необходимости или для удобства могут быть добавлены регуляторы тоничности. Они включают в себя, но не ограничиваются ими, соли, в частности хлорид натрия, хлорид калия, манит и глицерин, или любой другой пригодный офтальмологически приемлемый регулятор тоничности.

Могут быть использованы различные буферы и средства для регулировки рН при условии, что полученный препарат является офтальмологически приемлемым. Соответственно, буферы включают ацетатные буферы, цитратные буферы, фосфатные буферы и боратные буферы. При необходимости, для регулировки рН этих рецептур могут быть использованы кислоты или основания.

Аналогичным образом, офтальмологически приемлемый антиоксидант для использования в настоящем изобретения включает, но не ограничивается ими, метабисульфит натрия, тиосульфат натрия, ацетилцистеин, бутилированный гидроксианизол и бутилированный гидрокситолуол.

Другими наполняющими компонентами, которые могут быть включены в офтальмологические рецептуры, являются хелатирующие агенты.

Предпочтительным хелатирующим агентом является динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, хотя также могут быть использованы и другие хелатирующие агенты вместо нее или в комбинации с ней.

Ингредиенты обычно используют в следующих количествах:

Ингредиент Количество (% масса/объем) активный ингредиент около 0,001-5 консервант 0-0,10 растворитель 0-40 регулятор тоничности 0-10 буфер 0,01-10 регулятор рН сколько нужно для рН 4,5-7,8 антиоксидант при необходимости поверхностно-активное веществ при необходимости очищенная вода до 100%

Фактическая доза активных соединений настоящего изобретения зависит от конкретного соединения и состояния, подлежащего лечению; выбор соответствующей дозы находится в пределах знаний специалиста в данной области.

Офтальмологические рецептуры настоящего изобретения обычно упаковывают в формы, пригодные для дозированного применения, например, в контейнеры, оснащенные капельницей, для облегчения введения в глаз. Контейнеры, пригодные для капельного применения, как правило, изготовлены из пригодного инертного нетоксичного пластика и обычно содержат от около 0,5 до около 15 мл раствора. Одна упаковка может содержать одну или несколько единичных доз. В особенности, растворы, не содержащие консервант, часто упаковывают в негерметично закрываемые контейнеры, содержащие до около десяти, предпочтительно до около пяти единичных доз, где обычная единичная доза составляет от одной до около 8 капель, предпочтительно от одной до около 3 капель. Объем одной капли обычно составляет около 20-35 мкл.

Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильной суспензии для инъекции. Эта суспензия может быть составлена в соответствии с известными способами с использованием пригодных диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильный препарат для инъекции может также представлять собой стерильный раствор для инъекции или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Стерильные нелетучие масла обычно используют в качестве растворителя или суспендирующей среды. С этой целью может быть использовано любое легкое нелетучее масло, в том числе синтетические моно- или диглицериды, жирные кислоты (в том числе олеиновая кислота), встречающиеся в природе растительные масла, такие как кунжутное масло, кокосовое масло, арахисовое масло, хлопковое масло и т.д., или синтетические жирные растворители, подобные этилолеату, или тому подобное. При необходимости могут быть включены буферы, консерванты, антиоксиданты и тому подобное.

Соединения изобретения также могут быть введены в форме суппозиториев для ректального применения лекарственного средства. Эти композиции могут быть получены путем смешивания соединений изобретения с пригодным нераздражающим наполнителем, таким как масло какао, синтетические глицеридные эфиры полиэтиленгликолей, которые являются твердыми при обычной температуре, но плавятся и/или растворяются в ректальной полости с высвобождением лекарственного средства.

Так как отдельные субъекты могут представить широкий разброс в степени выраженности симптомов и каждое лекарственное средство имеет свои уникальные терапевтические свойства, точный режим введения и дозировки, используемые для каждого субъекта, остаются на усмотрение врача.

Соединения и фармацевтические композиции, описанные в данном документе, применимы в качестве медикаментов для млекопитающих, включая людей, для лечения заболеваний и/или ослабления состояний, которые отвечают на лечение, агонистами или функциональными антагонистами FPR2. Таким образом, в других вариантах реализации изобретения предлагаются способы лечения расстройства, связанного с модуляцией FPR2. Такие способы могут быть осуществлены, например, путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения изобретения. Как используется в данном документе, термин «терапевтически эффективное количество» означает количество фармацевтической композиции, которое будет вызывать биологическую или медицинскую реакцию у субъекта, нуждающегося в этом, которая определяется исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом. В некоторых вариантах реализации изобретения субъектом, нуждающимся в этом, является млекопитающее. В некоторых вариантах реализации изобретения млекопитающее представляет собой человека.

Материалы и Способы

Ожидается, что агонисты FPR2 будут оказывать значительное воздействие на много разных типов воспаления глаз, но были приведены примеры, демонстрирующие противовоспалительную активность при увейте у крыс, вызванным эндотоксином (фиг. 1 и 2). Противовоспалительная активность в этой модели была показана для агонистов FPR2, описанных в Таблице 4.

FLIPR: Были использованы HEK-Gα16 клетки, стабильно экспрессирующие человеческий рецептор FPR2. Клетки высевали в 384-луночные планшеты, покрытые поли-D-лизином, с плотностью 18000 клеток на лунку за один день до использования. Питательной средой была DMEM (среда Игла в модификации Дульбекко), дополненная 10% фетальной бычьей сыворотки (FBS), 1% антибиотик-противогрибкового средства, 50 мкг/мл гигромицина и 400 мкг/мл генетицина. В день эксперимента клетки дважды промывали сбалансированным солевым раствором Хенкса с добавлением 20 мМ HEPES (HBSS/hepes буфер). Затем клетки красили добавлением 2 мкМ Fluo-4, разбавленного в буфере HBSS/Hepes, и инкубировали при 37°С в течение 40 минут. Внеклеточный краситель удаляли четырехразовым промыванием планшетов с клетками и помещали планшеты в FLIPR (Считывающее устройство для микропланшетов флуорометрического изображения, от Molecular Devices). Лиганды разбавляли буфером HBSS/Hepes и получали 384-луночные микропланшеты. Получали данные Са⁺² ответов в относительных единицах флуоресценции.

Иммуногистохимия. Для определения локализации в глазах нормальных людей, приматов и крыс была использована хромогенная DAB иммуногистохимия с антителами, специфичными к FPR2. Антитело к анти-FPR2 (Abeam) использовали в разведении 1:200 для обнаружения белка FPR2 у всех видов.

Увеит у крыс, вызванный эндотоксином. Увеит является вредным воспалительным состоянием глаз у людей. Передний увеит является рецидивирующим воспалительным заболеванием и может потенциально приводить к слепоте. Патогенез болезни плохо изучен, а используемая противовоспалительная терапия является неспецифической и связана со значительными осложнениями. Животные модели являются ключом к пониманию заболевания и тестированию новых способов лечения. Одна низкая доза липополисахарида (ЛПС) в подушечку лапы вызывает передний увеит у крыс. Эта модель, известная как увеит, вызванный эндотоксином, служит полезным примером переднего увеита у людей. Самцов крыс Lewis (260±25 г) получали от Charles River Laboratory. Крысам в подушечку лапы (задняя левая сторона) инъецировали 100 мкл 1 мг/мл раствора ЛПС (List Biological Labs) (в стерильном 0,9% физиологическом растворе). Тестируемые соединения составляли в растворителе, состоящем из гептагидрата дигидрофосфата натрия, солей, КМЦ и стерильной воды. Соединения вводили местно (0,1-1%) или подкожно (10 мг/кг) через 2 часа после ЛПС. Животных умерщвляли через 24 часа после введения ЛПС. Собирали и анализировали внутриглазную жидкость для определения количества воспалительных клеток и общей концентрации белка.

Щелочной ожег у кроликов. Эпителий роговицы играет важную роль в поддержании функции и целостности роговицы. Длительные повреждения эпителия роговицы вызывают помутнение роговицы, неоваскуляризацию, бактериальную инфекцию и потерю зрения. Заживление эпителия роговицы является сложным процессом, включающим воспалительный ответ на повреждение, пролиферацию и миграцию клеток. Животные модели травмы роговицы являются полезными для тестирования новых противовоспалительных и ранозаживляющих терапий. Новозеландских белых кроликов массой от 2,1 до 2,5 кг анестезировали системно кетамином/ксилазином (35/5 мг/кг) подкожно и местно пропаракаином (0,5%). Вызывали рану эпителия роговицы в одном глазу с помощью фильтровальной бумаги, обработанной насыщенным NaOH, содержащей 1,0 н NaOH, в течение 30 секунд. Глаза промывали стерильным физиологическим забуференным фосфатом раствором. Рану роговицы подтверждали окрашиванием флуоресцеином при использовании 10% флуоресцеина натрия (Science Lab Com) и фотографии при помощи щелевой лампы. Тестируемые соединения составляли в растворитель, описанный выше. Для начала исследований соединения вводили местно три раза в день. Количественное определение площади раны роговицы проводили с использованием программного обеспечения Image J, где прослеживается часть флуоресцирующего зеленого красителя и преобразуется в общее количество пикселей.

Ожидается, что соединения, приведенные ниже, будут оказывать значительное воздействие на много разных типов воспаления глаз, но были приведены примеры, демонстрирующие противовоспалительную активность при увейте у крыс, вызванным эндотоксином (фиг.1 и 2). Противовоспалительная активность в этой модели была показана в виде примера для следующих агонистов FPR2.

В этой модели соединения показывают сильную противовоспалительную активность в блокировании инфильтрации нейтрофилов и белка в переднюю камеру. Кроме того, агонисты FPR2 ускоряют заживление и реэпителизацию в мышиных моделях раны роговицы на примере соединения {[(2S,3S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-3-метилпентаноил]амино}уксусная кислота (фиг. 3). Эти данные показывают, что агонисты FPR2 являются сильнодействующими и эффективными противовоспалительными агентами, пригодными для офтальмологического применения в различных моделях воспаления глаз.

Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначено для лечения воспалительного заболевания глаз у субъекта, такого как увеит, сухой глаз, кератит, аллергическое заболевание глаз, инфекционный кератит, герпетический кератит, ангиогенез роговицы, лимфоангиогенез, ретинит, хороидит, острая мультифокальная плакоидная пигментная эпителиопатия, болезнь Бехчета, постоперационное заживление роговицы, влажная и сухая возрастная макулярная дегенерация (ВМД). Способ лечения указанного воспалительного заболевания глаз включает введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного агониста формилпептидного рецептора 2 (FPR2), представляющего собой соединение формулы II или его фармацевтически приемлемую соль:

Использование изобретения позволяет повысить эффективность лечения указанного воспалительного заболевания глаз. 3 з.п. ф-лы, 3 ил., 4 табл.

1. Способ лечения воспалительного заболевания глаз у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который включает введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного агониста формилпептидного рецептора 2 (FPR2), отличающийся тем, что воспалительное заболевание глаз выбрано из следующего: увеит, сухой глаз, кератит, аллергическое заболевание глаз, инфекционный кератит, герпетический кератит, ангиогенез роговицы, лимфоангиогенез, ретинит, хороидит, острая мультифокальная плакоидная пигментная эпителиопатия, болезнь Бехчета, постоперационное заживление роговицы, влажная и сухая возрастная макулярная дегенерация (ВМД); и отличающийся тем, что агонист FPR2 представляет собой соединение формулы II или его фармацевтически приемлемую соль:

где а представляет собой l и b представляет собой 0;

R¹ представляет собой ОН;

R² представляет собой С_1-8алкил, необязательно замещенный С_6-10арилом, амидом или гетероциклом, где указанный гетероцикл представляет собой С_3-10ароматическое кольцо, включающее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N; где одна метиленовая группа указанного алкила может быть заменена серой или сульфонилом;

R³ представляет собой водород или галоген;

R⁴ представляет собой водород;

R⁵ представляет собой галоген, -CF₃ или -S(O)_nR¹⁴;

n представляет собой 0, 1 или 2;

R⁶ представляет собой водород;

R⁷ представляет собой водород или галоген;

R⁸ представляет собой водород или С_1-8алкил;

R⁹ представляет собой водород, С_1-8алкил, необязательно замещенный гидроксильной группой, или С_6-10арил;

R¹⁰ представляет собой водород, С_1-8алкил, необязательно замещенный гидроксильной группой, или С_6-10арил; и

R¹⁴ представляет собой CF₃ или С_1-8алкил.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что агонист FPR2 выбран из:

{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}пентаноил]амино}уксусной кислоты;

{[(2S,3S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-3-метилпентаноил]амино}уксусной кислоты;

2-{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}-2-метилпропановой кислоты;

{[(2S)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}уксусной кислоты;

{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}уксусной кислоты;

{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-3-фенилпропаноил]амино}уксусной кислоты;

{[(2S,3S)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}-3-метилпентаноил]амино}уксусной кислоты;

{[(2S)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}пентаноил]амино}уксусной кислоты;

(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}пропановой кислоты;

(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}пропановой кислоты;

(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}-3-метилбутановой кислоты;

(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}пентановой кислоты;

(2S)-{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}(фенил)этановой кислоты;

[(2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-2,4-диметилпентаноил)амино]уксусной кислоты;

(2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-2-этилбутаноил)амино]уксусной кислоты;

{[(2S)-4-метил-2-({[4-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)пентаноил]амино}уксусной кислоты;

{[(2S)-4-метил-2-({[4-(метилсульфанил)фенил]карбамоил}амино)пентаноил]амино}уксусной кислоты;

2-метил-2-{[(2S)-4-метил-2-({[4-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)пентаноил]амино}пропановой кислоты;

{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-(метилсульфанил)бутаноил]амино}уксусной кислоты; и

{[2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-3-(1Н-индол-3-ил)пропаноил]амино}уксусной кислоты.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанное соединение представляет собой {[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}уксусную кислоту, которая имеет следующую структуру:

;

или его фармацевтически приемлемую соль.

4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что воспалительное заболевание глаз представляет собой сухой глаз.