ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 1996 года по МПК A61K31/52 

Изобретение относится к медицине и медицинской промышленности, а именно, к лекарственным средствам, предназначенным для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, а также к производству лекарственных средств пуринсодержащих соединений.

Известно применение производного аденозина в качестве сердечно-сосудистого лекарственного средства, выпускается в медицинскую практику в виде раствора натрия аденозинтрифосфата (АТФ) 1 для внутримышечных инъекций в ампулах (1), принято за прототип.

Заявляемое лекарственное средство содержит аденозин и рибоксин (инозин) в определенных соотношениях (массовые части): аденозин 1, рибоксин 1,5-2,5. Совместное применение аденозина и рибоксина в определенном соотношении вделало возможным потенцирование и пролонгирование эффектов аденозина на сердечно-сосудистую систему, в том числе при внутримышечном введении. При экспериментальном излучении заявляемое лек.средство превосходило препарат на основе АТФ фосфобион фирмы Химика производства Румынии. При экспериментальном инфаркте миокарда у крыс в хроническом опыте заявляемое лек.средство оказывало лечебный эффект в дозах 10 и 1 мг/кг массы животного (внутримышечно, на протяжении 30 дней), превышающий эффект фосфобиона в дозах 30 и 3 мг/кг, соответственно. Заявляемое лек.средство увеличивало выживаемость животных, нормализовало уровень АТФ и креатинфосфата (КФ) в миокарде и уменьшало размер зоны инфаркта (таб.1).

При экспериментальном миокардите у крыс, вызванном введением адреналина, заявляемое лек. средство при внутримышечном введении в дозе 10 мг/кг массы животного к 14 суткам достоверно увеличивало выживаемость животных, нормализовало содержание АТФ и КФ в миокарде, уменьшало гипертрофию миокарда, при этом эффект достигнут при дозировке заявляемого лекарственного средства в 3 раза меньшем по сравнению с фосфобионом (табл. 2). Заявляемое лекарственное средство является малотоксичным препаратом. При внутримышечном введении его мышам в дозе 5 мг/кг и крысам в дозе 10 мг/кг, что на 2 порядка превышает терапевтическую дозу для человека, не отмечено гибели животных, изменения их состояния, внешнего вида и поведения.

Известно, что нуклеозиды, в частности, аденозин и рибоксин мало растворимы в воде, максимальная концентрация аденозина достигает всего лишь 0,5 рибоксина 1,6 Эти концентрации недостаточны для обеспечения терапевтических дозировок, растворы агрегативно неустойчивы. Растворимость этих веществ значительно возрастает только при крайних значениях pH, однако применение таких сильно кислых или щелочных солей в медицинской практике невозможно; нуклеозиды в таких растворах при нагревании подвергаются кислотному или щелочному гидролизу с отщеплением гетероциклического основания.

Известны способы повышения растворимости инозина путем получения комплексов с цитратами, диэтилбарбитуратами; путем растворения в буферных растворах фосфатов щелочных металлов. Описан способ получения концентрированного раствора инозина с применением в качестве солюбилизатора алифатического амина, диамина или алициклического амина с менее, чем шестью атомами углерода, принят по технической сущности за прототип. Способ по прототипу заключается в следующем. К расчетному количеству инозина (рибоксина) добавляют диэтиламин и дистиллированную воду, нагревают, разбавляют водой до необходимого объема, ампулируют, стерилизуют.

Известный способ по прототипу не пригоден, так как не позволяет повысить растворимость аденозина, вследствие чего в лекарственном средстве не достигается требуемое соотношение нуклеозидов и терапевтическая эффективность.

В процессе исследования обнаружено, что в водных растворах аденозин и рибоксин в заявляемых соотношениях обладают синергидной растворимостью (повышают растворимость друг друга). Оптимальными соотношениями, при которых наблюдаются наибольшие концентрации аденозина и рибоксина, являются 1:1,5-2,5, при этом растворимость аденозина увеличивается в 5-6 раз, рибоксина в 3-4 раза по сравнению с растворимостью отдельно взятых веществ.

В заявляемом способе получения лекарственного средства, включающем фильтрацию водного раствора нуклеозидов, дозирование в ампулы, запайку и стерилизацию ампул, получение раствора производят следующим образом: в воде при нагревании растворяют аденозин и рибоксин, выдерживают при температуре 50-65^oC в течение 10-15 мин, охлаждают до комнатной температуры и устанавливают pH раствора в пределах от 6 до 8. Свойства заявляемого лекарственного средства и прототипа представлены в табл.3.

Для получения заявляемого лек.средства использованы стеклянный реактор с мешалкой и рубашкой для обогрева вместимостью около 1,5 л. В 0,8л воды для инъекций при нагревании растворяли 10 г аденозина и 20 г рибоксина, выдерживали при температуре от 50 до 65^oC в течение 10-15 мин, охлаждали до комнатной температуры и устанавливали pH раствора в пределах от 6 до 8. Объем доводили водой для инъекций до 1 л. Полученный раствор лекарственного средства фильтровали, дозировали в ампулы, ампулы запаивали и стерилизовали. Выход готового продукта составляет 90-95
Заявляемый интервал pH обусловлен тем требованием, что лекарственное средство должно быть по возможности нейтральным. Соотношения активных ингредиентов (аденозина и робоксина) обусловлены терапевтической эффективностью лек.средства, а также его стабильностью при хранении. Обоснование соотношений основных ингредиентов лек.средства представлено в табл. 3 и 4.

При количестве рибоксина меньше, чем 1,5 ч. и больше, чем 2,5 ч. на 1 ч. аденозина уменьшается агрегативная устойчивость нуклеозидов при длительном хранении, уменьшается фармакологический эффект при экспериментальной патологии сердечно-сосудистой системы животных.

Примеры конкретного выполнения.

Пример 1. В стеклянный реактор вместимостью 1 л, снабженный мешалкой и рубашкой для обогрева, загружают 0,7 л воды для инъекций, растворяют в ней при нагревании 8 г аденозина и 16 г рибоксина, устанавливают температуру 58-60^oC и продолжают перемешивание при этой температуре в течение 10 мин, раствор охлаждают и устанавливают pH 6,6. Объем раствора доводят водой для инъекций до 0,8 л. Полученный раствор фильтруют, разливают в ампулы по 2 мл, ампулы запаивают и стерилизуют. Получают 370 ампул готового продукта.

Пример 2. В стеклянный реактор вместимостью 1,5 л, снабженный мешалкой и рубашкой для обогрева, загружают 1 л воды для инъекций и растворяют в ней при нагревании 12 г аденозина, 21,6 г рибоксина, устанавливают температуру раствора 55-57^oC и продолжают перемешивать при этой температуре в течение 10 мин, раствор охлаждают и устанавливают pH 7,0, доводят объем водой для инъекций до 1,2 л. Раствор фильтруют, разливают в ампулы по 2 мл, ампулы запаивают и стерилизуют. Получают 565 ампул готового продукта.

Пример 3. В стеклянный реактор вместимостью 1 л, снабженный мешалкой и рубашкой для обогрева, загружают 0,7 л воды для инъекций, в указанном объеме воды растворяют при нагревании 8 г аденозина и 17,6 г рибоксина, устанавливают температуру раствора 60-62^oC, продолжают перемешивание при этой температуре в течение 15 мин, раствор охлаждают и устанавливают pH 7,5. Доводят объем раствора водой для инъекций до 0,8 л, раствор фильтруют, разливают в ампулы по 2 мл, ампулы запаивают и стерилизуют. Получают 370 ампул готового продукта. ТТТ1 ТТТ2 ТТТ3 ТТТ4

Изобретение относится с медицине и медицинской промышленности, а именно к лекарственным средствам, предназначенным для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, а также к производству лекарственных средств на основе пуринсодержащих соединений. Сущность изобретения заключается в том, что в состав заявляемого средства входят аденозин и рибоксин при следующих соотношениях (массовые части): аденозин - 1, рибоксин -1,5-2,5. Лекарственное средство получают путем растворения аденозина и рибоксина при нагревании, раствор выдерживают при температуре 50-65^oC в течение 5-15 минут, охлаждают и устанавливают pH от 6 до 8. Далее раствор известным способом фильтруют, дозируют в ампулы, ампулы запаивают и стерилизуют. Состав и способ получения, заявленного лекарственного средства обеспечивают повышение терапевтической эффективности и растворимости нуклеозидов, стабильности при хранении в виде водных растворов.

1. Лекарственное средство для лечения сердечно-сосудистых заболеваний на основе аденозина, отличающееся тем, что дополнительно содержит рибоксин при следующем содержании компонентов, мас.ч.

Аденозин 1
Рибоксин 1,5 2,5
2. Способ получения лекарственного средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний путем приготовления раствора лекарственного средства с последующей фильтрацией его, дозированием в ампулы, запайкой ампул, стерилизацией, отличающийся тем, что аденозин и рибоксин растворяют в воде при нагревании, выдерживают при 50 65^oС в течение 10-15 мин, охлаждают и устанавливают рН в пределах 6 8.