КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ, ПРЕДОТВРАЩАЮЩАЯ ОБРАЗОВАНИЕ КАМНЕЙ Российский патент 1997 года по МПК A61K31/66 A61K7/16 

Изобретение касается оральных композиций, содержащих средство, предотвращающее образование камней.

Камень является твердым минерализованным образованием, которое образуется на зубах. Регулярная чистка щеткой способствует предотвращению быстрого образования этих налетов, но даже регулярная чистка щеткой недостаточна для удалений всех солевых отложений, которые приклеиваются к зубам. Камень образуется на зубах, когда кристаллы фосфата кальция начинают осаждаться в тонкой пленке и внеклеточном веществе зубного пятна, и становится достаточно плотным для того, чтобы его скопления были стойки к деформации. Нет полной согласованности относительно механизма, согласно которому кальций и в конечном счете ортофосфат становится кристаллическим материалом, называемым гидроксиапатитом (НАР). Однако общеизвестно, что при более высоких насыщениях, то есть при насыщениях выше критического предела, предшественником, образующим кристаллический НАР, является аморфный или микрокристаллический фосфат кальция. "Аморфный фосфат кальция", хотя и относится к гидроксиапатиту, но отличается от него атомной структурой, морфологией частиц и стехиометрией. Картина дифракции рентгеновских лучей аморфного фосфата кальция показывает широкие пики, типичные для аморфных материалов, в которых отсутствует атомный порядок длинного диапазона, характерный для всех кристаллических материалов, включая НАР. Таким образом, совершенно очевидно, что агенты, эффективно влияющие на рост кристаллов НАР, будут эффективны в качестве предотвращения образования солей. Предложенный механизм, согласно которому агенты предотвращения образования соли, отвечающие настоящему изобретению, ингибируют образование соли, вероятно, включает увеличение барьера энергии активации, что приводит в результате к ингибированию превращения аморфного фосфата кальция в НАР.

Исследования показали, что существует хорошая взаимосвязь между способностью соединения предотвращать рост кристаллов НАР в условиях "in vitro" и способностью предотвращать обызвествление в условиях "in vivo" при условии, конечно, что такое соединение стойко в инертной среде к слюне и ее компонентам.

Уже известно, что растворимые в воде гексаметафосфаты, триполифосфаты и пирофосфаты и др. являются эффективными подавителями кальциевого и магниевого иона, ингибиторами, секвострантами и/или хелатообразующими агентами, и они являются эффективными ингибиторами образования НАР в условиях "in vitro". В патенте США N 4515772, опубликованном 7 мая 1985 года, Parran и др. описаны и заявлены композиции, предотвращающие образование соли, содержащие источник фторидного иона и растворимые диметалло(щелочные) пирофосфаты. Многочисленное количество известных материалов и "ссылочные публикации", приведенные в данном описании, показывают множество применений и назначений полифосфатов, предлагаемых ранее для оральных композиций.

Однако, как допускается в описании указанного выше патента и как показано в патенте США N 4627877, выданном 9 декабря 1986 года Gaffar и др. а также в патенте США N 4806340, выданном 21 февраля 1989 года Gaffar и др. обычно линейные молекулярно дегидратированные полифосфаты (например, гексаметафосфаты, триполифосфаты, пирофосфаты и т.д.) при вводе их в ротовую полость и/или слюну сильно гидролизуются слюнными ферментами (фосфатазой) с образованием ортофосфатов, которые неэффективны как ингибиторы образования НАР.

В патентах США N 4627977 и 4806340 описывается использование полимерного поликарбоксилата и источника фторидного иона для успешного подавления гидролиза линейного молекулярно дегидратированного полифосфата как агента, предотвращающего образование камня, слюнной фосфатазой. Таким образом, поликарбоксилат ингибирует гидролиз пирофосфата щелочной фосфатазой; источник фторидного иона ингибирует гидролиз пирофосфата кислотной фосфатазой и пирофосфатазой.

Целью данного изобретения является еще более эффективное ингибирование действия слюнных ферментов на полифосфатные агенты, предотвращающие образование камня, с поликарбоксилатным полимером.

Следующей целью данного изобретения является оральная композиция, ингибирующая превращение аморфного фосфата кальция в кристаллическую структуру НАР, обычно ассоциированную с камнем. Следующей целью данного изобретения является улучшенный способ ингибирования образования камня.

Другие цели и преимущества данного изобретения станут ясны из описания заявки.

Согласно некоторым аспектам, настоящее изобретение касается оральной композиции, содержащей пригодный для орального применения носитель и эффективное против образования камня количество по меньшей мере одной линейной молекулярно дегидратированной полифосфатной соли как основного агента, предотвращающего образование камня, и эффективное количество ингибитора, действующего против ферментного гидролиза данного агента в слюне, представляющего собой примерно вплоть до 4% синтетического анионного поливинилфосфоната с повторяющимися молекулярными звеньями

со средним молекулярным весом примерно 1000 и более, где M и M₁ представляют собой водород, щелочной металл или аммоний и где M и M₁ имеют одинаковые или различные значения.

Данные молекулярного веса таких поливинилфосфонатов получаются по измерению вязкости или расстояния света.

Синтетические анионные поливинилфосфонаты ранее были описаны как агенты, предотвращающие образование камня (патент США N 3429963 Shedlovsky). Однако в данном патенте описывается использование такого поливинилфосфоната как агента ингибирования слюнного гидролиза линейных полифосфатов.

Линейные молекулярно дегидратированные полифосфатные соли, такие как гексаметафосфаты, триполифосфаты и пирофосфаты, которые действуют в данном случае как агенты, предотвращающие образование камня, уже хорошо известны, и обычно они используются в форме их полностью или частично нейтрализованных водорастворимых солей щелочного металла (например, калия или натрия) или аммониевых солей и любых их смесей. Типичными примерами являются натрийгексаметафосфат, натрийтриполифосфат, динатрийдигидропирофосфат, тринатриймоногидропирофосфат и тетранатрийпирофосфат и т.д. так например, линейные молекулярно дегидратированные полифосфаты могут содержать примерно 2 125 атомов фосфора. Обычно они используются в оральных композициях в весовых количествах примерно 0,1 7% предпочтительно примерно 2 6% Как указывалось выше, эти соли описываются как агенты, предотвращающие образование камня (патенты США 4627977 и 4806340).

При использовании пирофосфатной соли желательно применение смеси тетракалийпирофосфата и тетранатрийпирофосфата с преобладающим количеством тетракалийпирофосфата. В случае использования одного лишь тетранатрийпирофосфата некоторое количество этой соли может оставаться в нерастворенном состоянии, что придает оральной композиции зернистость по внешнему виду и на ощупь. Так, когда используется смесь тетракалийпирофосфата и тетранатрийпирофосфата с предпочтительной комбинацией примерно 4,3 7 мас. тетракалийпирофосфатная соль составляет преобладающее количество и зернистость заметно снижается. Предпочтительные соотношения тетракалиевой - тетранатриевой солей находятся в пределах примерно от 4,3:2,7 до 6:1, особенно 4,5:1,5. Может быть желательным присутствие примерно от 4,3 до 7% одного лишь тетракалийпирофосфата или вместе с вплоть до 2,7% тетранатрийпирофосфата. Согласно альтернативному предпочтительному аспекту данного изобретения используются и хорошо растворяются менее эффективные количества предотвращающего образования камня тетранатрийпирофосфата, например около 0,1 2 мас. Настоящее изобретение предусматривает также присутствие диметалло(щелочного) пирофосфата, например, в количестве около 0,1 0,4 мас. или примерно 1,0 мас. если это желательно.

Поливинилфосфонат может присутствовать в форме его водорастворимой кислоты или соли (включая кислые соли). Соли включают соли щелочного металла, предпочтительно натрия или калия, или водорастворимые аммониевые соли. Полимер имеет средний молекулярный вес не менее чем примерно 1000, обычно примерно от 1000 до 1000000, и наиболее предпочтительно примерно от 6000 до 100000. Он может быть получен путем полимеризации винилфосфонилхлорида, осуществляемой согласно свободнорадикальному механизму уже хорошо известными приемами. Поливинилфосфонат используется в количестве эффективном для ингибирования слюнного ферментного гидролиза линейного молекулярно дегидратированного полифосфата в количестве примерно до 4 мас. он обычно применяется в композициях в приблизительно весовых количествах 0,05 4 мас. обычно примерно 0,05 3 мас. предпочтительно 0,05 2 мас. еще более предпочтительно 0,1 2 мас. Обычно в зубных композициях используются количества не менее чем примерно 1 мас. оральные композиции содержат как правило зубной абразив и используются в комбинации со средствами для чистки щеткой, например, с пастами, включающими гели и кремы, а также с порошками. Указанное количество может превышать 4 мас. для целей загущения или гелеобразования.

Кроме поливинилфосфонатного ингибитора гидролиза полифосфата слюнными ферментами щелочной фосфатазы, дополнительное ингибирование гидролиза достигается за счет присутствия источника фторидного иона, который ингибирует гидролиз слюнными ферментами кислотной фосфатазой и полифосфатазой. Данный материал предпочтительно присутствует в композиции и служит также для снижения образования камня.

Источник фторидных ионов, или фторсодержащие соединения, которые могут присутствовать как дополняющий ферментный ингибитор, уже хорошо известны в данной области как агенты, предотвращающие образование камня, и они действуют в качестве таких агентов согласно настоящему изобретению. Эти соединения могут быть слабо растворимы в воде или могут быть полностью водорастворимыми. Они характеризуются их способностью выделять фторидные ионы в воде и не вызывают нежелательной реакции с другими соединениями орального препарата. К числу таких соединений относятся неорганические фторидные соли, такие как растворимые соли щелочного или щелочно-земельного металла, например фторид натрия, фторид калия, фторид аммония, фторид кальция, фторид меди, например фторид одновалентной меди, фторид цинка, фторид бария, фторсиликат натрия, фторсиликат аммония, фторцирконат натрия, монофторфосфат натрия, моно- и ди-фторфосфат алюминия и фторированный пирофосфат натрия-кальция. Предпочтительны фторид олова и особенно фториды щелочного металла, такие как фторид натрия и монофторфосфат щелочного металла (MFP), такой как монофторфосфат натрия и их смеси.

Количество фторсодержащего соединения в случае его присутствия в некоторой мере зависит от типа соединения, его растворимости и от типа орального препарата, но это количество не должно быть токсичным, обычно это количество составляет примерно 0,005 3,0% в препарате. В зубном препарате, например в геле, креме, зубной пасте или зубном порошке, вполне достаточно количество такого соединения, которое выделяет примерно вплоть до 2000 ч./млн. иона фтора от весового количества препарата. Может использоваться любое подходящее минимальное количество такого соединения, но желательно использовать данное соединение в количестве, дающем примерно 300 2000 ч./млн. более предпочтительно примерно 800 1500 ч./млн. фторидного иона. Обычно в случае щелочного металла и фторида двухвалентного олова данный компонент присутствует в количестве примерно вплоть до 2 мас. в расчете от весового количества препарата, и предпочтительно в пределах примерно 0,05 - 1% В случае монофторфосфата натрия данное соединение может присутствовать в количестве примерно 0,1 3% более типично примерно 0,76% В оральных препаратах, таких как жидкость для полоскания рта, таблетки и жевательные резинки, фторсодержащее соединение в случае его присутствия обычно находится в количестве, обеспечивающем выделение примерно вплоть до 500 ч./млн. предпочтительно примерно 25 300 ч. /млн. мас. фторидного иона. Обычно присутствует примерно 0,005 1,0 мас. такого соединения. В некоторых наиболее предпочтительных формах препарата согласно данному изобретению оральная композиция может представлять собой жидкость, например, такую как жидкость для полоскания рта. В таких препаратах носителем обычно является водно-спиртовая смесь, желательно включающая увлажнитель, как описано ниже. Обычно весовое отношение воды к спирту находится в пределах примерно от 1:1 до 20:1, предпочтительно примерно от 2: 1 до 10:1, и более предпочтительно примерно от 4:1 до 6:1. Общее количество водно-спиртовой смеси в препарате данного типа обычно находится в пределах примерно 70 99,9 мас. от количества препарата.

Величина pH такой жидкости или других препаратов согласно данному изобретению обычно находится в пределах примерно 4,5 9 и типично в пределах примерно 5,5 3. Величина pH составляет предпочтительно примерно 6 8,0. Следует подчеркнуть, что композиции, отвечающие данному изобретению, могут вводиться орально с величиной pH менее 5, не вызывая при этом декальцинирования или какого-либо другого повреждения зубной эмали. Величина pH может регулироваться кислотой (например, лимонной кислотой или бензойной кислотой) или основанием (например, гидратом окиси натрия) или может быть приготовлена в форме буфера (например, с использованием цитрата, бензоата, карбоната или бикарбоната натрия, вторичного кислого фосфата натрия, первичного кислого фосфата натрия и т.д.).

В некоторых других желательных формах согласно данному изобретению оральная композиция может быть твердым или пастообразным веществом, таким как зубной порошок, зубные таблетки или зубная паста (включая гель и зубной крем). Носитель такого твердого или пастообразного орального препарата включает пригодный для зубов водорастворимый шлифующий материал. Примерами таких шлифующих материалов являются водонерастворимый метафосфат натрия, метафосфат калия, трикальцийфосфат, дегидратированный дикальцийфосфат, безводный дикальцийфосфат, пирофосфат кальция, ортофосфат магния, тримагнийфосфат, карбонат кальция, силикат алюминия, силикат циркония, кремнеземистый шлифующий агент, бентонит и их смеси. Другие подходящие шлифующие материалы включают термоотверждающие смолы, описанные в патенте США N 3070510 от 15 декабря 1962 года, такие как мотамино-, фенольно- и мочевино-формальдегиды и поперечно сшитые полиэпоксиды и сложные полиэфиры.

Предпочтительные шлифующие материалы включают кристаллический кремнезем с размером частиц примерно вплоть до 5 мкм, со средним размером частиц 1,1 мкм и с удельной поверхностью вплоть до примерно 50000 см²/г, силикагель или коллоидный кремнезем и комплексный аморфный алюмосиликат щелочного металла.

В случае использования оптически прозрачных, визуально прозрачных или непрозрачных гелей особенно желательными для использования являются кремнеземистые шлифующие агенты коллоидного типа, например, такие, которые выпускаются под торговым названием Силоид, такие как Силоид 72 и Силоид 74, Цеодент, такие как Цеодент 113 и Цеодент 115, или под торговым названием Сантоцел, такие как Сантоцел 100, и комплексы алюмосиликата с щелочным металлом или кремнезем, содержащий комбинированный оксид алюминия, например Цео уд или Цео 49В, поскольку они имеют коэффициент преломления близкий к коэффициенту преломления воды и/или увлажнителя, которые обычно используются в зубных препаратах.

Многие из так называемых "водонерастворимых" шлифующих материалов являются анионными по своей природе и содержат также незначительные количества растворимого материала. Таким образом, нерастворимый метафосфат может быть получен любым подходящим образом, как иллюстрировано в Справочнике Thorpe's Dictionory of Applied Chemistry Том 9, 4-е изд. с. 510-511. Другими примерами подходящих материалов являются формы нерастворимого метафосфата натрия, известного как соль Madrell и соль Kurrol. Эти метафосфатные соли очень незначительно растворимы в воде, и следовательно, они обычно рассматриваются как нерастворимые метафосфаты (IMP). Присутствует очень небольшое количество растворимого фосфата или примеси, обычно в количестве нескольких процентов, например до 4 мас. Количество растворимого фосфата, который может включать растворимый триметафосфат натрия в случае нерастворимого метафосфата, может быть снижение, или он может быть полностью удален путем промывки водой, если это желательно. Нерастворимый метафосфат щелочного металла обычно используется в порошкообразной форме с таким размером частиц, чтобы не более чем примерно 1% данного материала имел размер частиц более чем примерно 37 мкм.

Шлифующий материал обычно присутствует в твердых или пастообразнных композициях в весовых концентрациях примерно от 10 до 99% Он присутствует предпочтительно в количествах в пределах примерно 10 75% в зубной пасте и примерно 70 99% в зубном порошке.

Жидкий носитель в зубной пасте может включать воду и увлажнитель, обычно в количестве в пределах примерно 10 90 мас. от количества препарата. Примерами носителей-увлажнителей, пригодных для данного использования, являются глицерин, пропиленгликоль, сорбит, полипропиленгликоль и/или полиэтиленгликоль (например 400 600). Успешно используются также жидкие смеси, состоящие из воды, глицерина и сорбита. В прозрачных гелях, у которых коэффициент преломления является существенным фактором, используется предпочтительно примерно 3 30 мас. воды, примерно 90 мас. глицерина и примерно 20 80 мас. сорбита.

Зубные пасты (включающие кремы и гели) обычно содержат естественный или искусственный гелеобразующий агент или загуститель в пропорциях примерно 0,1
10 мас. предпочтительно примерно 0,5 5 мас. Подходящим загустителем является синтетический гекторит, синтетическая коллоидная глина, являющаяся комплексным силикатом магния щелочного металла, выпускаемая, например, как лапонит (например CP, SP 2002, D), маркированная фирмой Laporte Industries Ltd. Анализ Лапонита D показывает следующий приближенный состав (в мас.): 58,00 SiO₂, 25,40 MgO, 3,05 Na₂O, 0,98 Li₂O и небольшое количество воды и следы металлов. Истинная плотность составляет 2,53, и кажущаяся плотность (г/мл, при влажности 8%) составляет 1,0. Другими подходящими гелеобразующими агентами являются морские водоросли, трагакант, крахмал, поливинилпирролидон, оксиэтилпропилцеллюлоза, оксибутилметилцеллюлоза, оксипропилметилцеллюлоза, оксиэтилцеллюлоза (выпускаемая, например, под названием Nutrosol), натрийкарбоксиметилцеллюлоза, ксантан и коллоидный кремнезем, такой как тонкоизмельченный Силоид (например, 244). Как упоминалось ранее, синтетический анионный поливинилфосфонат также может обладать загущающими или гелеобразующими свойствами. Пригодным для данной цели загустителем является также коллоидный кремнезем, такой как тонко измельченный Силоид (например, 244).

Следует иметь в виду, что данные оральные препараты, как это общепринято, могут выпускаться в виде подходящих маркированных упаковок. Так, сосуд с ротовым полосканием должен иметь этикетку с описанием его как полоскания или промывки рта и с показаниями для использования; и зубная паста, крем или гель обычно должны находиться в изогнутой трубке, обычно из алюминия, выравненного свинца или пластика, или в другом, отжимаемом, нагнетаемом или действующим под давлением раздаточном устройстве, для дозирования его содержимого, с этикеткой, описывающей его как зубную пасту, гель или зубной крем.

Органические поверхностно-активные вещества используются в композициях, отвечающих данному изобретению, для достижения профилактического действия, для достижения повсеместного и полного диспергирования предотвращающего образование камня агента во всем объеме ротовой полости и для того чтобы данные композиции были более косметически приемлемы. Органическое поверхностно-активное вещество является предпочтительно анионным, исконным и амфолитическим по свой природе, и желательно использовать в качестве поверхностно-активного вещества очищающий материал, который придает композиции способность очистки и пенообразования. Примерами анионных поверхностно-активных веществ являются водорастворимые соли моноглицеридомоносульфатов высшей жирной кислоты, такие как натриевая соль моносульфированного моноглицерида гидрогенированных жирных кислот кокосового масла, сложные эфиры высшей жирной кислоты, высшие алкилсульфоацетаты 1,2-диоксипропансульфоната, и насыщенные высшие алифатические ациламиды низшей алифатической аминокарбоновой кислоты, например, соединения с содержанием 12-16 атомов углерода в жирной кислоте, а алкильном или ацильном радикале и другие. Примерами указанных амидов являются N лаурилсархозин и натриевые, калиевые и этаноламиновые соли N-лаурил, N-миристоил или N-пальмитоилсаркозина, которые должны быть свободны от мыла или аналогичной высшей жирной кислоты. Использование таких саркозинатных соединений в оральных композициях, отвечающих настоящему изобретению, особенно успешно, поскольку эти материалы проявляют длительно действующий и значительный эффект в ингибировании образования кислоты в полости рта ввиду разрушения углевода наряду с некоторым снижением растворимости зубной эмали в кислотных растворах. Примерами водорастворимых ионных поверхностно-активных веществ являются продукты конденсации этилен-оксида с различными химически активными водородосодержащими соединениями, имеющими длинные гидрофобино цепи (например, алифатические цепи с содержанием примерно 12-20 атомов углерода), которые продукты конденсации ("этоксамеры") содержат гидрофильные полиоксиэтиленовые группы, например продукты конденсации (этиленоксида) с жирными кислотами, жирными спиртами, жирными амидами, многоатомными спиртами (например, сорбитмоностааратом) и полипропиленоксидом (например блок-сополимером Плюроник).

В оральные препараты, отвечающие данному изобретению, могут быть введены различные другие вещества, например, отбеливающие агенты, предохраняющие средства, силиконы, хлорофилловые соединения, другие агенты, предотвращающие образование камня и/или содержащие аммоний вещества, такие как мочевина, диаммонийфосфат и их смеси. Эти вспомогательные вещества, в случае их присутствия, вводятся в препараты в количествах, которые не оказывают значительного отрицательного действия на желаемые свойства и эксплуатационные характеристики. Значительные количества цинка, магния и других солей металлов и материалов, которые образуют комплекс с активными компонентами, отвечающими настоящему изобретению, желательно исключить.

Могут использоваться также какие-либо ароматизирующие или подслащивающие вещества. Примерами пригодных ароматизирующих составляющих являются ароматизирующие масла, например, эфирное масло, масло перечной мяты, винторгреновое масло, сассафрасовое масло, гвоздичное масло, шалфейное масло, эвкалиптовое масло, майорановое масло, коричное масло, лимон и апельсин и метилсалицилат. Подходящими подслащивающими агентами являются сахароза, лактоза, мальтоза, сорбит, ксилит, цикламат натрия, папориллартин, АРМ (аспарагилфенилаланин, сложный метиловый эфир), сахарин, и т.д. Содержание взятых вместе ароматизирующего и подслащивающего агентов может составлять примерно 0,1 5% или более от количества препарата.

Согласно предпочтительному принципу данного изобретения оральная композиция, отвечающая настоящему изобретению, такая как полоскание для рта или средство для чистки зубов, содержащие описанный выше полифосфат и ингибитор в комбинации, взятые в количестве эффективном для ингибирования образования камня на поверхности зубов, наносится, желательно регулярно, на зубную эмаль, например каждый второй или третий день, или предпочтительно 1 - 3 раза ежедневно с величиной pH примерно 4,5 9, обычно примерно 5,5 8, предпочтительно примерно 6 8, в течение от не менее чем 2 недель вплоть до 8 недель или более вплоть до срока службы.

Композиции, отвечающие данному изобретению, могут вводиться в таблетки или жевательную резинку или в другие продукты, например, путем их примешивания к нагретой резиновой основе или нанесения покрытия на наружную поверхность резиновой основы, примерами которой могут быть джелутонг, каучуковый латекс, винилитовые смолы и т.д. желательно с обычными пластификаторами и мягчителями, сахаром или другими подслащивающими средствами или углеводами, такими как глюкоза, сорбит и т.д.

Нижеследующие примеры являются дополнительной иллюстрацией настоящего изобретения, но никак не являются ограничением изобретения. Все количества и пропорции в примерах и в формуле изобретения являются весовыми, и температура дается в градусах Цельсия, если не указано особо.

Пример 1. Ингибирование щелочной фосфатазы посредством PVPA и PVMEMA.

Приготавливается реакционная смесь, содержащая 0,05 ед. щелочной фосфатазы E. coli в общем объеме 0,5 мл, с 100 ммоль Трис-HCl буферного раствора, pH 8,0, в котором присутствует тетранатрийпирофосфат с конечной концентрацией 0,5 ммоль. Реакция осуществляется при температуре 37^oC после ввода пирофосфата различное число раз.

Величина pH поливинилфосфоната, мол. вес. 10000 (PVPA) или полимерного поликарбоксилата, поливинилметилового простого эфира/ малоннового ангидрида, поставляемого фирмой GAF Company как Гантрез S-97 (PVME/MA), который, как сообщалось, имеет молекулярный вес примерно 70000 (определено методом осмометрии пара; но при определении методом гель-проникающей хроматографии мол. вес равен примерно 1090000) доводится до 8,0 до ввода его в реакционную смесь в количестве 0,5% Реакция прекращается в результате ввода 0,5 мл 20% холодного трихлорацетата (ТСА). Количество выделяемого ортофосфата приводится в табл. 1 и рассчитывается следующим образом.

Для каждого моля гидролизованного пирофосфатного иона (PP_i) выделяется два моля ортофосфата согласно нижеследующей формуле.

В расчете по весу, количество гидролизованного

Данные показывают, что PVPA ингибирует щелочную фосфатазу в большей степени, чем ингибирует PVME/MA.

Пример 2. Эффект предотвращения образования камня в условиях in vivo.

Проводятся испытания воды и указанных растворов при изучении образования камня у крыс, результаты показаны в табл. 2.

Ясно, что обработка B высокоэффективна против образования камня в условиях ин виво (in vivo).

Изучение образования камня у крыс проводили следующим образом.

Крысы-самцы (отнятые от матери сосунки) разновидности Sprague-Dawley в возрасте 21 дней распределялись по испытательным группам, по 12 крыс в группе. Рацион животных был таким, который вызывал образование камней (RC-16) и им давалась деионизированная вода, ad libitum в ходе всего исследования. До начала экспериментов все животные инокулировались суспензией S. mutans (6715) и A. viscosus (OMZ-105-NVL) для стимуляции образования бляшек и камней. Раствор крысам давали один раз в день (исключая конец недели) в количестве 0,2 мл, используя для этого автоматическую пипетку.

Осуществляли слепой эксперимент: обработки были кодированными и незнакомыми для персонала. Крысы умерщвлялись через 21 день после обработки, и челюсти крыс препарировались для осуществления оценки согласно общепринятым методам (SPI TOX 626). Взвешивание крыс осуществляли вначале и в момент умерщвления. Определяли образование камня как на верхнечелюстном, так и на нижнечелюстном квадратах каждой крысы, используя для этого метод Briner и Francis, о котором сообщалось в публикации "Calcified Tissue Research" Том, 11, с. 10-22, 1973, где описывается индекс покрытия поверхности камнем (CSSI). Проводили статистический анализ данных, используя ANOVA плюс испытание Student-Newman-Keuls Test.

Пример 3. Приготавливаются нижеследующие зубные пасты (см. табл.3).

Пример 4. Приготавливаются нижеследующие препараты для полоскания рта (см. табл. 4).

Пример 5. Таблетки.

Сахар 78-98
Кукурузный сироп 1-20
Ароматизирующее масло 0,1-1,0
Таблеточная смазка 0,1-5
Полифосфат 0,1-5
PVPA 0,05-3
NaF 0,01-0,05
Вода 0,01-0,2
Пример 6. Жевательная резинка.

Резиновая основа 10-50
Связующее 3-10
Наполнитель (сорбит, маннит или их комбинация) 5-80
Искусственный подслащивающий агент 0,1-5
Полифосфат 0,1-5
PVPA 0,1-1,0
NaF 0,01-0,05
Ароматизирующее вещество 0,1-5
Настоящее изобретение описывается со ссылкой на предпочтительные аспекты данного изобретения, и следует иметь в виду, что данная заявка и объем заявленной формулы изобретения охватывают различные модификации и варианты изобретения, которые должны быть ясны для специалистов в данной области.

Использование: в качестве средства, предотвращающего образование зубных камней. Сущность изобретения. Композиция содержит (мас.%): дегидратированную полифосфатную соль - 0,1-7, ингибитор ферментного гидролиза ее в слюне - 0,05-4, целевые добавки - остальное. Ингибитор ферментного гидролиза - синтетический анионный поливинилфосфонат формулы , где M и M₁ одинаковы или различны и представляют собой водород, щелочной металл или аммоний с молекулярной массой по меньшей мере 1000, предпочтительно не более 1000000. pH композиции 4,5-9. Предпочтительное содержание поливинилфосфоната 0,1-2 или 0,05-3 мас.%. Полифосфатные соли: гексаметафосфат, триполифосфат, пирофосфат. Могут содержаться их смеси. Предпочтительное содержание полифосфатной соли - 4,3-7 мас.% в виде смеси тетракалийпирофосфата с тетранатрийпирофосфатом, причем предпочтительно, чтобы количество тетракалийпирофосфата было больше, чем тетранатрийпирофосфата. Предпочтительные целевые добавки - смесь 0,1-10 мас.% гелеобразующего агента, 10-75 мас.% пригодного для зубов водонерастворимого шлифующего агента и воды - до 100%. Шлифующим агентом может быть кремнезем. Композиция может представлять собой жидкость для полоскания рта, содержащую водный спирт с массовым соотношением вода: спирт 1:1 - 20:1. Композиция может содержать генератор ионов фтора в качестве ингибитора ферментного гидролиза. Например, NaF или монофторфосфат щелочного металла. 15 з.п. ф-лы, 4 табл.

1. Композиция для орального введения, ингибирующая превращение аморфного фосфата кальция в кристаллическую структуру гидроксиапатита, содержащая по крайней мере одну линейную молекулярно-дегидратированную полифосфатную соль, ингибитор ферментного гидролиза ее в слюне и приемлемые целевые добавки, отличающаяся тем, что в качестве ингибитора ферментного гидролиза она содержит синтетический анионный поливинилфосфонат общей формулы

где M и M₁, одинаковые или различные, водород, щелочной металл или аммоний,
с мол. м. по меньшей мере 1000, при следующем содержании компонентов, мас.

Дегидратированная полифосфатная соль 0,1 7,0
Ингибитор ферментного гидролиза 0,05 4,0
Целевые добавки Остальное
и величине рН 4,5 9,0.