Изобретение касается композиции для разложения перекиси водорода, способа ее получения, а также способа дезинфекции линз с использованием перекиси водорода.
Известна композиция, содержащая по меньшей мере один элемент, включающий компонент для разложения или для вызывания разложения перекиси водорода, присутствующей в жидкой водной среде для разрушения или для вызывания разрушения пероксида водорода, присутствующего в жидкой водной среде, и барьерное покрытие с водорастворимым покрывающим компонентом, способное задерживать высвобождение компонента для разложения перекиси водорода на некоторый период времени после того, как композиция вошла в контакт с жидкой водной средой, содержащей перекись водорода [1]
Композиции такого типа используют главным образом для разложения остаточных количеств перекиси водорода в водной среде для очистки контактных линз, которые дезинфицируют перекисью водорода и очищают предпочтительно ферментативным путем.
Контактные линзы приходится время от времени очищать и дезинфицировать, чтобы обезопасить человека, носящего контактные линзы, от инфекции и других вредных воздействий. Общепринятые методы "холодной" очистки используют химическую дезинфекцию при температуре окружающей среды. В качестве дезинфицирующего средства используют обычно перекись водорода, поскольку водные растворы перекиси водорода эффективно убивают бактерии и грибки, загрязняющие контактные линзы.
Однако остаток перекиси водорода на контактной линзе может привести к раздражению или к травме глаза. Таким образом, существует потребность в обеспечении полного разложения перекиси водорода в жидкой водной среде.
Эту задачу изобретение решает посредством того, что в композиции вышеуказанного типа барьерное покрытие получено из смеси, включающей воду, кетонный компонент, который содержит водорастворимый покрывающий компонент, и получено из смеси, включающей воду, кетонный компонент и упомянутый водорастворимый покрывающий компонент.
Композиция по изобретению допускает первоначальный контакт компонента для разложения перекиси водорода с водной средой, в которой находятся линзы.
Например, композицию по изобретению и контактные линзы можно помещать в дезинфицирующую водную среду одновременно. Эта особенность существенно упрощает операцию очистки линз и сокращает ее время, тем самым создавая удобство для пользователя и обеспечивая эффективную дезинфекцию линз наряду с их безопасностью.
По изобретению замедленное выделение компонента для разложения перекиси водорода обеспечивается с такой задержкой, что контактные линзы сначала эффективно дезинфицируются перекисью водорода, а затем высвобождается компонент, разлагающий перекись.
Кроме того, замедленное выделение разрушающего компонента обеспечивают, используя относительно простое покрытие, которое легко производить и которое снижает количество потенциальных проблем, возникающих при использовании таких композиций.
Изобретение обеспечивает покрытия с замедленным выделением активного компонента, обладающие высокой однородностью и потому высоконадежные в обеспечении требуемых параметров постепенного выделения активного компонента. В композиции содержится также компонент, разрушающий перекись водорода, в частности каталаза, и, предпочтительно, очищающий фермент (или ферменты) с высокой активностью, чтобы композиция могла действовать очень эффективно.
Изобретение направлено на способ получения композиций для разложения перекиси водорода, полезных для удаления ее остатков в жидких водных средах (ЖВС). Этот способ включает присутствие по меньшей мере одного элемента, содержащего компонент для разложения перекиси водорода, называемый далее КРП, эффективно разлагающий или вызывающий разложение перекиси водорода, присутствующей в ЖВС, при его выделении в ЖВС, нанесение на элемент или элементы смеси, включающей воду, кетонный компонент и водорастворимый покрывающий компонент в количестве, достаточном для покрытия указанного элемента (или элементов) и образования предварительно покрытой частицы или частиц. Полученный покрытый элемент (или элементы) включает защитную оболочку, содержащую водорастворимый компонент покрытия. Защитную оболочку нанося для задержки выделения КРП в ЖВС в течение некоторого периода времени после внесения покрытого элемента или элементов в ЖВС.
Композиция, имеющая указанный состав и защитную оболочку и полученная описанным выше способом, является новой и обеспечивает значительные преимущества. Например, обнаружено, что комбинация воды и кетона в качестве растворителя для компонента покрытия обеспечивает повышение однородности защитной оболочки по сравнению, например, с защитной оболочкой, получаемой с использованием чисто органических растворителей, что дает в результате композиции с очень хорошими характеристиками замедленного выделения. Кроме того, в композициях, которые включают в качестве КРП каталазу и/или очищающий фермент (или ферменты), эта каталаза и/или очищающий фермент (или ферменты) имеют высокую или хорошую активность, например активность, повышенную по сравнению с композициями, полученными другими способами, такими, как применение покрытия из смеси компонента покрытия и воды или спирта. Способ по изобретению обеспечивает получение новых и очень эффективных композиций.
Кроме того, предложен способ дезинфекции линз, предпочтительно контактных линз. Этот способ включает взаимодействие дезинфицируемой линзы с ЖВС при эффективных условиях дезинфекции. ЖВС при этом также контактирует с композицией по изобретению. Эта композиция создает жидкую водную среду, не имеющую вредную концентрацию перекиси водорода. Таким образом, после воздействия композиции дезинфицированную контактную линзу можно вынуть из жидкой водной среды и поместить прямо в глаз. Если к тому же контактную линзу очищают ферментативным способом, предпочтительно ополаскивать линзу от чистящего фермента или ферментов перед помещением в глаз.
Изобретение имеет значение там, где применяют перекись водорода для дезинфекции линз любого типа, например, контактных линз, которым нужна периодическая дезинфекция. Такие линзы, например обычные контактные линзы, в частности мягкие контактные линзы, могут быть сделаны из любого подходящего материала или комбинации материалов и иметь любую подходящую конфигурацию, не испытывая существенного вредного влияния со стороны перекиси водорода, композиций по изобретению или способов.
В частности, изобретение полезно для разрушения остатков перекиси водорода в ЖВС, используемой для дезинфекции контактных линз.
ЖВС, используемая для дезинфекции контактной линзы, включает дезинфицирующее количество перекиси водорода. Предпочтительно она содержит такое количество перекиси водорода, которое за три часа снижает количество микроорганизмов на порядок. Еще более предпочтительна такая концентрация перекиси водорода, при которой количество микроорганизмов уменьшается на порядок за один час. Особенно предпочтительны такие концентрации перекиси водорода, которые уменьшают количество микробов на порядок за 10 мин или менее. Известно, что эффективным дезинфицирующим раствором для контактных линз является относительно слабый водный раствор перекиси водорода, предпочтительно содержащий от примерно 0,5 до примерно 6 перекиси водорода (мас./объем). Такие растворы эффективно убивают бактерии и грибки, которые можно найти на контактных линзах. Однако при дезинфекции контактных линз путем погружения в ЖВС на линзах остается перекись водорода. Если остаток перекиси водорода не удалить перед использованием линз, то при ношении возможен дискомфорт или даже раздражение глаз.
Таким образом, композиция по изобретению взаимодействует с ЖВС практически в то же время, когда происходит дезинфекция контактных линз, и позволяет эффективно дезинфицировать линзы, эффективно разлагая затем остаток перекиси водорода, находящейся в ЖВС; дезинфицированные линзы после этого можно вынуть из жидкой среды и поместить в глаза для безопасного и удобного ношения. Эту композицию предпочтительно составляют в виде таблеток, хотя можно применять и другие формы, такие, как пилюли, частицы, микрогранулы, порошки и подобные. Композиция предпочтительно включает по меньшей мере один элемент с покрытием, например таблетку в оболочке, частицу в оболочке, микрогранулу в оболочке и подобное, каждая из которых включает указанный элемент, например ядро таблетки и защитную оболочку. Защитная оболочка содержит водорастворимый компонент покрытия и предпочтительно полностью покрывает указанный элемент, включающий КРП. Элемент (или элементы) предпочтительно составляют от примерно 40 мас. до примерно 99 мас. от общего количества (элемент или элементы плюс защитная оболочка), в то время как защитная оболочка предпочтительно составляет от примерно 1 мас. до примерно 60 мас. от общего количества элемента или элементов плюс защитная оболочка.
С композициями по изобретению можно использовать любые подходящие КРП, которые должны эффективно разлагать остатки перекиси водорода и не оказывать нежелательного или вредного воздействия на дезинфицированные линзы или на глаза. Полезные КРП включают агенты, восстанавливающие перекись водорода, ферменты, разлагающие перекись водорода, такие, как пероксидаза и каталаза, а также их смеси.
Примерами агентов, восстанавливающих перекись водорода, полезных в изобретении, являются тиосульфаты щелочных металлов, в частности натрия, тиомочевина; сульфиты щелочных металлов, в частности натрия; тиоглицерол; формиаты производных N-ацетилцистеина и щелочных металлов, в частности натрия; аскорбиновая кислота; изоаскорбиновая кислота, глиоксиловая кислота, пировиноградная кислота, пригодные в офтальмологии соли, такие, как соли щелочных металлов, в частности натрия, и подходящих кислот; смеси этих веществ и подобное. Особенно полезным КРП является каталаза, т.к. часто она существенно снижает содержание перекиси водорода в жидкой среде за разумный период времени, например на порядок за время от примерно 1 мин до 12 ч, предпочтительно за время от примерно 5 мин до 1 ч, считая от начала выделения КРП в ЖВС. Важным преимуществом изобретения является то, что способ получения композиций по изобретению оказывает небольшое (или не оказывает совсем) вредное воздействие на активность КРП, в частности каталазы. Таким образом, для разрушения перекиси водорода можно использовать относительно небольшие количества сравнительно дорогого КРП и/или КРП может быстрее разрушать остаток перекиси водорода одновременно с началом выделения КРП в ЖВС. Предпочтительным является такое количество применяемого КРП, которое достаточно для разрушения всей перекиси водорода, присутствующей в ЖВС, куда помещают КРП. КРП можно использовать в избытке. Однако очень большой избыток КРП нежелателен, т. к. сам КРП может привносить проблемы с дезинфицированными контактными линзами и/или с возможностью безопасного и удобного ношения таких дезинфицированных линз. При использовании в качестве КРП каталазы предпочтительно ее присутствие в количестве примерно 100-1000, более предпочтительно примерно 150-700 ед. активности каталазы на миллилитр жидкой среды. Например, особо полезным количеством каталазы для применения в водной среде, содержащей около 3 (мас./об.) перекиси водорода, является примерное количество 520 ед. активности на 1 мл раствора.
КРП можно объединять с одним или более компонентами, например по меньшей мере в одном элементе композиций по изобретению. Эти компоненты могут включать, например, наполнители, связующие, тонизирующие агенты, кондиционеры (увлажняющие агенты) для контактных линз, буферные агенты, лубриканты и подобное. Каждый из этих компонентов может присутствовать в количестве, эффективном для осуществления его функции или функций. Каждый пример компонента такого типа хорошо известен специалистам. Поэтому здесь не приводится подробное описание таких компонентов. Ядро иллюстративной таблетки, содержащей КРП, может иметь следующий состав, мас.
КРП 1-30
Наполнитель 15-90
Тонизирующий агент 1-90
Буферный агент 1-50
Лубрикант 0-30
Полезные тонизирующие агенты включают следующие вещества (но не ограничиваются ими): хлорид натрия, хлорид калия, маннит, декстрозу, глицерин, пропиленгликоль, а также их смеси.
Полезные кондиционеры (увлажняющие агенты) для контактных линз включают следующие вещества (но не ограничены ими): поливиниловый спирт, полиоксамеры, поливинилпирролидон, оксипропилметилцеллюлозу и их смеси. Некоторые из компонентов покрытия изобретения после растворения в ЖВС могут обеспечить одну или более других полезных функций.
Полезные буферные агенты включают ацетатные буферы, цитратные буферы, фосфатные буферы и боратные буферы. Для доведения pH предлагаемых композиций до определенного значения можно использовать кислоты и основания.
Полезные лубриканты включают полиалкиленгликоли, предпочтительно, имеющие молекулярную массу примерно 500-10000. По изобретению можно применять и другие материалы, обычно используемые в качестве лубрикантов в офтальмологически пригодных таблетках.
Включение одного или более таких дополнительных компонентов в композиции по изобретению может быть важным для улучшения действия композиций и способов по изобретению. Например, может быть желательным сохранение значения pH и/или осмолярности жидкой водной среды в определенном интервале, например для получения предпочтительной ферментативной активности, растворимости компонента покрытия и/или физиологической пригодности. В смесь, применяемую в элементе (или элементах) и остающуюся в элементах с оболочкой, можно включать один или более таких дополнительных компонентов. Такие другие компоненты или компонент можно включать в композиции по изобретению самостоятельно и отдельно от элемента (или элементов) с оболочкой.
В полезных вариантах КРП объединяют по меньшей мере с одним ферментом, эффективно удаляющим остатки органических веществ с контактной линзы. Среди таких веществ, образующихся на контактных линзах при нормальном ношении, находятся белковые вещества, вещества на основе муцина, вещества на основе липидов и вещества на основе углеводов. На одной контактной линзе может присутствовать один тип или более таких инородных веществ.
Применяемые ферменты можно выбрать из обычно применяемых для ферментативной очистки контактных линз ферментов, активных по отношению к перекисям. Например, в изобретении могут использоваться многие ферменты (патенты США RE 32.672 и 3.910.296). Среди полезных ферментов находятся ферменты, выбранные из протеолитических ферментов, липаз, карболитических ферментов и их смесей.
Предпочтительными протеолитическими ферментами являются такие, которые в основном свободны от меркапто-групп или дисульфидных связей, которые, присутствуя, могут реагировать с активным кислородом в ЖВС, что вредно для активности фермента. Также можно использовать металлопротеазы, такие ферменты, которые имеют двухвалентный ион металла, такого, как кальций, магний или цинк, и присоединяются к белку.
Более предпочтительной группой протеолитических ферментов являются серинпротеазы, в частности те, которые получены из бактерий Bacillus и Streptomyces и из плесневого гриба Asperqillus. В этой группе наиболее предпочтительными ферментами являются производные щелочные протеазы, обычно называемые субтилизинами (Deayl L. Moser P.W. Wildi В. "Proteases of the Genus. II Alkaline Proteases", Biotechnology and Bioenqineerinq, т.ХП, с. 213- 249, 1970; Keay L. Moser P.W. "Differentiation of Alkaline Proteases from Bacillus Species" Biochemical and Biophysical Research Comm. т.34, N 5, с. 600-604, 1969).
Субтилизины разделяют на две группы: субтилизин А и субтилизин В. В группе субтилизин А находятся ферменты, полученные из B. Subtilis, B. Licheniformis и B. Pumilis. Эти микроорганизмы производят мало или не производят нейтральную протеазу или амилазу. В подклассе субтилизин В находятся ферменты, полученные из таких организмов как B. Subtilis, B. Subtilis var.amylosacchariticus, B. amyloliquefaciens и B. Subtilis NRRL B3411. Эти микроорганизмы производят нейтральные протеазы и амилазы в количестве, сравнимом с производством щелочной протеазы. Особенно полезны один или более ферментов группы субтилизин А.
Кроме того, другими предпочтительными ферментами являются, например, панкреатин, трипсин, коллагиназа, кератиназа, карбоксилаза, аминопетидаза, эластаза и аспергиллопептидаза А и В, проназа E (из S. qriseus ) и диспаза (из Bacillus polymyxa).
По изобретению используют эффективное количество фермента. Таковым является количество, эффективно удаляющее за разумное время (например, в течение ночи) практически полностью инородные вещества по меньшей мере одного типа с линз при их нормальном ношении. Этот стандарт устанавливают с рекомендацией носителям контактных линз с нормальным нарастанием на линзах посторонних веществ, с учетом того, что у некоторых пользователей может происходить значительное увеличение скорости нарастания инородных веществ и тогда рекомендуется осуществлять очистку ежедневно или каждые два-три дня.
Количество фермента, необходимое для эффективной очистки, зависит от нескольких факторов, включая присущую ферменту активность и степень его взаимодействия с присутствующей перекисью водорода.
В качестве основного критерия рабочий раствор должен содержать подходящий фермент, обеспечивающий примерно 0,001-3 ед. Ансона, предпочтительно примерно 0,002-1 ед. Ансона на обработку одной линзы. Можно использовать меньшее или большее количество.
Активность ферментов зависит от pH среды таким образом, что для каждого данного фермента существует свой диапазон pH, в котором данный фермент работает наилучшим образом. Можно достаточно легко определить этот диапазон известными способами.
Содержащий КРП элемент или элементы обеспечены покрытием с замедленным выделением активного компонента, защитной оболочкой. Защитную оболочку по изобретению можно составить и нанести таким образом, чтобы очень точно контролировать время между введением композиции в ЖВС и выделением КРП в ЖВС. После этого времени защитная оболочка в основном растворяется в ЖВС и быстро выделяется КРП, предпочтительно в количестве, достаточном для полного разложения остатков или следов перекиси водорода в ЖВС. Композиции по изобретению предпочтительно составляют и конструируют таким образом, чтобы задержать выделение КРП в ЖВС в течение времени, достаточного для эффективной дезинфекции контактных линз, с последующим выделением КРП в ЖВС для быстрого спланированного разложения остатков перекиси водорода.
Покрытие с замедленным выделением или защитную оболочку получают из смеси, включающей воду, кетонный компонент и водорастворимый компонент покрытия. Эту смесь наносят на элемент (или элементы), содержащий КРП, в количестве, достаточном для покрытия этого элемента (или элементов), при этом очень важно нанести покрытие на все элементы с образованием предварительно покрытых элементов. С предварительно покрытых элементов или элемента удаляют по меньшей мере часть воды и кетона, получая покрытые частицы с защитной оболочкой.
Водорастворимый компонент покрытия, используемый в изобретении, включает такие компоненты покрытия, которые растворяются в воде за определенный период времени. Компонент или компоненты покрытия, выбранные для использования, не должны оказывать существенного вредного воздействия на обрабатываемые линзы, на дезинфекцию и очистку линз или на человека, использующего дезинфицированные (очищенные) линзы. Компонент или компоненты покрытия, используемые в рассматриваемых защитных оболочках, и количество или толщину защитной оболочки выбирают предпочтительно таким образом, чтобы защитная оболочка растворялась в ЖВС через время, необходимое для дезинфекции линз, помещенных в ЖВС, перекисью водорода.
Водорастворимый компонент или компоненты покрытия можно выбирать из материалов, пригодных в офтальмологии, предпочтительно из полимерных материалов, функции которых здесь описаны. Особенно полезные компоненты покрытия включают водорастворимые производные целлюлозы, водорастворимые полимеры на основе метакрилата, водорастворимые полимеры на основе винилпирролидона и их смеси. Можно также использовать смешанные полимеры метилвинилового эфира и малеинового ангидрида и поливиниловый спирт.
Водорастворимые полимеры на основе метакрилата включают полимеры, полученные из метакриловой кислоты и/или эфиров метакриловой кислоты. Водорастворимые полимеры на основе винилпирролидона, полезные в изобретении, включают полимеры, полученные целиком или частично из винилпирролидона, такие как поливинилпирролидон, производные поливинилпирролидона, такие, как простые или сложные эфиры, а также их смеси. Конкретным примером полезного водорастворимого полимера на основе винилпирролидона является поливинилпирролидонацетат, такой, как продукт фирмы БАСФ с торговой маркой Kollidon VA-64. Водорастворимые полимеры на основе метакрилата, водорастворимые полимеры на основе винилпирролидона и их смеси чрезвычайно полезны, в особенности в образовании покрытий, которые содержат один или более полезных в изобретении очищающих ферментов. Такие покрытия часто бывают тонкими и/или быстро растворимыми в ЖВС, выделяя таким образом очищающий фермент или ферменты в ЖВС вскоре после первого контакта композиции с ЖВС; очистка линз происходит во время их дезинфекции перекисью водорода. Эта одновременная очистка (дезинфекция) контактных линз сокращает общее время обработки линз и может способствовать увеличению достигаемой степени очистки.
Более предпочтительные водорастворимые компоненты покрытия включают по меньшей мере одно водорастворимое производное целлюлозы.
Водорастворимые производные целлюлозы, полезные в изобретении, можно получить путем модификации целлюлозы для достижения требуемой степени растворимости в воде. Группы заместителей, выбранные из углеводородных групп и замещенных углеводородных групп, особенно полезны для включения в производные целлюлозы. Такие заместители, содержащие 1-10 атомов углерода, и такие группы, содержащие полярные группы, такие, как гидроксил, карбонил, карбоксил и подобные, очень полезны в обеспечении производных целлюлозы с требуемой водорастворимостью. Такие водорастворимые производные целлюлозы можно получать, используя обычные, хорошо известные методики органического синтеза.
В варианте выполнения водорастворимые производные целлюлозы выбирают из водорастворимых простых эфиров целлюлозы, водорастворимых сложных эфиров целлюлозы и их смесей. Примеры водорастворимых сложных эфиров целлюлозы включают ацетатфталат, фталат оксипропилметилцеллюлозы и подобные.
Среди водорастворимых простых эфиров целлюлозы, которые можно применять, находятся водорастворимые алкилэфиры и/или оксиалкилэфиры целлюлозы. Алкильные группы предпочтительно имеют 1-6, более предпочтительно 1-3 или 4 атомов углерода. Конкретные примеры полезных водорастворимых эфиров целлюлозы включают оксипропилметилцеллюлозу, этилцеллюлозу, метилцеллюлозу, оксиэтилметилцеллюлозу, оксипропилцеллюлозу, оксиэтилцеллюлозу, соли металлов, в частности щелочных металлов и эфиров целлюлозы, таких, как натрийкарбоксиметилцеллюлоза и подобные, а также их смеси. Особенно полезным водорастворимым производным целлюлозы является оксипропилметилцеллюлоза.
Кетонный компонент или компоненты, полезные в изобретении, выбирают таким образом, чтобы обеспечить эффективные защитные оболочки и отсутствие существенного вредного влияния на активность КРП, в частности каталазы, или на активность чистящего фермента или ферментов, если они присутствуют в предлагаемых композициях. Кетонный компонент или компоненты имеют характерную структуру кетона, их предпочтительно выбирают из кетонов, имеющих 3-6 атомов углерода в молекуле. Кетонный компонент или компоненты могут включать один заместитель или более при условии, что эта группа или группы не мешают функционированию кетонного компонента или компонентов в изобретении. Конкретные примеры полезных кетонных компонентов включают ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон и подобные и их смеси.
Относительные количества воды, кетонного компонента и водорастворимого компонента покрытия, применяемые в изобретении, предпочтительно выбирают таким образом, чтобы создать эффективную защитную оболочку с небольшой потерей или без потери активности КРП и чистящего фермента (или ферментов) в случае их присутствия. Более предпочтительно, если вода присутствует в смеси в меньшем количестве, т.е. менее 50 (объем/объем), а кетонный компонент присутствует в смеси в большем количестве, т.е. более 50 (объем/объем), от общего количества воды и кетонного компонента в смеси. Найдено, что относительно высокие концентрации воды оказывают вредное влияние на активность КРП, в частности каталазы, в элементе или элементах композиции. По этой причине наиболее предпочтительно включать в смесь не более 20 об. воды. Однако необходимо присутствие достаточного количества воды в смеси для обеспечения полного растворения в ней водорастворимого компонента покрытия. При полном растворении компонента покрытия в смеси защитная оболочка имеет высокую однородность, например в основном однородную толщину, и надежные и предсказуемые параметры замедленного выделения активного компонента. Покрытые элементы, полученные из безводных систем, имеют тенденцию к менее однородной защитной оболочке и менее надежные и предсказуемые параметры замедленного выделения.
Количество водорастворимого компонента покрытия, включаемого в смесь, таково, чтобы получить защитное покрытие на элементе (или элементах) с требуемыми параметрами замедленного выделения активного компонента. Предпочтительным является такое количество компонента покрытия, которое полностью растворяется в смеси. В варианте выполнения количество компонента покрытия, присутствующего в смеси, составляет примерно 0,1-20 предпочтительно примерно 0,2-10 и еще более предпочтительно примерно 0,5-5 (мас./об.) от общего количества смеси.
Особенно полезная смесь включает 3 (мас./об.) оксипропилметилцеллюлозы в жидкой среде с составом 90 об. ацетона и 10 об. воды.
Смесь может включать один или более других компонентов, которые, например, способствуют нанесению смеси на элемент или элементы композиции, способствуют удалению воды и/или кетонного компонента или компонентов из предварительно нанесенного слоя и/или обеспечивают защитную оболочку одним или более полезными свойствами, и/или компоненты, которые полезны при обработке линз в ЖВС. Например, смесь может включать один или более лубрикантов и/или агентов для предварительного нанесения, которые способствуют сохранению целостности защитной оболочки и снижают образование отложений в ЖВС, в которой используют композицию.
В особенно полезном варианте один или более очищающих ферментов, описанных выше, включают в смесь таким образом, что защитная оболочка содержит такое количество фермента или ферментов, которое эффективно для удаления по меньшей мере одного типа инородных веществ с контактных линз при его выделении в ЖВС. Особенно полезными примерами ферментов для данного варианта изобретения являются протеолитические ферменты, активные по отношению к перекисям, такие, как известные ферменты (патент США RE 32.672). Субтилизин А является особенно полезным очищающим ферментом для включения в смеси и защитную оболочку по изобретению.
Альтернативно, на покрытый элемент или элементы можно дополнительно нанести внешнее покрытие, содержащее очищающий фермент, получая элемент или элементы с внешней оболочкой, сконструированные таким образом, чтобы выделять очищающий фермент в ЖВС через относительно короткое время после первого контакта элемента или элементов с внешней оболочкой с ЖВС или одновременно с этим. В этом варианте очищающий фермент располагают изолированно или отдельно от основной защитной оболочки композиции. Внешнюю оболочку можно получить путем объединения очищающего фермента с полезной в данном случае смесью, нанося этот материал на элемент или элементы с покрытием и удаляя по меньшей мере часть воды и кетонного компонента (или компонентов). Очищающий фермент можно наносить на элемент или элементы с покрытием отдельно или вместе с материалом, отличным от используемых здесь водорастворимых компонентов покрытия. Например, другие водорастворимые материалы можно объединять с очищающим ферментом и наносить на элемент или элементы с покрытием, получая элемент или элементы с внешним покрытием. Однако в одном полезном варианте очищающий фермент наносят на элемент или элементы с покрытием в составе смеси, включающей воду, кетонный компонент, очищающий фермент или ферменты и один или более применяемых здесь компонентов покрытия, выбираемых в более предпочтительных случаях из полимеров на основе метакрилата, полимеров на основе винилпирролидона и их смесей. В определенных случаях, например, когда компонент покрытия относительно гигроскопичен, можно наносить финальную защитную оболочку, например включающую одно водорастворимое производное целлюлозы или более, поверх элемента или элементов с оболочкой или внешней оболочкой, в частности используя способ по изобретению для защиты элемента или элементов с оболочкой или внешней оболочкой, как при хранении. Эта защитная оболочка, которая часто является относительно тонкой, растворяется в жидкой водной среде очень быстро, предпочтительно практически немедленно после первого контакта защищенного элемента или элементов с жидкой водной средой.
Смесь, предпочтительно жидкий раствор, можно наносить на элемент или элементы, применяя обычные методики, например наносить жидкий предшественник покрытия с замедленным выделением на такой элемент, как таблетка, пилюля, микрогранула, порошок и подобные. Например, смесь можно напылять на элемент или элементы. По-другому, элемент или элементы можно погружать в смесь. Можно также применять обычный способ с псевдожидким слоем. В некоторых случаях такое нанесение эффективно для получения или формования элемента или элементов с предварительным покрытием.
Элемент или элементы с предварительным покрытием подвергают эффективному воздействию для удаления, например выпаривания, по крайней мере части воды и кетонного компонента из предварительного покрытия и получения элемента или элементов с оболочкой. Такие условия включают, например, комнатную или слегка повышенную температуру.
В случаях, когда готовый продукт, например таблетка, включает множество элементов с покрытием или внешним покрытием, для формования конечного продукта можно использовать обычные способы изготовления таблеток, в частности методики прессования таблеток. Например, множество элементов с покрытием и/или с внешним покрытием в форме микрогранул можно включить в таблетку, используя обычный пресс для формования таблеток. В таблетку можно включить один или более обычных компонентов таблеток, например наполнители, разрыхлители, лубриканты и подобные, а также один или более других компонентов, отмеченных ранее. Кроме того, изолированно или отдельно от элементов с покрытием или с внешним покрытием можно включить один или более очищающих ферментов, таких, как описанные здесь, с обычными для формования таблеток компонентами и другими. При введении конечного продукта (таблетки) в жидкую водную среду очень быстро выделяется очищающий фермент или ферменты, которые чистят контактные линзы в жидкой водной среде от инородных веществ, при этом защитная оболочка на элементах с покрытием или внешним покрытием задерживает выделение КРП. Этот вариант особенно эффективен при использовании элементов с покрытием, не содержащих очищающего фермента или ферментов. Использование таблетки, включающей множество элементов с покрытием, например микрогранул, снимает необходимость покрывать конечный продукт целиком и очень эффективно обеспечивает одновременную ферментативную очистку и дезинфекцию контактных линз перекисью водорода.
Способ дезинфекции линз, предпочтительно контактных линз, включает взаимодействие дезинфицируемых линз с ЖВС в условиях, подходящих для эффективной дезинфекции линз. ЖВС взаимодействует с композицией, которая включает элемент или элементы с покрытием, содержащие КРП и защитную оболочку, таким образом, как здесь описано. Используя этот способ, дезинфицируют линзы и эффективно разрушают остаток перекиси водорода в ЖВС. Таким образом, после выделения КРП в ЖВС и эффективного разложения остатка перекиси водорода линзы можно безопасно и удобно использовать, вынув прямо из жидкой среды, в которой их дезинфицировали. Если контактные линзы вдобавок к дезинфекции еще и очищают ферментативным способом, что предпочтительно, то очищенные (дезинфицированные) линзы предпочтительно ополоснуть от очищающего фермента или ферментов перед помещением их в глаза.
В особенно предпочтительном варианте дезинфицируемые контактные линзы помещают в ЖВС практически одновременно с композицией по изобретению. Через определенный период времени, в течение которого дезинфицируют контактные линзы, в ЖВС выделяется КРП и эффективно разлагает остатки перекиси водорода.
В случае, когда в композиции изобретения присутствует фермент, удаляющий инородные вещества и очищающий, в жидкой среде происходит также эффективная очистка контактных линз от чужеродных веществ по меньшей мере одного типа. Это очищающее воздействие может происходить как одновременно с дезинфекцией линз, например, когда фермент выделяется в ЖВС при первом взаимодействии композиции с ЖВС, или через короткое время после выделения КРП в ЖВС, или до этого, а также после дезинфекции линз, например, если фермент выделяется в ЖВС при выделении КРП или после этого. Предпочтительно очищать линзы одновременно с их дезинфекцией.
Предпочтительно, чтобы КРП не выделялся в ЖВС до тех пор, пока линзы, погруженные в ЖВС, не пробудут там достаточное время, более предпочтительным является время примерно от 1 мин до 4 ч, и еще более предпочтительным является время примерно от 5 мин до 1 ч, достаточное для эффективной дезинфекции линз. Предпочтительно, чтобы практически весь остаток перекиси водорода в ЖВС разлагался за время менее 3 ч, более предпочтительно менее 1 ч и еще более предпочтительно менее 30 мин после начала выделения КРП в ЖВС.
Дезинфицирующее взаимодействие предпочтительно происходит при температуре, которая оставляет жидкую среду в основном жидкой, например, когда основу жидкой среды составляет вода, предпочтительной является температура взаимодействия примерно от 0-100oC, более предпочтительна температура примерно 10-60oC, и еще более предпочтительна температура примерно 15-30oC. Взаимодействие при температуре окружающей среды очень удобно и полезно. Предпочтительно осуществлять взаимодействие при атмосферном давлении. Такое взаимодействие предпочтительно осуществлять в течение такого времени, за которое происходит практически полная дезинфекция обрабатываемых линз. Это время может составлять примерно от 1 мин до 12 ч или более.
Следующие неограничивающие примеры иллюстрируют определенные аспекты изобретения.
Пример 1. Для проверки готовят двухслойную таблетку, имеющую ядро, окруженное оболочкой.
Ядро, мг:
Кристаллическая каталаза* 1,5
Хлорид натрия 89,4
Двухосновный фосфат натрия (безводный) 12,5
Моногидрат одноосновного фосфата натрия 0,87
Полиэтиленгликоль (мол. м. около 3350) 1,05
Оболочка, мг:
Оксипропилметилцеллюлоза 3-6
*Количество добавленной каталазы определяют для партии исследуемого продукта. Готовая таблетки содержит около 5200 ед. активности каталазы.
Покрытие наносят на ядро следующим образом. Оксипропилметилцеллюлозу растворяют в жидком растворителе, содержащем 90 об. ацетона и 10 об. воды. Конечный продукт включает 3 мас./об. оксипропилметилцеллюлозы. Ядро таблетки покрывают конечным продуктом указанного состава, используя воздушную суспензию в устройстве с псевдоожиженном слоем. После сушки для удаления воды и ацетона таблетка с оболочкой включает оксипропилметилцеллюлозу в количестве, достаточном для обеспечения требуемых характеристик замедленного выделения, без чрезмерного вредного воздействия, например дезактивации каталазы в ядре. Для определения эффективности разрушения перекиси водорода готовят серии по двадцать таблеток с покрытием способом, описанным выше. Эту проверку проводят следующим образом. При комнатной температуре готовят 10 мл 3 мас./об. водного раствора перекиси водорода. Таблетку с покрытием вносят в раствор и делают периодические измерения количества выделенного кислорода. Количество выделенного кислорода используют для определения оставшейся в растворе концентрации перекиси водорода.
Получены следующие экспериментальные результаты:
Время, прошедшее после внесения таблеток в раствор, мин Диапазон концентраций перекиси в растворе двадцати (20) таблеток, мас./об.
0 3,0
5 2,85-3,0
10 2,7-2,95
20 2,1-2,8
25 1,0-2,4
30 0,1-1,7
35 0,0-1,0
40 0,0-0,6
45 0,0-0,2
Эти результаты показывают, что оболочка эффективно задерживает выделение каталазы в течение времени, в течение которого в водном растворе действует перекись водорода, достаточно эффективно дезинфицируя контактные линзы, введенные в раствор одновременно с внесением таблеток. Кроме того, эти результаты показывают, что в растворе перекись водорода можно достаточно полно и очень быстро разложить при помощи каталазы таким образом, что дезинфицированные контактные линзы можно прямо из этого раствора помещать в глаза человеку для безопасного и удобного ношения.
Пример 2. Изготавливают трехслойную таблетку, имеющую ядро, окруженное двумя слоями покрытия. Ядро таблетки имеет следующий состав.
Ядро, мг:
Кристаллическая каталаза* 1,5
Хлорид натрия 89,4
Двухосновный фосфат натрия (безводный) 12,5
Моногидрат одноосновного фосфата натрия 0,87
Полиэтиленгликоль (мол. м. около 3350) 1,05
Оболочка, мг:
Оксипропилметилцеллюлоза 3-6
*Количество добавленной каталазы определяют для партии используемого продукта. Полученная таблетка содержит около 5200 ед. активности каталазы.
Покрытие наносят на ядро таблетки следующим образом. Напыляемый первым препарат получают при растворении оксипропилметилцеллюлозы в жидком растворителе, содержащем 85 об. ацетона и 15 об. воды.
Напыляемая первой композиция включает 3 мас./об. оксипропилметилцеллюлозы. Препарат, напыляемый вторым, получают при растворении оксипропилметилцеллюлозы и фермента субтилизин А в упомянутом выше жидком растворителе. Эта композиция, напыляемая второй, включает 3 мас./об. оксипропилметилцеллюлозы и 0,05-0,1 ед./мл фермента субтилизин А. Ядро таблетки покрывают первым составом, применяя воздушную суспензию в устройстве с псевдоожиженным слоем. После сушки на двухслойную таблетку наносят второе покрытие, применяя упомянутую выше систему. После сушки трехслойная (3) таблетка включает такое количество фермента субтилизин А, которое достаточно для очистки контактной линзы от белковых инородных веществ, и такое количество оксипропилметилцеллюлозы, которое достаточно для обеспечения требуемых характеристик задержки выделения без чрезмерного вредного воздействия, например дезактивации каталазы в ядре. Для определения эффективности разрушения перекиси водорода готовят серии из двадцати таблеток. Эту проверку проводят следующим образом. При комнатной температуре готовят 10 мл 3 мас./об. водного раствора перекиси водорода. Таблетку с покрытием вносят в раствор и периодически измеряют количество выделенного кислорода. Количество выделенного кислорода используют для определения оставшейся в растворе концентрации перекиси водорода. Получены следующие результаты:
Время, прошедшее после внесения таблеток в раствор, мин Диапазон концентраций перекиси в растворе двадцати (20) таблеток, мас./об.
0 3,0
5 2,85-3,0
10 2,7-2,95
20 2,1-2,8
25 1,0-2,4
30 0,1-1,7
35 0,0-1,0
40 0,0-0,6
45 0,0-0,2
Эти результаты показывают, что покрытие эффективно задерживает выделение каталазы в течение времени, достаточного для действия перекиси водорода в водном растворе по эффективной дезинфекции контактных линз, которые вводят в раствор одновременно с введением таблетки с покрытием. Кроме того, эти результаты показывают, что перекись водорода в растворе можно достаточно полно и очень быстро разложить каталазой таким образом, что дезинфицированные контактные линзы можно прямо из этого раствора помещать в глаза человеку для безопасного и удобного ношения.
Пример 3. Таблетки с покрытием, приготовленные в соответствии с примером 1, используют для дезинфекции обычной мягкой контактной линзы следующим образом. При комнатной температуре готовят 10 мл 3 мас./об. водного раствора перекиси водорода. Для дезинфекции контактной линзы таблетку с покрытием помещают в раствор одновременно с линзой. В течение приблизительно 10 мин раствор остается в основном спокойным, т. е. практически нет пузырьков (выделения газа). В следующие приблизительно 20-25 мин в растворе выделяются пузырьки. После этого раствор становится совершенно спокойным. Через час после начала введения контактной линзы в раствор ее вынимают и помещают в глаз пользователю. Найдено, что за один час контактная линза эффективно дезинфицируется. К тому же пользователь линз не испытывает неудобства или жжения глаз при ношении дезинфицированной контактной линзы. По выделению пузырьков фиксируют разложение перекиси водорода. Индикацией завершения разложения перекиси водорода служит прекращение выделения пузырьков.
Пример 4. Таблетку с покрытием, полученную по примеру 2, используют для дезинфекции мягкой контактной линзы и для удаления белковых загрязнений следующим образом. При комнатной температуре готовят 10 мл 3 мас./об. водного раствора перекиси водорода. Одновременно помещают в раствор контактную линзу, которая должна быть дезинфицирована и очищена, и таблетку с покрытием, содержащую фермент. В течение приблизительно 10 мин раствор остается практически спокойным. В течение следующих приблизительно 20-25 мин в растворе выделяются пузырьки. После этого раствор становится совершенно спокойным. Через час после введения контактной линзы в раствор ее вынимают из раствора, споласкивают физиологическим соляным раствором для удаления субтилизина А и помещают в глаз пользователя. Найдено, что за один час контактная линза эффективно дезинфицируется и очищается от белковых инородных веществ. Пользователь линз не испытывает неудобства или жжения глаз при ношении дезинфицированной и очищенной контактной линзы.
Пример 5. Таблетку, содержащую микрогранулы с оболочкой и включающую каталазу, готовят прямым прессованием следующим образом.
Используя обычную технику гранулирования, готовят микрогранулы, состоящие из хлорида натрия, сахарозы и каталазы. Массовое соотношение хлорида натрия и сахарозы в микрогранулах 110:1. Микрогранулы содержат около 60 ед. каталазы на мг суммы хлорида натрия и сахарозы.
Оксипропилметилцеллюлозу растворяют в жидком растворителе, содержащем 90 об. ацетона и 10 об. воды. Конечный состав содержит 3 мас./об. оксипропилметилцеллюлозы. Этот состав напыляют на микрогранулы, покрывая их оболочкой. После сушки для удаления воды и ацетона окончательно покрытые микрогранулы включают оболочку из оксипропилметилцеллюлозы в количестве, достаточном для обеспечения требуемых характеристик замедленного выделения без чрезмерного вредного влияния, например дезактивации каталазы в ядрах микрогранул. Микрогранулы с оболочкой включают около 5 мас. оксипропилметилцеллюлозы.
Таблетки, полученные прямым прессованием, имеют следующий состав, мг:
Микрогранулы с оболочкой 44
Хлорид натрия 48
Двухосновный фосфат натрия (безводный) 12,5
Одноосновный фосфат натрия (моногидрат) 0,87
Полиэтиленгликоль (мол. м. около 3350) 1,05 мг
Эти компоненты объединяют и перемешивают. Из полученной смеси на обычном прессе прямым прессованием получают окончательную таблетку.
Пример 6. Таблетку, полученную прямым прессованием по примеру 5, используют для дезинфекции обычных мягких контактных линз следующим образом. При комнатной температуре готовят 10 мл 3 мас./об. водного раствора перекиси водорода. Одновременно в раствор помещают контактную линзу для дезинфекции и таблетку, полученную прямым прессованием. В течение приблизительно 10 мин раствор остается совершенно спокойным, т.е. практически не происходит образование пузырьков (выделение газа). В течение следующих приблизительно 20-25 мин происходит образование пузырьков в растворе. После этого раствор становится спокойным. Через один час после введения контактной линзы в раствор ее вынимают и помещают в глаз пользователя. Установлено, что в течение одного часа контактная линза эффективно очищается. Кроме того, пользователь линз не испытывает никакого неудобства или жжения глаз при ношении дезинфицированной контактной линзы. Образование пузырьков в растворе указывает на течение процесса разложения перекиси водорода. Индикацией окончания процесса разложения перекиси служит завершение выделения пузырьков.
Пример 7. Повторяют процедуру по примеру 5 за исключением того, что таблетка, полученная прямым прессованием включает 0,03 ед. субтилизина А (0,1 мг). Этот протеолитический фермент добавляют к смеси в виде порошка перед прессованием таблеток.
Пример 8. Таблетку, приготовленную прямым прессованием по примеру 7, используют для дезинфекции и очистки контактной линзы от белковых инородных веществ следующим образом. При комнатной температуре готовят 10 мл 3 мас. /об. водного раствора перекиси водорода. Одновременно в раствор помещают контактную линзу, которая должна быть дезинфицирована и очищена, и таблетку, полученную прямым прессованием и содержащую фермент. В течение приблизительно 10 мин раствор остается практически спокойным. В течение следующих примерно 20-25 мин в растворе образуются пузырьки. После этого раствор становится спокойным. Через один час после введения контактной линзы в раствор ее вынимают из раствора, ополаскивают физиологическим соляным раствором для удаления субтилизина А и помещают в глаз пользователя. Найдено, что через один час контактная линза эффективно дезинфицируется и очищается от белковых инородных веществ. Пользователь линз не испытывает неудобства или жжения в глазах при ношении дезинфицированной и очищенной линзы.
Пример 9. Повторяют процедуру по примеру 2 за исключением того, что второй наносимый состав готовят растворением ацетата поливинилпирролидона (продается BASF под торговой маркой Kollidon VA-64) и Субтилизина А в жидком растворителе, содержащем 85 об. ацетона и 15 об. воды. После сушки трехслойная таблетка включает 1-2 мг ацетата поливинилпирролидона и около 0,003 ед. фермента субтилизина А, что достаточно для очистки контактной линзы от белковых инородных веществ. Эта таблетка включает также оксипропилметилцеллюлозу в количестве, достаточном для обеспечения требуемых характеристик замедленного выделения без чрезвычайного вредного воздействия, например дезактивации каталазы в ядре.
Пример 10. Повторяют процедуру по примеру 4 за исключением того, что вместо таблетки, полученной в соответствии с примером 2, используют таблетку с покрытием, приготовленную по примеру 9. Найдено, что через один час контактная линза эффективно дезинфицируется и очищается от белковых инородных веществ. Пользователь линз не испытывает неудобства или жжения глаз при ношении дезинфицированной и очищенной контактной линзы.
Пример 11. Повторяют процедуру примера 9 за исключением того, что трехслойную таблетку дополнительно покрывают небольшим количеством оксипропилметилцеллюлозы в качестве последнего внешнего слоя. Третий наносимый состав получают при растворении оксипропилметилцеллюлозы в жидком растворителе, состоящем из 85 об. ацетона и 15 об. воды. На трехслойную таблетку наносят третий напыляемый состав, используя воздушную суспензию в устройстве с псевдоожиженным слоем. После сушки полученная четырехслойная (4) таблетка имеет в основном все атрибуты трехслойной (3) таблетки примера 9. Кроме того, внешняя оболочка из оксипропилметилцеллюлозы защищает внутреннюю часть таблетки, например, от влажности. Этот защитный внешний слой особенно полезен, когда третий слой включает какой-либо гигроскопический материал, такой, как ацетат поливинилпирролидона.
Пример 12. Повторяют процедуру по примеру 4, за исключением того, что вместо таблетки по примеру 2 используют таблетку с покрытием, приготовленную по примеру 11. Установлено, что через один час происходит эффективная дезинфекция контактной линзы и ее очистка от белковых инородных веществ. Пользователь линз не испытывает неудобства или жжения глаз при ношении дезинфицированной и очищенной контактной линзы.
Принимая во внимание различные специфические примеры и варианты, приведенные для описания изобретения, необходимо понимать, что изобретение не ограничено ими и что его можно разнообразно применять, не выходя за рамки приведенной формулы изобретения.
Использование: изобретение касается композиции для разложения перекиси водорода, способа ее получения и способа дезинфекции линз. Сущность изобретения: композиция содержит по меньшей мере один элемент, включающий компонент для разложения перекиси водорода и барьерное покрытие с водорастворимым покрывающим компонентом, способное задерживать высвобождение компонента для разложения перекиси водорода на некоторый период времени после контакта с жидкой средой. Барьерное покрытие получено из смеси, включающей воду, кетонный компонент и водорастворимый покрывающий компонент. Также раскрыт способ получения композиции и способ дезинфекции контактных линз. 3 с. и 27 з. п. ф-лы.
| ЕP, патент, 0209071, кл | |||
| Устройство для сортировки каменного угля | 1921 |
|
SU61A1 |
