Изобретение относится к новому способу получения пенемовых сложных эфиров, исходя из приемлемого производного щелевой кислоты и соответствующего азетидинона.
Известно, что пенемы полезны в качестве антибактериальных агентов, что описано и заявлено, например,в патенте США N 4482565.
Пенемы могут быть получены при помощи многих способов, среди которых можно сослаться на описание в GB-A-2144743 или в GB-A-2111496. Известные способы получения связаны с применением длительных синтезов и применением дорогостоящих защитных групп и реактивов, например, получение промежуточной ацетоксиметилщавелевой кислоты является многостадийным синтезом, причем в качестве исходного вещества используют дорогой оксалилхлорид; более того, получение азетидинов связано с низкими выходами и низкой частотой образующихся промежуточных соединений.
Мы нашли новый способ получения пенемовых эфиров в мягких условиях с высокой стереоселективностью, высоким выходом, отличающийся легкостью исполнения. В соответствии с данным изобретением обеспечивается способ получения соединения формулы (1);
где R1 атом водорода или защищающая гидроксил группа и R2 атом водорода или C1-C6 алкильная группа, способ, включающий следующие стадии:
а) взаимодействие соединения формулы (II)
где R1 определено выше и Z представляет C1-C10 алкильную или арильную с соединением формулы (III)
где R2 определено выше и M-атом водорода или катион, в присутствии безводного органического растворителя при температуре от 20o до 100oC за время от нескольких минут до нескольких дней, с получением азетидинона формулы (IV)
где R1 и R2 определены выше,
в) конденсацию азетидинона формулы (IV), определенной выше с производным ацетоксиметилщавелевой кислотой формулы (V):
где X атом галогена или -OCOOR3 группа, где R3 представляет C1-C10 алкильную группу, с образованием соединения формулы (VI):
где R1 и R2 определены выше и
с) циклизацию и необязательно удаление защитной группы соединения формулы (VI), определенного выше.
Конфигурация соединений формулы (I) 5R, 6S, 1R; конфигурация соединений формулы (IV) 1R, 3S, 4R.
Защита гидроксильной группы R1 может быть представлена следующими группами: трет-бутилдиметилсилильной, п-нитробезилоксикарбонильной, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильной, триметилсилильной, бензильной, п-бромофенильной, трифенилметильной или пиранильной; предпочтительными группами являются трет-бутилдиметилилсилильная, п-нитробензилоксикарбонильная, триметилсилильная, или пиранильная, наиболее предпочтительными являются трет-бутилдиметилсилильная или триметилсилильная группы.
Когда группа R3 представлена C1-C6 алкильными группами, среди них наиболее предпочтительными являются метильная или этильная группа; наиболее предпочтительно для R2 азот водорода группы; наиболее предпочтительно для R2 атом водорода.
Когда Z -C1-C10 алкильная группа, наиболее предпочтительной является метильная, этильная или пропильная группа; когда Z арильная группа, наиболее предпочтительной является незамещенная фенильная группа или фенильная группа, имеющая электронсакцепторные заместители, такие как нитро-метокси-группа или атом галогена, такой как бром, хлор или иод. Катион М может быть представлен щелочным или щелочно-замельным металлом, в особенности натрием или калием или аммонийной или алкиламмонийной группой.
Когда X является -OCOOR3 группой, для R3 предпочтительной группой является C1-C6 алкильная, в особенности метильная, этильная, пропильная или бутильная группа.
В частности, реакция между соединениями формулы (II) и соединениями формулы (III) на стадии (а) может быть проведена в твердо-жидкой фазе или в присутствии четвертичной оси аммониевого или фосфониевого основания или триалкилсилиодида.
Предпочтительными органическими безводными растворителями могут быть, например, толуол, ксилол, метиленхлорид, хлороформ, диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, ацетонитрил, ацетон, диметилформамид; особенно толуол, диоксан и тетрагидрофуран являются наиболее предпочтительными. Реакцию предпочтительно провести в интервале температур от примерно 20o до примерно 60oC, за время, например, примерно от 2 до примерно 24 ч. Четвертичной солью аммония или фосфония может быть, например, циклический или ациклический тетраалкил, тетрааралкил, смешанная соль алкил-аралкил аммония или фосфония или тетралкиламмоний галогениды. Предпочтительными являются тетраэтил- или тетрабутиламмонийхлориды или бромиды. В качестве тиралкилсилилиодида могут быть использованы, например, триметилсилил или триэтилсилилиодид, которые могут быть по желанию получены "in situ" из соответствующего триалкилсилилхлорида и иодида щелочного металла, такого как KI или NaI.
Реакция между соединением формулы (IV) и соединением формулы (V) на стадии (в) предпочтительно проводить в безводном органическом растворителе при температуре от -40oC до +40oC в присутствии органического или неорганического основания. Безводным органическим растворителем может быть, например, толуол, ксилол, метиленхлорид, хлороформ и диэтиловый эфир. Органическим основанием может быть, например, циклический или ациклический триалкиламин, ариламин или смешанный гетероароматический алкиламин; предпочтительными являются диметиламинопиридин или триэтиламин.
Заключительная стадия циклизации обычно проводится реакцией соединения формулы (IV) с двумя моль трехвалентного фосфорорганического соединения в инертном растворителе. Реакция обычно проходит в температурном интервале от 100 до 150oC за период от 2 ч до нескольких дней. Фосфорорганическое соединение может быть циклическим или эциклическим триалкилфосфитом, смешанным арилфосфитом или фосфорамидом. Триалкилфосфиты, особенно триэтилфосфит предпочтительны. Приемлемый органический растворитель включает толуол и ксилол. Предпочтительным растворителем является толуол. Реакцию предпочтительно проводить при температуре около 110oC в течение периода от 5 до 15 ч.
Необязательное окончательное удаление защитной группы может быть проведено известными способами, такими, например, как гидрогенолиз в присутствии палладия на древесном угле в качестве катализатора или при помощи гидролиза, или кислотного гидролиза, например, при помощи уксусной кислоты или щавелевой кислоты или гидролизом в нейтральной среде в присутствии SiO2, или щелочным гидролизом или восстановителем гидролизом при помощи, например, Fe/NH4Cl или Na2S2O4.
Исходные соединения формулы (III) и (V) известны. Азетидионы формулы (II) также известны или могут быть получены в соответствии с патентами описаниями. Если специально не оговорено, алкильная группа в данном случае представляет C1-C6 алкильную группу и предпочтительно C1-C4 алкильную группу. Арильная группа это или как таковая или входящая в состав аралкильной группы обычно фенил.
Дальнейшие цели данного изобретения следующие:
i) способ получения соединения формулы (IV), определенной выше, реакцией соединения формулы (II), определенной выше, с соединением формулы (III), определенной выше;
ii) способ получения формулы (IV), определенной выше, конденсацией соединения формулы (IV), определенной выше, с соединением формулы (V), определенной выше;
iii) фармацевтический состав, включающий фармацевтически приемлемый переносчик или разбавитель и в качестве активного компонента соединения формулы (I), полученное в соответствии с данным способом.
Данное изобретение также включает способ получения промежуточного соединения формулы (V), определенной выше, состоящий из окисления соединения формулы:
с помощью CrO3 в водном растворе кислоты, водном органическом растворе или органическом растворителе, таком как, например, ацетон или ацетонитрил. Неожиданным является то обстоятельство, что при проведении окисления в данных условиях достигается удовлетворительный выход производного щавелевой кислоты.
Образующуюся ацетоксиметилщавелевую кислоту формулы:
затем превращают в активное производное ацетоксиметилщавелевой кислоты формулы (V). Могут быть использованы известные способы, например, превращение может проводится в безводном органическом растворителе взаимодействием ацетоксиметилщавелевой кислоты с галогенирующим агентом, таким как, например, галогенангидрид щавелевой кислоты, предпочтительно хлорангидридом щавелевой кислоты или с соединением формулы R3OCOY, где R3 определено выше. Y- атом галогена, предпочтительно хлор, в присутствии произвольного органического основания, например, триэтиламина.
Следующие приготовления и примеры иллюстрируют изобретение.
Пример 1. Ацетоксиметилоксалилхлорид (Y, X=Cl) К суспензии гликолята калия (11,4 г) в ацетонитриле (30 мл) добавляли K1 (0,5) и ацетоксиметилбромид (19 г). Смесь перемешивали при 50oC в течение 6 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Затем добавляли диэтиловый эфир и твердую часть отфильтровывали. Раствор испаряли в вакууме и маслянистой остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с образованием 8 г ацетоксиметилгликолята в виде бесцветного масла.
ЯМР (CDCI3 σ (ппм): 2.08 (3H,с); 2.72 (1H, c); 5.76 (2H, с).
К раствору ацетоксиметилгликолята (1,48 г) в ацетоне (200 мл) добавляли 10 мл реактива Джонса. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем добавляли изопропиловый спирт и зеленую твердую часть отфильтровывали. Растворитель удаляли в вакууме и остаток собирали с помощью воды. Затем добавляли хлорид натрия и водный раствор повторно экстрагировали этилацетатом. Собранные органические фракции сушили безводным Na2SO4 и концентрируются в вакууме с образованием желательного продукта в виде аморфного твердого вещества.
После кристаллизации из CHCl3 получали ацетоксиметилщавелевую кислоту в виде белых кристаллов (1,1 г),(65% выхода).
ЯМР (CDCl3) s (ппм):2,1 (3H, с); 5,81 (2H, с); 7(1H, широк.с.) МС (ЭИ, м/з): 162 (M+, 100).
К вышеуказанной кислоту (1,62 г) в диэтиловом эфире (100 мл) добавляли оксалилхлорид (0,96 мл) и каплю ДМФ при 0oC при перемешивании. После прекращения выделения газа растворитель удаляли в вакууме и маслянистый остаток перегоняли (перегонка bulb to bulb) с получением 1,5 г указанного продукта в виде бесцветной жидкости, которая была охарактеризована как бензиловый эфир ацетоксиметилщавелевой кислоты.
ЯМР (CDСI3) s (ппм): 2,1 (3H, c); 5,4 (2H, c); 5,95 (2H,c); 7,5 (5H, c).
Пример 2. 4(R)-корбамоилацетилсиацетилтио-3-15) (I (R)-третбутилдиметилсилилоксиэтил) азетидин-2-он (IY, R1=трет-бутилдиметилсилил, R2=H).
Способ А. К раствору 4-ацетокси-3-(S)-(I(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил)-азатидин-2-она (267 мг) (II, Z=CH3; RI=трет-бутилдиметилсилил) в безводном диоксане (30 мл) добавляли натриевую соль карбамоилокситисуксной кислоты (III, M=Na, R2=H) (314 мг). Суспензию перемешивали в течение 20 мин при комнатной температуре, затем добавляли диэтиловый эфир (30 мл) и органический раствор промывали рассолом, водой, сушили над Na2SO4 и испаряли в вакууме. Маслянистый осадок очищали с помощью колоночной хроматографии с образованием 90 мг непрореагировавшего исходного вещества и 170 мг указанного продукта в виде белого твердого вещества (67% выход в пересчете на прореагировавший продукт).
ЯМР (CDСI3) s (ппм): 0,1 (6H, c); 0,75 (9H, c); 1.18 (3H,д); 3.18 (IH, дд); 4.23 (IH, м); 4.75 (2H, AB кв); 5,35 (IH, д); 5,45 2H, (шир.с); 7 (IH, c).
Способ В. Смесь 4-ацетокси-3(S)-(I(R))-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил)азетидин-2-она (287 мг), натриевой соли карбамоилокситиоуксусной кислоты (314 мг) и тетраэтиламмонийхлорида (20 мг) в диэтиловом эфире перемешивали при комнатной температуре в течение ночи с образованием указанного продукта (ЖХВД анализ с использованием стандарта).
Способ С. Реакцию проводили так же как и в случае А и В, за исключением того, что 4-бензоилокси-3(S)-(I(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил)-азетидия-2-он 350 мг (II, RI=трет-бутилдиметилсилил, Z=Ph) использовали в качестве исходного вещества, с образованием 200 мг указанного продукта.
Способ Д. К раствору 4-ацетокси-3(S)-[I(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил] -азатидин-2-она (287 мг) в сухом ацетонитриле (10 мл) добавляли триметилсилилхлорид (0.098 мл) и KI (300 мг). Через 15 мин добавляли карбамоилокситиоалуксусную кислоту (169 мг) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляли избыток пропиленоксида и после водной обработки и хроматографической очистки получали указанное соединение (78 мг, 31% выход).
Пример 3. Ацетоксиметил (5R, 6S)-2-карбамоилоксиметил-6-(I(R)- трет-бутилдиметилсилилоксиэтил)-пенем-3-карбоксилат (I, R1=трет-бутилдиметилсилил, R2=H). К 0,5 г 4(R)-карбамоилоксиацетилтио-3(S)-(I(R)-третбутилдиметилсилилоксиэтил) азетидин-2-она в 50 мл сухого толуола при 0oC добавляли 0,25 мл триэтиламина и 0,33 мл ацетоксиметилоксалилхлорида по каплям. Через 10 мин перемешивания реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром, промывали водой, рассолом и сушили над Na2SO4. Диэтиловый эфир удаляли в вакууме и оставшийся толуольный раствор нагревали с обратным холодильником при умеренном кипении, затем добавляли 0,7 мл триэтилфосфита. Затем раствор кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. К охлажденному раствору добавляли диэтиловый эфир и раствор промывали фосфатным буфером (pH 6,5), водой, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Сырой остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с образованием 0,47 г указанного продукта в виде белого твердого вещества.
ЯМР (CDСI3) s (ппм): 0,7 (6H, c); 0,87 (9H, c); 1,23(3H, д); 2,11 (3H, c); 3,7 (IH, д); 4,22 (IH, м); 4,85 (2H, широк.с.); 5,05 и 5,48 (2H, АВ кв); 5,58 (IH, д); 5,33(2H, АВ кв).
название | год | авторы | номер документа |
---|---|---|---|
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-МЕТОКСИМЕТИЛПЕНЕМОВ | 1990 |
|
RU2049786C1 |
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЗАМЕЩЕННОГО БЕНЗОФУРАНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ | 1993 |
|
RU2098415C1 |
ДИГИДРОПИРИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ | 1992 |
|
RU2086548C1 |
N-ИМИДАЗОЛИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ЗАМЕЩЕННЫХ АЛКОКСИИМИНОТЕТРАГИДРОНАФТАЛИНОВ ИЛИ ХРОМАНОВ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ПРОЯВЛЯЮЩАЯ АКТИВНОСТЬ АНТАГОНИСТА ТРОМБОКСАНА И ИНГИБИТОРА ТРОМБОКСАНСИНТАЗЫ | 1992 |
|
RU2083566C1 |
17БЕТА-ЗАМЕЩЕННЫЕ 3-КАРБОКСИСТЕРОИДЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМКОМПОЗИЦИЯ | 1992 |
|
RU2104283C1 |
ПРОИЗВОДНОЕ 3-ДЕЗОКСИМАННОЗАМИНА, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ИНГИБИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ К РАЗВИТИЮ СОСУДОВ И МЕТАСТАЗОВ | 1992 |
|
RU2099333C1 |
N-ИМИДАЗОЛИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ЗАМЕЩЕННОГО ИНДОЛА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ | 1992 |
|
RU2073669C1 |
СОЕДИНЕНИЕ ЦЕФЕМА И ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ИЛИ ВЕТЕРИНАРНО ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | 1990 |
|
RU2074186C1 |
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЭРГОЛИНА | 1991 |
|
RU2074857C1 |
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-ЗАМЕЩЕННЫХ АНТРАЦИКЛИНОНОВ | 1989 |
|
RU2071463C1 |
Сущность изобретения: соединение пенема общей формулы /I/, где R1 - группа, защищающая гидроксил, получают путем взаимодействия соединения общей формулы /II/, где R1 - определено выше, Z - C1-C10-алкил или необязательно замещенный фенил, с соединением общей формулы /III/ MS-CO-CH2-OCONH2, где М означает атом водорода или катион щелочного или щелочно-земельного металла, в присутствии безводного органического растворителя при 20-100oС в течение времени от нескольких минут до нескольких суток с последующей конденсацией полученного при этом соединения общей формулы /IV/, где R1 - определено выше, с соединением общей формулы /V/ X-OC-COO-CH2-OOO-CH3, где Х - атом галогена, и циклизацией полученного продукта общей формулы /VI/.Формулы I-VI представлены в описании. 2.с. и 18 з.п. ф-лы.
где R1 представляет собой группу, защищающую гидроксил,
отличающийся тем, что соединение общей формулы II
где R1 имеет указанное значение;
Z представляет С1 С1 0- алкильную группу или фенольную группу, необязательно замещенную атомом галогена, нитро-или метоксигруппой,
подвергают взаимодействию с соединением формулы III
где М водород или катион щелочного или щелочноземельного металла,
в присутствии безводного органического растворителя при 20 100oС в течение времени от нескольких минут до нескольких суток (стадия а) с последующей конденсацией полученного соединения общей формулы V
где R1 имеет указанное значение,
с производным ацетоксиметилщавелевой кислоты общей формулы V
где Х атом галогена (стадия b),
и циклизацией полученного в результате конденсации продукта общей формулы VI
где R1 имеет указанные значения (стадия c).
где R1 означает группу, защищающую гидроксил,
отличающийся тем, что соединение общей формулы II
где R1 имеет указанные значения;
Z означает С1 С1 0-алкил или фенил, необязательно замещенный атом галогена, нитро- или метоксигруппой,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III
где М означает атом водорода или катион щелочного или щелочноземельного металла,
в среде безводного органического растворителя при 20 100oС в течение времени от нескольких минут до нескольких суток.
с помощью СrО3 в водном растворе кислоты, в водной органической среде или в среде органического растворителя с получением соединения формулы VIII
или полученное превращением соединения формулы VIII в соединение формулы V.
Авторы
Даты
1997-08-10—Публикация
1991-03-18—Подача