Изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим нифедипин, и к способу их получения. В частности, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции с медленно высвобождаемым активным компонентом, содержащей нифедипин, которая предусматривает при приеме регулярное и пролонгированное действие, в наиболее предпочтительной форме композицию можно принимать один раз в день. Изобретение также относится к способу получения фармацевтической композиции.
Лекарственное вещество нифедипин обычно используют в виде лекарственных дозированных форм с быстрым высвобождением и сравнительно медленным высвобождением активного компонента для лечения соответственно стенокардии и хронической гипертензии.
Для лечения стенокардии желательно быстро достигнуть относительно высокой концентрации нифедипина в плазме и это требование обычно выполняется с помощью препарата, состоящего из раствора нифедипина в полиэтиленгликоле низкой молекулярной массы, содержащегося внутри мягких желатиновых капсул. Для лечения гипертензии желательно поддерживать концентрацию нифедипина в плазме в пределах диапазона более низких концентраций. Для этой цели пригодны препараты с видоизмененным высвобождением активного вещества, хотя при их приеме обычно все же необходимы многократные суточные дозы, что является клиническим недостатком при симптоматическом контроле состояния, а также недостатком с точки зрения пациента. Неудобство в принятии лекарства чаще, чем один раз в день, может привести к несоответствию со схемой приема лекарственного средства, что также приведет к плохому клиническому эффекту.
Причиной существования двух в значительной степени различных композиций нифедипина является то, что сам по себе нифедипин очень плохо растворим в воде. Из-за этого в многих патентных описаниях нифедипина с регулируемым высвобождением активного компонента описываются средства скорее увеличивающие, чем сдерживающие растворимость нифедипина.
Так, в Европейском патенте N 0047899, (соответствующем Канадскому патенту N 1180277), регулируемого растворения нифедипина добиваются посредством обработки материала таким образом, чтобы он имел большую площадь удельной поверхности от 0,5 до 6 м2/г.
В описании раскрыто получение мелкозернистых кристаллов нифедипина путем измельчения и просеивания, но без использования каких-либо других средств.
В заявке PCT/EP 85/00481 регулируемого растворения нифедипина добиваются путем ограничения его площади удельной поверхности от 0,1 до 0,42 м2/г и нанесения кристаллов нифедипина в смеси с равным количеством наполнителя на инертные сфероиды с помощью соответствующих связующих.
Дальнейшего увеличения растворения нифедипина достигают путем обработки материала для образования раствора, адсорбированного на твердую основу, как в патенте Великобритании N 1456618, (или для образования твердого раствора) также известного как соосадок (с полиэтиленгликолем высокой молекулярной массы) (Европейская заявка на патент N 0220760) или сложным эфиром, или простым эфиром полиэтиленгликоля (Европейская заявка на патент N 0249587), или с другими выбранными материалами, включая поливинилпирролидон (патент Великобритании N 1579818).
Способность поливинилпирролидона увеличивать растворимость определенных материалов за счет образования с ними соосадков довольно хорошо подтверждена публикациями. Общепризнанно, что для того, чтобы образовать такие соосадки, количество используемого поливинилпирролидона должно быть в избытке по отношению к количеству активного вещества.
В Европейском патенте N 385582 описаны лекарственные препараты, в которых поливинилпирролидон, взятый в количестве меньшем, чем количество нифедипина, в действительности значительно замедляет растворение нифедипина из конечной дозированной твердой формы. Более конкретно в патенте N 385582 раскрыта фармацевтическая композиция, которая содержит частицы тонко раздробленного фармацевтически приемлемого водорастворимого носителя, покрытого макрочастицами нифедипина, большинство из которых имеет размер частицы 10 мкм или менее, в присутствии поливинилпирролидона, при этом поливинилпирролидон присутствует в количестве от 10 до 90% по массе относительной веса нифедипина.
Обнаружено, что эти композиции могут обеспечить медленное высвобождение нифедипина в течение периода времени до 12 ч, т.е. обеспечить возможный препарат для двухразового суточного введения нифедипина. Попытки замедлить высвобождение нифедипина из таблеток за счет увеличения количества поливинилпирролидона были безуспешными, а добавление других веществ к системе ослабляло действие поливинилпирролидона и таким образом приводило только к увеличению скорости высвобождения нифедипина из препарата.
В композициях в форме таблеток ранее использовали акриловые смолы. Однако их использовали в относительно гораздо больших количествах, чем в настоящем изобретении, а полученные препараты обладали профилями краткосрочного высвобождения активного вещества.
В патенте GB N 2229095 описаны композиции, содержащие нифедипин в кристаллической форме, гидрофилизирующий агент и ингибитор. Поливинилпирролидон упоминается в качестве гидрофилизирующего агента, но пример не приведен. Для композиций с замедленным высвобождением активного компонента количество требуемого ингибитора находится в диапазоне от 0,2 до 1,5 ч. по массе относительно содержания нифедипина. В этом патенте в качестве ингибитора предпочитают поливинилбутират, потому что его можно использовать в меньшем количестве, чем когда используют акриловый полимер.
B WO 86/01717 нифедипин наносят разбрызгиванием на гранулы сахарозы, которые сначала смачивают поливинилпирролидоном. Покрытые гранулы затем смачивают Endragit (акриловым полимером) в соотношении 35 ч. по массе budragit одной части по массе нифедипина. В работе Sugimoto et al. in Drug Development and Jndustrial Pharmacy (1980), 6, с. 137 - 160 и Chem. Pharm. Bull. (1982) 30 (12), с. 4479 - 2288 обсуждается использование полимерных материалов для увеличения растворимости ПВП в соосадках, что приводит к получению препаратов нифедипина с быстрым высвобождением активного компонента.
Когда упоминается ПВП, количество ПВП, используемого в соосадках нифедипина с ПВП, всегда находится в избытке по отношению к содержанию нифедипина.
Существует необходимость в продукте с одноразовым суточным введением нифедипина. К удивлению было обнаружено, что добавление акриловой смолы к определенным фармацевтическим композициям, например, таким, которые раскрыты в более раннем Европейском патенте N 385582, приводит к получению композиций, которые могут стать пригодными в качестве препаратов для одноразового суточного лечения.
Изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, которая содержит частицы тонко раздробленного фармацевтически приемлемого носителя, покрытого смесью нифедипина с поливинилпирролидоном и фармацевтически приемлемым акриловым полимером, при этом весовое отношение поливинилпирролидона к содержанию нифедипина находится в диапазоне от 1:1 до 1:10, а весовое отношение акрилового полимера к содержанию нифедипина составляет от 1:4 до 1:20.
Изобретение также включает способ получения лекарственных препаратов, которые определены выше, при этом способ включает образование раствора нифедипина, поливинилпирролидона и фармацевтически приемлемого акрилового полимера, (которым может быть, например, акриловая смола), в соответствующем растворителе, покрытие частиц тонко раздробленного фармацевтически приемлемого водорастворимого носителя, который не растворим в растворителе, раствором, и выпаривание растворителя с поверхности покрытых частиц носителя.
Все соотношения в описании приведены по массе. Предпочтительно, чтобы отношение акрилового полимера к содержанию нифедипина составляло от 1:5 до 1: 12. Наиболее предпочтительно, чтобы это соотношение составляло от 1:6 до 1:10.
Кроме того, предпочтительно, чтобы соотношение содержания поливинилпирролидона в композиции к содержанию нифедипина составляло от 1:2 до 1:8. Особенно предпочтительно, чтобы это соотношение находилось в диапазоне от 1: 2 до 1:5.
В особенности предпочтительным является соотношение 1:4.
В особенно предпочтительной форме изобретения нифедипин присутствует в композиции в преобладающей аморфной форме. Полагаем, что композиция является высокоаморфным слоем твердого раствора поливинилпирролидона, нифедипина и акрилового полимера, нанесенного на носитель, который отличается от нифедипина, находящего в кристаллической форме. Однако изобретение не ограничивается теоретическими рассмотренными и не исключается возможность того, что некоторые формы нифедипина могут иметь кристаллическую структуру.
Растровым электронным микроскопом кристаллический нифедипин не был обнаружен.
Предпочтительно, что количество лекарственного вещества, высвобожденного из композиции, в соответствии с изобретением в тесте при растворении in vitro связано со временем линейной зависимостью корня квадратного от времени. Преимущественно дозированные препараты, образованные из композиции согласно изобретению, могут по существу обеспечить линейное высвобождение нифедипина в течение 8-и ч или более.
Фармацевтически приемлемым водорастворимым носителем может быть любой носитель, который обычно используют при получении фармацевтических композиций, например, лактоза, сахароза, манноза, сорбит или их смеси. Фармацевтически приемлемый водорастворимый носитель предпочтительно имеет размер частиц менее 250 мкм и предпочтительно площадь удельной поверхности более, чем 0,5 м2/г.
Хотя поливинилпирролидон известен как связующее для использования при получении различных лекарственных препаратов, этот материал имеет, когда его используют при соотношениях, указанных здесь, и соединяют вместе с акриловым полимером таким образом, как описано, специфическое воздействие на регулирование скорости растворения и высвобождение нифедипина из покрытых частиц носителя.
Фармацевтически приемлемым акриловым полимером, который включен в фармацевтические композиции настоящего изобретения, может быть любой подходящий фармацевтически приемлемый акриловый полимер. Под акриловым полимером подразумевается полимер, мономерные элементарные звенья которого главным образом или полностью являются акриловыми или аллилакрилатом. Могут присутствовать незначительные количества, например, до 10% по массе сомономера. Акриловый полимер может быть катионным полимером, не содержащим ионогенных групп, или анионным, а может быть, например, полиакрилатом, полиметакрилатом или сополимером сложных эфиров акриловой и метакриловой кислот. Любой из них может иметь низкое содержание четвертичных аммониевых групп. Высокопредпочтительными являются неионные акриловые полимеры, которыми являются акриловые смолы. Примерами подходящих акриловых полимеров являются в общем все входящие в данную область и продаваемые Rohm Pharma GmbH под торговым названием EUDRAGIT.
При осуществлении способа настоящего изобретения водорастворимый носитель можно покрыть нифедипином (поливинилпирролидон), акриловым полимером одностадийным способом или ступенчато. Например, весь раствор может быть нанесен на носитель в одну стадию или альтернативно и предпочтительно на носитель может быть нанесена часть раствора, затем смесь гранулируют и сушат, после чего осуществляют покрытие сухого гранулята оставшейся частью раствора, сушку и гранулирование полученной смеси. Ступенчатый способ можно осуществить более, чем двумя стадиями.
Растворителем, который используют в способе настоящего изобретения, может быть растворитель нифедипина, поливинилпирролидона и акрилового полимера, но не должен растворять фармацевтически приемлемый носитель. Примерами подходящих растворителей являются низшие алифатические спирты, метиленхлорид или хлороформ. Наиболее предпочтительным растворителем для использования является хлороформ.
Растворитель выпаривают с поверхности покрытых частиц носителя, оставляя таким образом нифедипин в присутствии поливинилпирролидона и акрилового полимера, нанесенный на частицы тонко раздробленного фармацевтически приемлемого водорастворимого носителя. Как уже упоминалось, предпочтительно, чтобы в этом покрытии нифедипин имел скорее аморфные, чем кристаллические свойства.
Фармацевтические композиции предлагаемого изобретения могут быть приготовлены в виде твердых дозированных лекарственных форм, например в виде таблеток или капсул, обычным образом. При получении таких композиций можно использовать обычные добавки, напимер, смазки, связующие вещества, стабилизаторы и т.д.
Лекарственные препараты предлагаемого изобретения обладают хорошей устойчивостью и легко воспроизводимы. Во время получения препаратов не требуется измельчение, что пмогает избежать образований нифедипиновой пыли.
Следует принять во внимание, что методики сухого измельчения являются утомительными и дорогостоящими и, более того, пыль от лекарства, такого как нифедипин, является потенциально опасной. Таким образом способ осуществления предлагаемого изобретения обеспечивает экономичный и простой путь производства фармацевтической композиции, содержащей нифедипин.
На фиг. 1 показана скорость высвобождения нифедипина из таблеток примеров 1-4 в опытах при растворении; на фиг. 2 - средний уровень нифедипина в крови, достигнутый после введения пациенту одной таблетки, как описано в примере 3, в сравнении с двумя другими препаратами; на фиг. 3 - 5 - микрофотографии гранул в соответствии с изобретением, полученные с помощью растрового электронного микроскопа.
А. Общий способ получения.
В хлороформе растворили нифедипин и поливинилпирролидон (ПВП) (номинальное количество 0,15 мл хлороформа на таблетку, содержащую номинальное количество нифедипина, равное 30 мг) и осуществляли перемешивание с использованием процеллерной мешалки. В полученном растворе растворили акриловую смолу (Eudragit RS 100) и осуществляли перемешивание в течение 10-и мин.
В смесительный гранулятор поместили лактозу и гранулировали с половиной раствора нифедипин/акриловая смола. После добавлений раствора продолжали перемешивание в течение одной минуты, во время которого смеситель остановили, осуществляли соскабливание в чаше, смесь вновь включили в мокрый гранулят перемешивали в течение еще 4-х мин. Образованный мокрый гранулят сушили в псевдоожиженном слое в течение 15-и мин при температуре воздуха на входе 60oC.
Сухой гранулят первой стадии возвратили в смеситель/гранулятор и вновь гранулировали оставшимся раствором нифедипин/акриловая смола и полученный гранулят перемешивали в течение одной минуты. Смеситель остановили, соскоблили боковые поверхности чаши, вновь включили смеситель и мокрый гранулят перемешивали в течение еще 4-х минут. Полученный мокрый гранулят сушили в псевдоожиженном слое в течение 10-и мин при температуре воздуха на входе 60oC.
Образованный мокрый гранулят просеивали через сито из нержавеющей стали с отверстиями 1 мм и сушили в псевдоожиженном слое пи температуре воздуха на входе 60oC.
К сухому грануляту добавили соответствующее количество гидрогенизированного касторового масла и очищенного талька, которые использовали в качестве смазки, и осуществляли перемешивание в смесителе конусообразной формы в течение 10-и минут.
Полученный смазанный гранулят прессовали в таблетки.
Пример 1. Получение композиции, содержащей акриловый полимер и нифедипин в весовом соотношении 1:12.
Используя общую процедуру, подробно описанную выше в разделе А, получали таблетки, каждая из которых имела следующий состав, ч./мас.:
Нифедипин - 30,0
Поливинилпирролидон - 7,5
Лактоза - 300,0
Акриловый полимер (Endragit RS) - 2,5
Гидрогенизированное касторовое масло - 3,5
Очищенный тальк - 7,1
Проводили опыты с растворением in vitro, используя испытательную аппаратуру 2, в которой скорость перемешивания лопастной мешалки, работающей при 37oC, составляет 50 об./мин, при этом использовали 2,5 мас.%-ный водный раствор додецилсульфата натрия в качестве растворяющей среды. Скорость высвобождения нифедипина из этих таблеток в опытах по растворению изображено в виде графика на фиг. 1.
Пример 2. Получение композиции, содержащей акриловый полимер и нифедипин в весовом соотношении 1:8,57.
Используя процедуру, подробно описанную выше в разделе А, приготавливали таблетки, каждая из которых имела следующий состав:
Нифедипин - 30,0
Поливинилпирролидон - 7,5
Лактоза - 300,0
Акриловый полимер (Endragit RS) - 3,5
Гидрогенизированное касторовое масло - 3,5
Очищенный тальк - 7,1
Опыты по растворению проводили в соответствии с процедурой примера 1, результаты изображены в виде графика на фиг.1.
Пример 3. Получение композиции, содержащей акриловый полимер и нифедипин в весовом соотношении 1 : 6,67.
Используя процедуру, подробно описанную выше в разделе A, приготавливали таблетки, каждая из которых имела следующий состав, ч./мас.:
Нифедипин - 30,0
Поливинилпирролидон - 7,5
Лактоза - 300,0
Акриловый полимер (Endragit RS) - 4,5
Гидрогенизированное касторовое масло - 3,5
Очищенный тальк - 7,1
Опыты по растворению проводили в соответствии с процедурой примера 1B, результаты изображены в виде графика на фиг.1.
Пример 4. Получение композиции, содержащей акриловый полимер и нифедипины в весовом соотношении 1 : 4,7.
Используя обычную процедуру, подробно описанную выше в разделе A, приготавливали таблетки, каждая из которых имела следующие состав, ч./мас.:
Нифедипин - 30,0
Поливинилпирролидон - 7,5
Лактоза - 300,0
Акриловый полимер - 6,38
Гидрогенизированное касторовое масло - 3,5
Очищенный тальк - 7,1
Опыты по растворению проводили в соответствии с процедурой примера 1, результаты представлены в виде графика на фиг.1.
В табл.1 представлены опытные данные по растворению таблеток, приведенных в примерах 1 - 4, в которой показан профиль растворения в течение немного большего периода времени, чем на фиг.1.
В табл.1 также представлено время 50% высвобождения активного компонента (T50) для каждого препарата. Значения T50 этих композиций показывают, что они являются пригодными в качестве препаратов одноразового суточного введения.
В особенности являются пригодными составы примеров 2 и 3, где значения T50 составляют около 7-и часов.
Пример 5. Получение композиции, содержащей акриловый полимер и нифедипин в весовом соотношении 1 : 7,5.
Используя обычную процедуру, подробно описанную выше, получали таблетки, каждая из которых имела следующий состав, ч./мас.:
Нифедипин - 30,0
Поливинилпирролидон - 7,5
Лактоза - 300,0
Акриловый полимер - 4,0
Гидрогенизированное касторовое масло - 3,5
Очищенный тальк - 7,1
Таблетки этого примера использовали в испытаниях, описанных ниже.
Процедура, используемая в опытах при растворении in vitro, показала, что можно получить результаты, которые находятся в очень удовлетворительном определенном соотношении с результатами in vivo в широком диапазоне скоростей высвобождения активного компонента.
Пример 6. Табл.2, приведенная ниже, показывает результаты опытов по растворению in vitro, проводимых как в примерах 1 - 4, трех партий лекарственных препаратов лабораторного масштаба с поливинилпирролидоном и нифедипином в весом соотношении 1 : 7,9, 1 : 4 и 1 : 2,7. Акриловый полимер (Endragit RS) в каждой партии лекарственного препарата присутствовал в весовом отношении 1 : 6,67 относительно нифедипина. Партия лекарственных препаратов N 2 была эквивалентна препарату примера 3.
Характеристика высвобождения активного компонента.
Нами обнаружено, что профиль высвобождения лекарственного вещества из препарата в соответствии с настоящим изобретением следует кинетике нулевого порядка.
Это находится в противоположности продуктам, известным из предшествующего уровня, для которых профиль является нелинейным из-за диффузионного регулированного высвобождения лекарственного вещества. Линейный профиль высвобождения лекарственного вещества имеет значительные преимущества, потому что непрерывная скорость подачи лекарственного вещества в организм приведет к относительно постоянному содержанию его в крови. При лечении хронических сердечных заболеваний нифедипином, это является в особенности благоприятным. Более того, могут быть уменьшены побочные эффекты, связанные с использованием нифедипина, так как они часто связаны с максимумами содержания нифедипина в крови.
Статистический анализ данных высвобождения лекарственного вещества из партий таблеток, подтвержденных опытом растворения in vitro, показал, что динамика высвобождения лекарственного вещества из таблеток в соответствии с настоящим изобретением следует по существу кинетике высвобождения лекарственного вещества нулевого порядка. Другими словами, отношение между количеством выделенного лекарственного вещества и временем является линейным. Это означает, что количество лекарственного вещества доступного для абсорбции, является довольно постоянным в течение периода времени.
Моделируют данные высвобождения лекарственного вещества из отдельных повторяемых таблеток в соответствии с уравнениями, представляющими:
а) линейное отношение количества высвобожденного лекарственного вещества (Q) в виде функции времени (t) в опытах по растворению in vitro (Qα/t) и
b) отношение между количеством высвобожденного лекарственного вещества (Q) и корнем квадратным из времени 
(в опытах по растворению in vitro 
) от начала до содержания по крайней мере 70% высвобожденного из продукта лекарственного вещества в любом случае.
1. Относительные ценные свойства соответствия экспериментальных результатов каждой из моделей оценивают посредством коэффициента корреляции Pearson (значение r) продукта для каждой отдельной испытуемой таблетки.
2. Каждое значение r преобразуют в значение Z Fisher путем вычисления:
Повторяющиеся значения "Z", полученные при растворении отдельных таблеток, являются результатом линейной зависимости от времени и зависимости от корня квадратного из времени, которые затем сравнивают, используя стандартные параметрические статистические методики, например, испытания двух проб t или односторонний анализ несоответствия испытания (ANOVA), чтобы определить статистическое значение разницы ценных свойств соответствия экспериментальных данных каждой из этих зависимостей.
Под линейной зависимостью мы понимает зависимость, в которой удовлетворяются одно или оба следующих условий:
a) среднее арифметические значение Z от повторяющихся результатов высвобождения лекарственного вещества, соответствовало линейной зависимости больше, чем среднее арифметическое значение Z от повторяющихся результатов высвобождения лекарственного вещества, соответствующих зависимости корня квадратного из времени, и/или
b) в испытании t (или ANOVA) значение разницы равно или менее значения p = 0,5.
Такое значение представляет ситуацию, при которой существует по крайней мере 95% вероятность того, что соответствие экспериментальных результатов по высвобождению лекарственного вещества линейной модели лучше, чем ее соответствие модели корня квадратного из времени.
Результаты статистического анализа данных партии сведены ниже в табл.3. Партии представляют серии препарата, содержащие Endragit (в виде акрилового полимера). Они также представляют производство от лабораторного масштаба (3300 таблеток) до размеров промышленного масштаба (113000 таблеток). В любом случае результаты указывают, что ценные свойства соответствия данных высвобождения лекарственного вещества при растворении in vitro модели нулевого порядка лучше, чем соответствие зависимости корня квадратного из времени.
Полученные данные показывают, что можно получить высвобождение лекарственного вещества из таблеток нулевого порядка: a) в диапазоне составов и b) при производстве таблеток, или в лаборатории (партии лабораторного масштаба), или при производстве промышленного масштаба на обычных заводах по изготовлению фармацевтических препаратов.
Пример 7. Фиг.2 показывает, что содержание интактного нифедипина, т.е. лекарства, которое не подвергалось какой-либо форме метаболизма и которое присутствует при кровообращении в той химической форме, в которой его вводили, соответствует одноразовым дозам 10 мг препарата, немедленно высвобождающего лекарственное вещество (маркированного как 1 мм капсулы) или 30 мг в виде таблеток примера 3 или в виде таблеток Procardia XL, который является нифедипином с регулируемым высвобождением лекарственного препарата, продаваемым в США в виде осмотически регулируемого средства (маркированного в виде осмотических 30 мг таблеток).
Профиль содержания в крови против времени для продукта примера 3 показывает следующие преимущества:
(I) он показывает продолжение высвобождения нифедипина и адсорбцию его в организме по сравнению с мгновенно не высвобождающимся препаратом;
(II) ему не присуще первоначальная задержка во времени, которая свойственна продукту, находящемуся в виде осмотически регулируемого средства, и
(III) он может обеспечить регулируемое высвобождение нифедипина до некоторой степени, что говорит от клинической полезности продукта при его введении один раз в день.
Пример 8. Производили три серии гранул: (a) в соответствии с примером 2 маленькой партией 3000 таблеток (серия 1), (b) согласно примеру 2 партией 113000 таблеток (серия 2) и (c) согласно примеру 3 (за исключением стадии сушки/партией 3300 таблеток (серия 3). Серии использовали для изучения на растровом электронном микроскопе. Гранулы серии 3 сушили на поддоне вместо сушки в псевдоожиженном слое.
Гранулы размещали и исследовали, используя ISI 100A растровый электронный микроскоп с повышенным напряжением 10 кВт при рабочем расстоянии 20 мм.
Для каждой пробы исследовали три области при увеличении x1250. На микрофотографических снимках фиг. 3 - 5 показаны результаты увеличения только в области 1 (фиг. 3 = серия 1, фиг.4 = серия 2, фиг.5 = серия 3). Две другие области имели тот же самый внешний вид. Все три серии имели вид стандартных таблетированных гранул. Ни в какой из областей поля зрения не были обнаружены кристаллы нифедипина, что указывает на то, что нифедипин присутствует в аморфной фазе.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ТВЕРДЫЙ ПРЕПАРАТ | 2003 |
|
RU2357757C2 |
| ТВЕРДЫЙ ПРЕПАРАТ | 2006 |
|
RU2426530C2 |
| КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА | 2017 |
|
RU2770081C2 |
| ТВЕРДЫЙ ПРЕПАРАТ | 2004 |
|
RU2359661C2 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРЕПАРАТА С ПОКРЫТИЕМ | 2004 |
|
RU2359671C2 |
| ГИДРОГЕЛЕВЫЙ ПРЕПАРАТ С ДЛИТЕЛЬНЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ ЛЕКАРСТВА | 1993 |
|
RU2121830C1 |
| ФОРМА ПРОЛОНГИРОВАННОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ ВЕНЛАФАКСИНА ГИДРОХЛОРИДА | 2004 |
|
RU2340331C2 |
| СОСТАВ, ВЫДЕЛЯЕМЫЙ В ИМПУЛЬСНОМ РЕЖИМЕ В ЗАДАННОЕ ВРЕМЯ | 2002 |
|
RU2324475C2 |
| ТВЕРДАЯ КИШЕЧНОРАСТВОРИМАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА С-ПЕПТИДА ПРОИНСУЛИНА ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) | 2013 |
|
RU2522897C1 |
| СИСТЕМЫ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ В СЕБЯ СЛАБООСНОВНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЕЩЕСТВА И ОРГАНИЧЕСКИЕ КИСЛОТЫ | 2009 |
|
RU2504362C2 |
Изобретение относится к области фармации. Представлены композиции и способы их получения, в которых нифедипин наносят на водорастворимый носитель в смеси с поливинилпирролидоном и фармацевтически премлемым акриловым полимером. Отношение поливинилпирролидона к содержанию нифедипина составляет от 1 : 1 до 1 : 10, а соотношение акрилового полимера к содержанию нифедипина составляет от 1 : 4 до 1 : 20. Представлены композиции, которые являются подходящими для введения нифедипина один раз в день. 2 с. и 14 з.п.ф-лы, 5 ил., 3 табл.
| EP, патент, 0385582, кл | |||
| Устройство для сортировки каменного угля | 1921 |
|
SU61A1 |
