СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРЕПАРАТА С ПОКРЫТИЕМ Российский патент 2009 года по МПК A61K31/439 A61K9/30 A61P3/10 

Описание патента на изобретение RU2359671C2

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к способу получения лекарственного препарата с покрытием из гидрохлорида пиоглитазона, который может использоваться как терапевтическое средство при диабете и тому подобное.

Уровень техники

Сообщалось о следующих фармацевтических композициях, включающих сенсибилизатор инсулина, такой как соединение тиазолидиндиона и тому подобное, и бигуанид:

1. Фармацевтическое средство, содержащее сенсибилизатор инсулина в сочетании по меньшей мере с одним из группы, включающей ингибитор α-глюкозидазы, ингибитор альдозоредуктазы, бигуанид, соединение статина, ингибитор синтеза сквалена, соединение фибрата, усилитель катаболизма LDL (липопротеина низкой плотности) и ингибитор ангиотензин-превращающего фермента (см. ЕР-749751 А).

2. Фармацевтическая композиция, включающая сенсибилизатор инсулина, бигуанид-противогипергликемический агент и фармацевтически приемлемый носитель (см. WO 98/57634).

3. Фармацевтическая композиция, включающая тиазолидиндион, гидрохлорид метформина и фармацевтически приемлемый носитель, где тиазолидиндион находится на поверхности гидрохлорида метформина (см. WO 01/35940).

4. Фармацевтическая композиция, включающая тиазолидиндион, гидрохлорид метформина и фармацевтически приемлемый носитель, где тиазолидиндион и гидрохлорид метформина диспергированы соответственно в собственных фармацевтически приемлемых носителях (см. WO 01/35941).

5. Состав ядра, включающий (а) первый слой, состоящий из гидрохлорида пиоглитазона или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного компонента, и (б) ядро, содержащее бигуанид в качестве активного компонента, в котором по меньшей мере часть ядра покрыта вышеуказанным первым слоем (см. WO 01/82875).

6. Состав ядра, включающий первый слой, содержащий гидрохлорид пиоглитазона, который покрывает по меньшей мере часть ядра, содержащего бигуанид, в котором ядро и первый слой или только один из них диспергирован в агенте регулируемого высвобождения, таком как полисахариды и тому подобное (см. USP 6403121).

Описание изобретения

Настоящее изобретение относится к способу получения препарата, покрытого гидрохлоридом пиоглитазона, который может использоваться как терапевтическое средство при диабете и тому подобное и обладал бы большей стабильностью при хранении, улучшенными свойствами, такими как растворимость гидрохлорида пиоглитазона.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что при получении препарата, покрытого гидрохлоридом пиоглитазона, можно добиться улучшенной способности к растворению гидрохлорида пиоглитазона (особенно способности растворяться в течение первых 15 минут испытания на растворимость) путем нанесения водной дисперсии гидрохлорида пиоглитазона, содержащей материал покрытия с низкой вязкостью. Авторы осуществили дальнейшие исследования на основании этого обнаружения, что привело к осуществлению настоящего изобретения.

Таким образом, настоящее изобретение относится:

1) к способу получения препарата с покрытием, который заключается в нанесении водной дисперсии гидрохлорида пиоглитазона, содержащей материал покрытия с низкой вязкостью;

2) к препарату с покрытием, полученному в соответствии с вышеуказанным способом получения 1);

3) к вышеуказанному способу получения 1), где материал покрытия с низкой вязкостью в 5% водном растворе проявляет вязкость не более 35 мПа·с при 20°С;

4) к вышеуказанному способу получения 1), где материалом покрытия с низкой вязкостью является гидроксипропилцеллюлоза SL, гидроксипропилцеллюлоза SSL или графт-сополимер поливинилового спирта и полиэтиленгликоля;

5) к вышеуказанному способу получения 1), где ядро, содержащее активное вещество, покрывают водной дисперсией гидрохлорида пиоглитазона, содержащей материал покрытия с низкой вязкостью;

6) к вышеуказанному способу получения 5), где активное вещество представляет собой терапевтическое средство для лечения диабета;

7) к вышеуказанному способу получения 6), где терапевтическим средством для лечения диабета является бигуанид;

8) к вышеуказанному способу получения 7), где бигуанид представляет собой гидрохлорид метформина;

9) к вышеуказанному способу получения 5), где активное вещество является терапевтическим средством при гиперлипидемии;

10) к вышеуказанному способу получения 9), где терапевтическим средством для лечения гиперлипидемии является ингибитор редуктазы HMG-CoA;

11) к способу улучшения растворимости гидрохлорида пиоглитазона из препарата, покрытого гидрохлоридом пиоглитазона, где указанный процесс получения включает покрытие водной дисперсией гидрохлорида пиоглитазона, содержащей материал покрытия с низкой вязкостью;

12) к препарату с покрытием, полученному в соответствии с вышеуказанным способом получения 1), из которого высвобождается не менее 50% гидрохлорида пиоглитазона в течение первых 15 минут испытания на растворимость по способу ротационной сетки с использованием буферного раствора хлористоводородной кислоты и хлорида калия (рН 2,0) в качестве контрольного раствора при 37°С и 100 об/мин;

13) к препарату с покрытием, полученному в соответствии с вышеуказанным способом получения 1), у которого высвобождается не менее 50% гидрохлорида пиоглитазона в течение первых 15 минут испытания на растворимость по способу лопастной мешалки с использованием буферного раствора хлористоводородной кислоты и хлорида калия (рН 2,0) в качестве контрольного раствора при 37°С, 50 об/мин; и тому подобное.

Средний размер частиц гидрохлорида пиоглитазона, используемых в настоящем изобретении, составляет, предпочтительно, 0,5-500 мкм, более предпочтительно, 1-150 мкм.

Водная дисперсия, используемая в настоящем изобретении, представляет собой водный раствор или водную суспензию.

Концентрация гидрохлорида пиоглитазона в водной дисперсии составляет, например, 1-25% (мас./мас.), предпочтительно, 1-15% (мас./мас.). Концентрация в этих пределах является предпочтительной в целях улучшения нанесения покрытия, стандартизации содержания гидрохлорида пиоглитазона в получаемом препарате с покрытием и тому подобное.

«Водная дисперсия гидрохлорида пиоглитазона» (здесь иногда сокращаемая до «дисперсии по настоящему изобретению») включает материал покрытия с низкой вязкостью.

В настоящем описании под материалом покрытия с низкой вязкостью подразумевается, например, материал покрытия, вязкость 5% (мас./объем) водного раствора которого не более 35 мПа·с (предпочтительно, не более 30 мПа·с, более предпочтительно, не более 25 мПа·с) при 20°С. Величина вязкости материала покрытия может изменяться при изменении концентрации материала покрытия в водном растворе, условий измерения, например, измерения температуры и тому подобное. Материалы покрытия, показатель вязкости которых при измененных условиях измерения не выходит за вышеуказанные пределы, установленные для 5% (мас./объем) водного раствора при 20°С, рассматриваются как «материалы покрытия с низкой вязкостью» по настоящему изобретению.

В качестве «материала покрытия с низкой вязкостью» могут быть указаны, например, гидроксипропилцеллюлоза (класс: SL, SSL (торговая марка); Nippon Soda Co., Ltd.); гидроксипропилметилцеллюлоза (класс: MW, E, EW (торговая марка); Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (класс: Е-3 (торговая марка); Nippon Soda Co., Ltd.); премикс (класс: SSM (торговая марка), Nippon Soda Co., Ltd.) из гидроксипропилцеллюлозы (класс: SSL, Nippon Soda Co., Ltd.) и гидроксипропилметилцеллюлозы (класс: Е-3); графт-сополимер поливинилового спирта и полиэтиленгликоля [Kollicoat IR (торговая марка), BASF, Германия] и тому подобное.

Вышеуказанный материал покрытия может представлять собой смесь двух или более веществ из числа приведенных выше в соответствующих пропорциях. Если смесь для материала покрытия, полученная путем смешивания в соответствующих пропорциях одного или нескольких вышеперечисленных материалов покрытия и одного или нескольких из материалов покрытия, обладающих высокой вязкостью, представляет собой «материал покрытия, вязкость 5% (мас./объем) водного раствора которого не более 35 мПа·с при 20°С», то такую смесь можно использовать в качестве «материала покрытия с низкой вязкостью» по настоящему изобретению. Здесь под «материалом покрытия с высокой вязкостью» подразумевается, например, материал покрытия, вязкость 5% (мас./объем) водного раствора которого более 35 мПа·с при 20°С. Их конкретные примеры включают гидроксипропилцеллюлозу (класс: L (торговая марка); Nippon Soda Co., Ltd.) (класс: Klucel LF (торговая марка); Aqualon (США)); гидроксипропилметилцеллюлозу (класс: R (торговая марка); Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.); и тому подобное.

Материал покрытия с низкой вязкостью включает, предпочтительно, гидроксипропилцеллюлозу SL (вязкость 5% водного раствора при 20°С: приблизительно 24 мПа·с; и/или вязкость 2% водного раствора при 20°С: 3,0-5,9 мПа·с), гидроксипропилцеллюлозу SSL (вязкость 5% водного раствора при 20°С: приблизительно 8 мПа·с; и/или вязкость 2% водного раствора при 20°С: 2,0-2,9 мПа·с), графт-сополимер поливинилового спирта и полиэтиленгликоля [Kollicoat IR (торговая марка), BASF, Германия] (вязкость 5% водного раствора при 20°С: приблизительно 18 мПа·с) и тому подобное.

Материал покрытия с низкой вязкостью может быть получен в виде раствора или суспензии в дисперсной системе по настоящему изобретению. В целях большей эффективности для получения препарата с покрытием, который отличался бы в лучшую сторону по однородности содержащегося в нем гидрохлорида пиоглитазона и по твердости препарата, предпочтительным является растворение материала покрытия в дисперсной системе по настоящему изобретению.

Дисперсная система по настоящему изобретению, кроме того, может включать в себя дополнительные средства покрытия. К числу таких дополнительных средств покрытия относятся светозащитные и/или красящие агенты, как, например, оксид титана, тальк, оксид железа и тому подобное; пластификаторы, как, например, полиэтиленгликоль, триэтилцитрат, касторовое масло, полисорбаты и тому подобное; органические кислоты, как, например, лимонная кислота, винная кислота, яблочная кислота, аскорбиновая кислота и тому подобное; лактоза, D-маннит, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, кармеллоза кальция, кросповидон и тому подобное.

Для случаев, когда дополнительное средство покрытия нерастворимо в воде, предпочтительно, чтобы средний размер его частиц был не более 500 мкм, более предпочтительно, не превышал 150 мкм, особенно предпочтительно, не превышал 75 мкм. Благодаря использованию дополнительного средства покрытия, имеющего указанные средние размеры частиц, можно добиться высоких результатов в получении препарата с покрытием, который отличался бы высокой степенью однородности содержащегося в нем гидрохлорида пиоглитазона и твердости самого препарата.

Концентрация материала покрытия с низкой вязкостью в дисперсной системе по настоящему изобретению составляет, например, 1-30% (мас./мас.), предпочтительно, 1-25% (мас./мас.), более предпочтительно, 2-25% (мас./мас.). Концентрации в указанных пределах являются предпочтительными в целях повышения эффективности покрытия, однородности содержащегося в получаемом препарате с покрытием гидрохлорида пиоглитазона и тому подобное.

Концентрация дополнительного средства покрытия в дисперсной системе по настоящему изобретению составляет, например, 0,2-35% (мас./мас.), предпочтительно, 0,2-30% (мас./мас.), более предпочтительно, 0,5-15% (мас./мас.). Концентрации в указанных пределах являются предпочтительными в целях повышения эффективности покрытия, однородности содержащегося в получаемом препарате с покрытием гидрохлорида пиоглитазона и тому подобное.

В качестве ядра, основы для покрытия водной дисперсией гидрохлорида пиоглитазона, содержащей материал покрытия с низкой вязкостью (далее сокращаемый иногда до ядра по настоящему изобретению), можно указать, например, такие твердые препараты, как таблетки, капсулы, гранулы, порошок, пастилки и тому подобное. Твердая форма может представлять собой препарат контролируемого высвобождения, например, препарат немедленного высвобождения или препарат замедленного высвобождения и тому подобное. Препарат в твердой форме может включать в себя обычные в фармацевтической практике добавки и может быть получен любым общеизвестным способом. В качестве добавок можно указать такие, как, например, эксципиент, дезинтегрирующий агент, связующий агент, смазочный материал, краситель, регулятор рН, поверхностно-активное вещество, агент, замедляющий высвобождение, стабилизатор, подкислитель, ароматизатор, агент, облегчающий проглатывание, и тому подобное. Эти добавки применяют в количествах, общепринятых в фармацевтических областях.

В качестве примеров эксципиента можно указать крахмал, такой как кукурузный, картофельный, пшеничный, рисовый, частично предварительно желатинированный крахмал, предварительно желатинированный крахмал, поризованный крахмал и тому подобное; сахара и сахарные спирты, такие как лактоза, фруктоза, глюкоза, D-маннит, сорбит и тому подобное; безводный фосфат кальция, кристаллическую целлюлозу, осажденный карбонат кальция, силикат кальция и тому подобное.

В качестве примера дезинтегрирующего агента можно указать карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу кальция, натрий-карбоксиметилкрахмал, кроскармеллозу натрия, кросповидон, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилкрахмал и тому подобное. Количество используемого дезинтегрирующего агента, предпочтительно, составляет 0,5-25 частей по массе, более предпочтительно, 1-15 частей по массе на 100 частей по массе препарата в твердой форме.

В качестве примера связующего вещества можно указать кристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, порошок гуммиарабика и тому подобное. Количество используемого связующего вещества составляет, предпочтительно, 0,1-50 частей по массе, более предпочтительно 0,5-40 частей по массе на 100 частей по массе препарата в твердой форме.

Предпочтительные примеры смазочного вещества включают стеарат магния, стеарат кальция, тальк, сложные эфиры сахарозы и жирных кислот, стеарилфумарат натрия и тому подобное.

В качестве примера красителя можно указать пищевые красители, такие как пищевой желтый №5, пищевой красный №2, пищевой синий №2 и тому подобное, пищевые краплаки, оксид железа и тому подобное.

В качестве примера регулятора рН можно указать цитраты, фосфаты, карбонаты, тартраты, фумараты, ацетаты, соли аминокислот и тому подобное.

В качестве примера поверхностно-активного вещества можно указать лаурилсульфат натрия, полисорбат 80, полиоксиэтилен(160)-полиоксипропилен(30)-гликоль и тому подобное.

В качестве примеров агента, замедляющего высвобождение, можно указать такие полимеры целлюлозы, как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, (предпочтительно, гидроксипропилметилцеллюлоза 2910, гидроксипропилметилцеллюлоза 2208 и тому подобное), ацетат целлюлозы (предпочтительно, ацетат целлюлозы с содержанием ацетила, составляющим 39,3-40%), диацетат целлюлозы, триацетат целлюлозы, ацетатпропионат целлюлозы, этилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, карбоксиметилцеллюлоза натрия в форме кристаллической целлюлозы и тому подобное; альгинат натрия, карбоксивиниловый полимер; полимеры акриловой кислоты, такие как сополимер аминоалкилметакрилата RS [Eudragit RS (торговая марка), Rohm Pharma], суспензия сополимера метилметакрилата и этилакрилата [Eudragit NE (торговая марка), Rohm Pharma] и тому подобное. Агент, замедляющий высвобождение, может, например, включать флюс разжижитель (например, хлорид натрия, хлорид калия, сахарозу, сорбит, D-маннит, полиэтиленгликоль (предпочтительно, полиэтиленгликоль 400 и тому подобное), пропиленгликоль, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетатфталат целлюлозы, поливиниловый спирт, полимер метакриловой кислоты), пластификаторы (например, триацетин, ацетилированный моноглицерид, масло виноградных косточек, оливковое масло, кунжутное масло, ацетилтрибутилцитрат, ацетилтриэтилцитрат, глицерин, сорбит, диэтилоксалат, диэтилмалеат, диэтилфумарат, дибутилсукцинат, диэтилмалонат, диоктилфталат, дибутилсебацат, триэтилцитрат, трибутилцитрат, трибутират глицерина) и тому подобное. К числу предпочтительных примеров агентов, замедляющих высвобождение, относятся (1) полупроницаемое пленочное покрытие, содержащее ацетат целлюлозы (предпочтительно, ацетат целлюлозы с содержанием ацетила, составляющим 39,3-40%), полиэтиленгликоль (предпочтительно, полиэтиленгликоль 400 и тому подобное) и триацетин; (2) композиция, способствующая замедлению высвобождения, содержащая карбоксиметилцеллюлозу натрия, гидроксипропилметилцеллюлозу 2910, гидроксипропилметилцеллюлозу 2208 и микрокристаллическую целлюлозу; и тому подобное.

В качестве стабилизатора можно указать, например, токоферол, тетранатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, никотинамид, циклодекстрины и тому подобное.

В качестве подкислителя можно указать, например, аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту, яблочную кислоту и тому подобное.

В качестве ароматизаторов можно указать, например, ментол, масло перечной мяты, лимонное масло, ванилин и тому подобное.

В качестве агентов, облегчающих проглатывание, можно указать, например, частично обезвоженную кремневую кислоту, гидратированный диоксид кремния и тому подобное.

Вышеперечисленные добавки могут применяться в виде смеси двух или более из них, взятых в соответствующих пропорциях.

Ядро настоящего изобретения, предпочтительно, содержит активное вещество. Из числа используемых как активные вещества по настоящему изобретению можно указать терапевтические средства при диабете, при осложнениях, вызванных диабетом, терапевтические средства при гиперлипидемии, средства, снижающие артериальное давление, средства при ожирении, мочегонные средства, противотромботические средства и тому подобное. Эти активные вещества могут представлять собой соединение с низкой молекулярной массой, белок с высокой молекулярной массой, полипептид или антитело, вакцину или тому подобное. Активное вещество может представлять собой смесь двух или более компонентов, взятых в соответствующих пропорциях.

Такое применение ядра, содержащего активное вещество по настоящему изобретению, дает наилучшие результаты, а именно: 1) усиление действия гидрохлорида пиоглитазона или активного вещества (синергический эффект действия фармацевтического средства), 2) уменьшение дозы гидрохлорида пиоглитазона или активного вещества (эффект уменьшения дозы фармацевтического средства относительно введения только одного лекарственного средства), 3) уменьшение побочного действия (например, увеличение массы тела, кетоз, ацидоз) гидрохлорида пиоглитазона или активного вещества и тому подобное.

Примеры терапевтических средств для лечения диабета включают препараты инсулина (например, препараты инсулина животного происхождения, полученные из поджелудочной железы крупного рогатого скота, свиней; препараты инсулина человеческого происхождения, синтезированные методами генной инженерии с использованием Escherichia coil или дрожжей; цинк-инсулин, протамин-цинк-инсулин; фрагменты или производные инсулина (например, INS-1 и так далее) и тому подобное), сенсибилизаторы инсулина (например, пиоглитазон или его соль (предпочтительно, гидрохлорид), розиглитазон или его соль (предпочтительно, малеат), GI-262570, регликсан (JTT-501), нетоглитазон (МСС-555), YM-440, KRP-297, CS-011, FK-614, соединения, описанные в W099/58510 (например, (Е)-4-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензилоксиимино]-4-фенилмасляная кислота), рагаглитазар (NN-622), тезаглитазар (AZ-242), BMS-298585, ONO-5816, LM-4156, ВМ-13-1258, MBX-102, GW-1536, LY-519818 и так далее), ингибиторы α-глюкозидазы (например, воглибоза, акарбоза, миглитол, эмиглитат и так далее), бигуаниды (например, фенформин, метформин, буформин или их соль (например, гидрохлорид, фумарат, сукцинат) и так далее), стимуляторы секреции инсулина [сульфонилмочевины (например, тольбутамид, глибенкламид, гликлазид, хлорпропамид, толазамид, ацетогексамид, гликлопирамид, глимепирид, глипизид, глибузол и так далее), репаглинид, натеглинид, митиглинид или их гидратные соли кальция, GLP-1 и так далее], ингибиторы дипептидилпептидазы IV (например, NVP-DPP-278, РТ-100, NVP-DDP-728, LAF237 и так далее), β3-агонисты (например, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ-40140 и так далее), агонисты амилина (например, прамлинтид и так далее), ингибиторы фосфотирозинфосфатазы (например, ванадат натрия и так далее), ингибиторы глюконеогенеза (например, ингибиторы гликогенфосфорилазы, ингибиторы глюкозо-6-фосфатазы, антагонисты глюкагона и так далее) и ингибиторы SGLUT (натрий-глюкозный котранспортер) (например, Т-1095 и так далее).

Примеры терапевтических средств, применяемых при осложнениях диабета, включают ингибиторы альдозоредуктазы (например, толрестат, эпалрестат, зенарестат, зополрестат, миналрестат, фидарестат (SNK-860), CT-112 и так далее), нейротрофические факторы (например, NGF, NT-3, BDNF и так далее), промоторы продукции-секреции нейротрофина [например, промоторы продукции-секреции нейротрофина, описанные в WO 01/14372 (например, 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-(3-(2-метилфенокси)пропил)оксазол и тому подобное)], ингибиторы РКС (например, LY-333531 и так далее), ингибиторы AGE (например, ALT946, пимагедин, пиратоксантин, бромид N-фенацилтиазолия (ALT766), ЕХО-226 и так далее), поглотители активного кислорода (например, липоевая кислота и так далее) и церебральные вазодилататоры (например, тиаприд, мексилетин и так далее).

Примеры терапевтических средств, используемых при гиперлипидемии, включают ингибиторы редуктазы HMG-CoA (например, правастатин, симвастатин, ловастатин, аторвастатин, флувастатин, липантил, церивастатин, итавастатин, розувастатин (ZD-4522) или их соли (например, соли натрия, соли кальция и так далее) и так далее), фибратные соединения (например, безафибрат, беклофибрат, бинифибрат, ципрофибрат, клинофибрат, клофибрат, клофибриновая кислота, этофибрат, фенофибрат, гемфиброзил, никофибрат, пирифибрат, ронифибрат, симфибрат, теофибрат и так далее), ингибиторы скваленсинтазы (например, соединения, описанные в WO 97/10224 (например, 1-[[(3R,53)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил]пиперидин-4-уксусная кислота и так далее), ингибиторы АСАТ (например, Avasimibe, Eflucimibe и так далее), анионообменные смолы (например, колестирамин и так далее), пробукол, лекарственные средства на основе никотиновой кислоты (например, никомол, ницеритрол и так далее), этилэйкозапентат, стеролы растительного происхождения (например, соевый стерол, γ-оризанол и так далее) и тому подобное.

Примеры лекарственных средств, применяемых при лечении артериальной гипертензии, включают ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (например, каптоприл, эналаприл, делаприл и так далее), антагонисты ангиотензина II (например, кандесартан цилексетил, лосартан, эпросартан, валсартан, телмисартан, ирбесартан, тазосартан и так далее), антагонисты кальция (например, манидипин, нифедипин, никардипин, амлодипин, эфонидипин и так далее), активаторы калиевых каналов (например, левкромакалим, L-27152, AL 0671, NIP-121 и так далее), клонидин и тому подобное.

Примеры средств против ожирения включают средства, воздействующие на центральную нервную систему (например, дексфенфлурамин, фенфлурамин, фентермин, сибутрамин, амфепрамон, дексамфетамин, мазиндол, фенилпропаноламин, клобензорекс и так далее), ингибиторы липазы поджелудочной железы (например, орлистат и так далее), β3-агонисты (например, CL-316243, SR-58611-А, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ-40140 и так далее), пептидные препараты, снижающие аппетит (например, лептин, CNTF (цилиарный нейротрофический фактор) и так далее), агонисты холецистокинина (например, линтитрипт, FPL-15849 и так далее) и тому подобное.

Примеры мочегонных средств включают производные ксантина (например, салицилат натрия и теобромин, салицилат кальция и теобромин и так далее), препараты тиазида (например, этиазид, циклопентиазид, трихлорметиазид, гидрохлортиазид, гидрофлуметиазид, бензилгидрохлортиазид, пенфлутизид, политиазид, метиклотиазид и так далее), препараты антиалдостерона (например, спиронолактон, триамтерен и так далее), ингибиторы карбонатдегидратазы (например, ацетазоламид и так далее), препараты хлорбензолсульфонамида (например, хлорталидон, мефрузид, индапамид и так далее), азосемид, изосорбид, этакриновая кислота, пиретанид, буметанид, фуросемид и тому подобное.

Примеры противотромботических средств включают гепарин (например, натрий-гепарин, кальций-гепарин, натрий-далтепарин и так далее), варфарин (например, калий-варфарин и так далее), антитромбиновые препараты (например, арагатробан и так далее), тромболитические средства (например, урокиназа, тизокиназа, алтеплаза, натеплаза, монтеплаза, памитеплаза и так далее), ингибиторы агрегации тромбоцитов (например, гидрохлорид тиклопидина, цилостазол, этилэйкозапентат, берапрост-натрий, гидрохлорид сарпогрелата и так далее) и тому подобное.

Активное вещество, предпочтительно, представляет собой терапевтическое средство для лечения диабета, более предпочтительно, бигуанид, особенно предпочтительно, метформин или его соль (предпочтительно, гидрохлорид метформина).

Кроме того, в качестве активного вещества также предпочтительным является терапевтическое средство, используемое при гиперлипидемии. Более предпочтительным в качестве терапевтического средства при гиперлипидемии является ингибитор редуктазы HMG-СоА. Особенно предпочтительным является симвастатин и тому подобное.

Количество активного вещества в ядре по настоящему изобретению составляет, например, 0,1-100 частей по массе, предпочтительно, 1-99 частей по массе на 100 частей по массе ядра по настоящему изобретению.

Ядро по настоящему изобретению, предпочтительно, представляет собой таблетку, содержащую активное вещество (предпочтительно, терапевтическое средство против диабета, более предпочтительно, бигуанид, особенно предпочтительно, гидрохлорид метформина). Форма таблетки может быть любой, от круглой до каплеобразной, продолговатой и тому подобное. Эти таблетки можно получать путем, например, смешивания или гранулирования активного вещества вместе с вышеуказанными добавками, с последующим компрессионным формованием полученной после смешивания смеси или гранул по одному из общепринятых в фармацевтическом производстве способов.

Здесь смешивание проводят, используя, например, такой миксер, как смеситель V-типа, барабанный смеситель и тому подобное; а гранулирование проводят с использованием, например, высокоскоростного смесителя-гранулятора, гранулятора с кипящим слоем и тому подобное. При компрессионном формовании штамповку обычно проводят под давлением 5-35 кН/см2 на таблеточной машине с одним пуансоном, ротационной таблеточной машине и тому подобное.

В случае, когда активным веществом, содержащимся в ядре по настоящему изобретению, не является фармацевтический агент, предназначенный для однократного введения в течение дня (а, например, фармацевтический агент для введения дважды или трижды в день), ядро, содержащее указанное активное вещество, предпочтительно, представляет собой препарат замедленного высвобождения.

В случае, когда гидрохлорид пиоглитазона плохо совместим с активным веществом, содержащимся в ядре по настоящему изобретению, ядро, содержащее активное вещество, можно покрывать приводимым выше материалом покрытия и тому подобное.

Ядро по настоящему изобретению, более предпочтительно, представляет собой препарат замедленного высвобождения (предпочтительно, в форме таблетки), включающий бигуанид (предпочтительно, гидрохлорид метформина). В качестве примера такого препарата можно назвать таблетку с фармацевтическим агентом контролируемого высвобождения, описанную в WO 99/47125, двухслойную систему доставки с контролируемым высвобождением, описанную в WO 99/47128, пероральное фармацевтическое средство с контролируемым высвобождением, описанное в USP 6340475 и тому подобное.

В качестве препарата с замедленным высвобождением, содержащего бигуанид, предпочтительным является

(1) содержащая бигуанид таблетка, покрытая полупроницаемым мембранным покрытием, которая содержит ацетат целлюлозы (предпочтительно, ацетат целлюлозы с содержанием ацетила, равным 39,3-40%), полиэтиленгликоль (предпочтительно, полиэтиленгликоль 400 и тому подобное) и триацетин (указанное полупроницаемое мембранное покрытие может иметь отверстие или пору);

(2) таблетка, полученная путем смешивания композиции замедленного высвобождения, содержащей карбоксиметилцеллюлозу натрия, гидроксипропилметилцеллюлозу 2910, гидроксипропилметилцеллюлозу 2208 и кристаллическую целлюлозу, с бигуанидом, с последующим компрессионным формованием этой смеси, и тому подобное.

В соответствии со способом получения по настоящему изобретению покрытие выполняют по одному из общепринятых способов. Например, покрытие выполняют, используя устройство для пленочного покрытия.

Кроме того, покрытие выполняют таким образом, что ядро по настоящему изобретению составляет обычно 50-99 частей по массе, предпочтительно, 70-99 частей по массе, более предпочтительно, 70-98 частей по массе на 100 частей по массе полученного препарата с покрытием.

Более того, "препарат, покрытый гидрохлоридом пиоглитазона", полученный в соответствии со способом получения по настоящему изобретению (сокращаемый здесь иногда до препарата с покрытием по настоящему изобретению), можно покрывать в целях увеличения твердости препарата, коррекции горького вкуса, усиления светоустойчивости, для окрашивания и тому подобное. Такое покрытие можно наносить любым общеизвестным способом, используя, например, вышеупомянутые материалы покрытия и тому подобное.

В качестве примера лекарственной формы препарата с покрытием можно назвать таблетку, капсулу, гранулу, порошок, пастилку и тому подобное. Предпочтительной лекарственной формой препарата с покрытием является таблетка. Она может быть любой формы, от круглой и каплевидной до продолговатой и тому подобное. Кроме того, на таблетке в целях лучшей идентификации может быть выдавлен значок или буква и нанесена разделительная линия для удобства ее разделения.

Количество активного вещества в препарате с покрытием по настоящему изобретению обычно составляет, например, 0,01-99 частей по массе, предпочтительно, 0,1-99 частей по массе на 100 частей по массе препарата с покрытием. В частности, в случаях, когда активным веществом является бигуанид (предпочтительно, гидрохлорид метформина), количество этого бигуанида в препарате с покрытием, например, составляет обычно 5-98 частей по массе, предпочтительно, 15-96 частей по массе на 100 частей по массе препарата с покрытием.

Количество гидрохлорида пиоглитазона в препарате с покрытием по настоящему изобретению, например, составляет обычно 0,01-30 частей по массе, предпочтительно, 0,5-25 частей по массе, более предпочтительно, 0,5-10 частей по массе на 100 частей по массе препарата с покрытием.

Препарат с покрытием по настоящему изобретению может быть введен перорально, что безопасно, различным представителям млекопитающих (например, мышь, крыса, кролик, кошка, собака, представитель крупного рогатого скота, лошадь, обезьяна, человек и тому подобное).

Препарат с покрытием по настоящему изобретению является наилучшим по таким своим свойствам, как растворимость гидрохлорида пиоглитазона (в частности, по способности растворяться после введения в организм или в пределах 15 минут испытания на растворимость) и тому подобное, и может использоваться как профилактическое или терапевтическое средство для лечения, например, диабета (например, диабет 1-го типа, диабет 2-го типа, гестациозный диабет и так далее), использоваться при гиперлипидемии (например, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипо-HDL-емия, возникающая после приема пищи гиперлипидемия и так далее), при нарушении толерантности к глюкозе (IGT), при осложнениях, вызванных диабетом (например, нейропатия, нефропатия, ретинопатия, катаракта, макроангиопатия, остеопения, гиперосмолярная диабетическая кома, при инфекционных заболеваниях (например, респираторная инфекция, инфекция мочевыводящих путей, желудочно-кишечная инфекция, инфекции мягких тканей кожных покровов, инфекционное заболевание нижних конечностей и так далее), при диабетической гангрене, ксеростомии, гипоакузии, цереброваскулярных нарушениях, нарушениях периферического кровообращения и так далее], при ожирении, остеопорозе, кахексии (например, раковая кахексия, туберкулезная кахексия, диабетическая кахексия, кахексия при заболеваниях крови, кахексия при эндокринных заболеваниях, кахексия, спровоцированная инфекционным заболеванием, или кахексия, обусловленная синдромом приобретенного иммунодефицита), при жировой инфильтрации печени, гипертензии, синдроме поликистоза яичника, заболевании почек (например, диабетическая нефропатия, гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротический синдром, гипертензивный нефросклероз, конечная стадия заболевания почек и так далее), при мышечной дистрофии, инфаркте миокарда, стенокардии, остром нарушении мозгового кровообращения (например, церебральный инфаркт, апоплексия мозга), при синдроме резистентности к инсулину, синдроме X, гиперинсулинемии, вызванной гиперинсулинемией потере чувствительности, при новообразовании (например, лейкемия, рак груди, рак простаты, рак кожи и так далее), синдроме раздраженной толстой кишки, острой или хронической диареи, воспалительных заболеваниях [например, болезнь Альцгеймера, хронический ревматоидный артрит, деформирующий спондилез, деформирующий остеоартрит, люмбаго, подагра, воспалительные процессы послеоперативного или травматического происхождения, ремиссия опухоли, невралгия, фаринголарингит, цистит, гепатит (включая стеатогепатит неалкогольного происхождения), при пневмонии, панкреатите, воспалительных заболеваниях кишечника, язвенном колите и так далее], при синдроме висцерального ожирения, артериосклерозе (например, атеросклероз и так далее) и тому подобное.

Препарат с покрытием по настоящему изобретению можно также использовать для вторичной профилактики (например, вторичная профилактика приступа заболевания сердечно-сосудистой системы такого, как инфаркт миокарда и так далее) и для предотвращения прогрессирования заболевания в вышеперечисленных случаях (например, предотвращение развития нарушения толерантности к глюкозе в диабет, предотвращение прогрессирования артериосклероза у диабетических больных).

Дневная доза препарата с покрытием по настоящему изобретению составляет 7,5-60 мг/день, предпочтительно, 15-60 мг/день, более предпочтительно, 15-45 мг/день на основании количества гидрохлорида пиоглитазона из расчета на взрослого (с массой тела 60 кг).

Когда препарат с покрытием по настоящему изобретению получают с использованием ядра, содержащего активное вещество, этот препарат с покрытием содержит, предпочтительно, эффективное количество активного вещества. Например, эффективное количество в случаях, когда активное вещество представляет собой бигуанид (предпочтительно, гидрохлорид метформина), составляет 125-2550 мг/день, предпочтительно, 250-2550 мг/день из расчета на взрослого (с массой тела 60 кг). Далее, эффективное количество в случаях, когда активное вещество является ингибитором редуктазы HMG-CoA (предпочтительно, симвастатин, аторвастатин кальция, флувастатин натрия), составляет 1-100 мг/день, предпочтительно, 5-80 мг/день на взрослого (с массой тела 60 кг).

Препарат с покрытием по настоящему изобретению может использоваться в комбинации с одним или несколькими фармацевтическими средствами, выбранными из числа терапевтических средств против диабета, терапевтических средств против осложнений диабета, терапевтических средств против гиперлипидемии, гипотензивных средств, препаратов против ожирения, мочегонных, противотромботических средств и тому подобное (далее здесь обозначенные сокращенно как сопутствующие лекарства). Перечисленные выше в качестве примеров активные вещества могут быть использованы как такие сопутствующие лекарства. Время введения препарата с покрытием по настоящему изобретению, а также время введения сопутствующего лекарства не ограничено, их можно вводить пациенту одновременно или со сдвигом по времени. Дозировка сопутствующего лекарства определяется соответствующим образом на основании клинически испытанных доз. Кроме того, соотношение компонентов в смеси, препарата с покрытием по настоящему изобретению и сопутствующего лекарства, определяется в зависимости от пациента, которому предстоит введение, пути введения, заболевания, подлежащего лечению, состояния, сочетания и тому подобное. Например, если пациентом является женщина, то сопутствующее лекарство можно использовать в количестве 0,01-100 частей по массе на 1 часть по массе препарата с покрытием.

Использование, таким образом, сопутствующего лекарства может обеспечить наилучшие результаты, а именно: 1) усиление действия препарата с покрытием по настоящему изобретению или действия сопутствующего лекарства (синергический эффект на действие фармацевтических агентов), 2) снижение дозы препарата с покрытием по настоящему изобретению или сопутствующего лекарства (эффект уменьшения дозы фармацевтических агентов по сравнению с введением одного лекарства), 3) снижение побочного воздействия препарата с покрытием по настоящему изобретению или сопутствующего лекарства (например, увеличение массы тела, кетоз, ацидоз) и тому подобное.

Настоящее изобретение также относится к "способу увеличения растворения гидрохлорида пиоглитазона из препарата, покрытого гидрохлоридом пиоглитазона, который включает, для получения указанного препарата, покрытие водной дисперсией гидрохлорида пиоглитазона, содержащей вещество покрытия с низкой вязкостью".

Благодаря применению способа получения в соответствии с настоящим изобретением при получении препарата, покрытого гидрохлоридом пиоглитазона, можно добиться высокой степени растворимости (в частности, способности растворяться немедленно после введения в организм или в пределах 15 минут от начала испытания на растворимость) гидрохлорида пиоглитазона у препарата с покрытием.

Помимо этого, настоящее изобретение относится к "препарату с покрытием, полученному в соответствии со способом получения по настоящему изобретению, которое высвобождает не менее 50% гидрохлорида пиоглитазона в пределах 15 минут испытания на растворимость по способу ротационной сетки с использованием буферного раствора хлористоводородной кислоты и хлорида калия (рН 2,0) в качестве контрольного раствора при 37°С и 100 об/мин." Как это принято здесь, испытание на растворимость осуществляют по способу, описанному в 14-ом издании японской фармакопеи. "Буферный раствор хлористоводородной кислоты и хлорида калия (рН 2,0)", используемый в качестве контрольного раствора, может быть получен по любому из известных способов. Количество буферного раствора хлористоводородной кислоты и хлорида калия, используемого как контрольный раствор, обычно составляет 900 мл.

"Препарат с покрытием, полученный по способу получения в соответствии с настоящим изобретением, который высвобождает не менее 50% гидрохлорида пиоглитазона в пределах 15 минут испытания на растворимость по способу ротационной сетки с использованием буферного раствора хлористоводородной кислоты и хлорида калия (рН 2,0) как контрольного раствора при 37°С и 100 об/мин," может быть введен перорально и совершенно безопасно представителям млекопитающих (например, мышь, кошка, крыса, кролик, собака, бык, лошадь, обезьяна, человек и тому подобное) точно так же, как вышеупомянутый препарат с покрытием по настоящему изобретению, когда заболевание, подлежащее лечению, доза и тому подобное являются такими же, как у вышеупомянутого препарата с покрытием по настоящему изобретению.

Помимо этого, настоящее изобретение относится к "препарату с покрытием, полученному в соответствии со способом получения по настоящему изобретению, которое высвобождает не менее 50% гидрохлорида пиоглитазона в пределах 15 минут испытания на растворимость по способу лопастной мешалки с использованием буферного раствора хлористоводородной кислоты и хлорида калия (рН 2,0) в качестве контрольного раствора при 37°С и 50 об/мин." Как это принято здесь, испытание на растворимость осуществляют по способу, описанному в 14-ом издании японской фармакопеи. "Буферный раствор хлористоводородной кислоты и хлорида калия (рН 2,0)", используемый в качестве контрольного раствора, может быть получен по любому из известных способов. Количество буферного раствора хлористоводородной кислоты и хлорида калия, используемого как контрольный раствор, обычно составляет 900 мл.

"Препарат с покрытием, полученный по способу получения в соответствии с настоящим изобретением, который высвобождает не менее 50% гидрохлорида пиоглитазона в пределах 15 минут испытания на растворимость по способу лопастной мешалки с использованием буферного раствора хлористоводородной кислоты и хлорида калия (рН 2,0) как контрольного раствора при 37°С и 50 об/мин," может быть введен перорально и совершенно безопасно представителям млекопитающих (например, мышь, кошка, крыса, кролик, собака, бык, лошадь, обезьяна, человек и тому подобное) точно так же, как вышеупомянутый препарат с покрытием по настоящему изобретению, когда заболевание, подлежащее лечению, доза и тому подобное являются такими же, как у вышеупомянутого препарата с покрытием по настоящему изобретению.

Настоящее изобретение объясняется подробно в нижеприведенных примерах, ссылочных примерах, сравнительных примерах и экспериментальных примерах, которые не должны рассматриваться как ограничивающие.

В качестве препаративных добавок (например, D-маннит, кукурузный крахмал, гидроксипропилцеллюлоза, стеарат магния, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль 6000, оксид титана, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, тальк, карбоксиметилцеллюлоза кальция), используемых в следующих примерах, ссылочных примерах и сравнительных примерах, применяют те, что отвечают стандартам 14-го издания японской фармакопеи. Что касается триэтилцитрата, желтого оксида железа, оксида железа и водной дисперсии этилцеллюлозы, используют такие, которые отвечают стандартам японских фармацевтических эксципиентов (1998).

Пример 1

Гидроксипропилцеллюлозу (26,4 г, класс: SSL, Nippon Soda Co., Ltd.) (вязкость 5% водного раствора при 20°С: 8 мПа·с), полиэтиленгликоль 6000 (1,32 г), оксид титана (2,64 г) и гидрохлорид пиоглитазона (16,5 г) диспергируют в воде (297 г) для получения раствора покрытия.

Таблетки (300 г), полученные в ссылочном примере 1, загружают в устройство для пленочного покрытия (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd.) и наносят покрытие с помощью вышеуказанного раствора покрытия при температуре на входе 70°С, получая препарат с покрытием с массой таблетки 260,9 мг.

Пример 2

Гидроксипропилцеллюлозу (24 г, класс: SL, Nippon Soda Co., Ltd.) (вязкость 5% водного раствора при 20°С: 24 мПа·с), полиэтиленгликоль 6000 (1,2 г), оксид титана (2,4 г) и гидрохлорид пиоглитазона (15 г) диспергируют в воде (344,7 г) для получения раствора покрытия.

Таблетки (250 г), полученные в ссылочном примере 2, загружают в устройство для пленочного покрытия (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd.) и наносят покрытие с помощью вышеуказанного раствора покрытия при температуре на входе 75°С, получая препарат с покрытием с массой таблетки 381 мг.

Пример 3

Гидроксипропилцеллюлозу (24 г, класс: SSL, Nippon Soda Co., Ltd.) (вязкость 5% водного раствора при 20°С: 8 мПа·с), полиэтиленгликоль 6000 (1,2 г), оксид титана (2,4 г) и гидрохлорид пиоглитазона (15 г) диспергируют в воде (344,7 г) для получения раствора покрытия.

Таблетки (250 г), полученные в ссылочном примере 2, загружают в устройство для пленочного покрытия (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd.) и наносят покрытие с помощью вышеуказанного раствора покрытия при температуре на входе 75°С, получая препарат с покрытием с массой таблетки 382 мг.

Пример 4

Гидроксипропилметилцеллюлозу (24 г, класс: MW, Shin-Etsu Chemical Co. Ltd.) (вязкость 5% водного раствора при 20°С: 21 мПа·с), полиэтиленгликоль 6000 (1,2 г), оксид титана (2,4 г) и гидрохлорид пиоглитазона (15 г) диспергируют в воде (310 г) для получения раствора покрытия.

Таблетки (250 г), полученные в ссылочном примере 2, загружают в устройство для пленочного покрытия (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd.) и наносят покрытие с помощью вышеуказанного раствора покрытия при температуре на входе 70°С, получая препарат с покрытием с массой таблетки 382 мг.

Пример 5

Гидроксипропилметилцеллюлозу (24 г, класс: EW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (вязкость 5% водного раствора при 20°С: 12 мПа·с), полиэтиленгликоль 6000 (1,2 г), оксид титана (2,4 г) и гидрохлорид пиоглитазона (15 г) диспергируют в воде (344,7 г) для получения раствора покрытия.

Таблетки (250 г), полученные в ссылочном примере 2, загружают в устройство для пленочного покрытия (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd.) и наносят покрытие с помощью вышеуказанного раствора покрытия при температуре на входе 70°С, получая препарат с покрытием с массой таблетки 382 мг.

Пример 6

Графт-сополимер поливинилового спирта и полиэтиленгликоля (24 г, торговая марка: Kollicoat IR, BASF, Germany) (вязкость 5% водного раствора при 20°С: 18 мПа·с), оксид титана (2,4 г) и гидрохлорид пиоглитазона (15 г) диспергируют в воде (200 г) для получения раствора покрытия.

Таблетки (250 г), полученные в ссылочном примере 2, загружают в устройство для пленочного покрытия (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd.) и наносят покрытие с помощью вышеуказанного раствора покрытия при температуре на входе 75°С, получая препарат с покрытием с массой таблетки 380,5 мг.

Пример 7

Гидроксипропилцеллюлозу (48,0 г, класс: SL, Nippon Soda Co., Ltd.) (вязкость 5% водного раствора при 20°С: 24 мПа·с), полиэтиленгликоль 6000 (2,4 г), оксид титана (4,8 г) и гидрохлорид пиоглитазона (30,0 г) диспергируют в воде (540 г) для получения раствора покрытия.

Таблетки (250 г), полученные в ссылочном примере 4, загружают в устройство для пленочного покрытия (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd.) и наносят покрытие с помощью вышеуказанного раствора покрытия при температуре на входе 90°С, получая препарат с покрытием с массой таблетки 459 мг.

Пример 8

Графт-сополимер поливинилового спирта и полиэтиленгликоля (48,0 г, торговая марка: Kollicoat IR, BASF, Germany) (вязкость 5% водного раствора при 20°С: 18 мПа·с), полиэтиленгликоль 6000 (2,4 г) у оксид титана (4,8 г) и гидрохлорид пиоглитазона (30,0 г) диспергируют в воде (540 г) для получения раствора покрытия.

Таблетки (250 г), полученные в ссылочном примере 4, загружают в устройство для пленочного покрытия (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd.) и наносят покрытие с помощью вышеуказанного раствора покрытия при температуре на входе 90°С, получая препарат с покрытием с массой таблетки 461 мг.

Пример 9

Графт-сополимер поливинилового спирта и полиэтиленгликоля (18,0 г, торговая марка: Kollicoat IR, BASF, Germany) (вязкость 5% водного раствора при 20°С: 18 мПа·с), оксид титана (1,8 г), низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу (3,6 г, торговая марка:

L-HPC 31, Shin-Etsu Chemical Co. Ltd.) и гидрохлорид пиоглитазона (11,3 г) диспергируют в воде (207 г) для получения раствора покрытия.

Таблетки (30 таблеток), полученные в ссылочном примере 5, и таблетки (240 г, приблизительно 800 таблеток), полученные в ссылочном примере 3, загружают в устройство для пленочного покрытия (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd.) и наносят покрытие с помощью вышеуказанного раствора покрытия при температуре на входе 95°С. Исходя из внешнего вида полученных таблеток, отбирают препарат с покрытием (479 мг на таблетку), содержащий таблетку, полученную в ссылочном примере 5, в качестве ядра.

Пример 10

Гидроксипропилцеллюлозу (24,0 г, класс: SSL, Nippon Soda Co., Ltd.) (вязкость 5% водного раствора при 20°С: 8 мПа·с), полиэтиленгликоль 6000 (1,2 г), оксид титана (2,4 г) и гидрохлорид пиоглитазона (15,0 г) диспергируют в воде (350 г) для получения раствора покрытия.

Таблетки Glucophage XR (торговая марка, 30 таблеток, таблетка с замедленным высвобождением, содержащая 500 мг гидрохлорида метформина) (Bristol-Myers Squibb Company) и таблетки (250 г), полученные в ссылочном примере 3, загружают в устройство для пленочного покрытия (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd.) и наносят покрытие с помощью вышеуказанного раствора покрытия при температуре на входе 70°С. Исходя из внешнего вида полученных таблеток, отбирают препараты с покрытием (масса на таблетку: 1,086 г), содержащие таблетки Glucophage XR в качестве ядра и содержащие гидрохлорид метформина 500 мг/гидрохлорид пиоглитазона 16,53 мг на таблетку.

Пример 11

Графт-сополимер поливинилового спирта и полиэтиленгликоля (36,0 г, торговая марка: Kollicoat IR, BASF, Germany) (вязкость 5% водного раствора при 20°С: 18 мПа·с), оксид титана (3,6 г) и гидрохлорид пиоглитазона (22,5 г) диспергируют в воде (300 г) для получения раствора покрытия.

Таблетки Glucophage XR (торговая марка, 30 таблеток, таблетка с замедленным высвобождением, содержащая 500 мг гидрохлорида метформина) (произведенные Bristol-Myers Squibb Company) и таблетки (250 г), полученные в ссылочном примере 3, загружают в устройство для пленочного покрытия (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd.) и наносят покрытие с помощью вышеуказанного раствора покрытия при температуре на входе 70°С. Исходя из внешнего вида полученных таблеток, получают препараты с покрытием (масса на таблетку: 1,082 г), содержащие таблетки Glucophage XR в качестве ядра и содержащие гидрохлорид метформина 500 мг/гидрохлорид пиоглитазона 16,53 мг на таблетку.

Пример 12

Гидроксипропилцеллюлозу (24,0 г, класс: SL, Nippon Soda Co., Ltd.) (вязкость 5% водного раствора при 20°С: 24 мПа·с), полиэтиленгликоль 6000 (1,2 г), оксид титана (2,4 г) и гидрохлорид пиоглитазона (15,0 г) диспергируют в воде (350 г) для получения раствора покрытия.

Таблетки Lipovas 20 (торговая марка, 30 таблеток, Banyu Pharmaceutical Co., Ltd., большая ось 14,0 мм, малая ось 7,5 мм, масса 400 мг), содержащие симвастатин в качестве активного вещества, и таблетки (250 г), полученные в ссылочном примере 9, загружают в устройство для пленочного покрытия (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd.) и наносят покрытие с помощью вышеуказанного раствора покрытия при температуре на входе 70°С. Исходя из внешнего вида полученных таблеток, получают препараты с покрытием (масса на таблетку: 449 мг), содержащие симвастатин 20 мг/гидрохлорид пиоглитазона 17,78 мг на таблетку.

Пример 13

Гидроксипропилцеллюлозу (72 г, класс: SL, Nippon Soda Co., Ltd.) (вязкость 5% водного раствора при 20°С: 24 мПа·с), полиэтиленгликоль 6000 (3,6 г), оксид титана (7,2 г) и гидрохлорид пиоглитазона (45 г) диспергируют в воде (1050 г) для получения раствора покрытия.

Таблетки (30 таблеток), полученные в ссылочном примере 10, и таблетки (250 г), полученные в ссылочном примере 9, загружают в устройство для пленочного покрытия (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd.) и наносят покрытие с помощью вышеуказанного раствора покрытия при температуре на входе 80°С. Исходя из внешнего вида полученных таблеток, получают препараты с покрытием (масса на таблетку: 349 мг), содержащие симвастатин 15 мг/гидрохлорид пиоглитазона 16,25 мг на таблетку.

Пример 14

Гидроксипропилцеллюлозу (72 г, класс: SL, Nippon Soda Co., Ltd.) (вязкость 5% водного раствора при 20°С: 24 мПа·с), полиэтиленгликоль 6000 (3,6 г), оксид титана (7,2 г) и гидрохлорид пиоглитазона (45 г) диспергируют в воде (1050 г) для получения раствора покрытия.

Таблетки (30 таблеток), полученные в ссылочном примере 11, и таблетки (250 г), полученные в ссылочном примере 9, загружают в устройство для пленочного покрытия (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd.) и наносят покрытие с помощью вышеуказанного раствора покрытия при температуре на входе 80°С. Исходя из внешнего вида полученных таблеток, получают препараты с покрытием (масса на таблетку: 349 мг), содержащие аторвастатин кальция 21 мг/гидрохлорид пиоглитазона 16,93 мг на таблетку.

Ссылочный пример 1

D-маннит (2176 г) и кукурузный крахмал (918 г) загружают в гранулятор с кипящим слоем (FD-3S, производства POWREX CORPORATION) и подвергают грануляции при одновременном распылении водного раствора (1700 г), содержащего гидроксипропилцеллюлозу (102 г), с последующей стадией сушки для получения гранул. Добавляют микрокристаллическую целлюлозу (160,2 г) и стеарат магния (32 г) к полученному гранулированному порошку (3012 г) и смешивают. Полученную смесь гранулированного порошка таблетируют на таблетирующей машине (Correct 19К, производства Kikusui Seisakusho Ltd.) (размер таблетки: диаметр 8,5 мм, компрессионное давление 9 кН/удар), получая таблетки с массой 244 мг каждая.

Ссылочный пример 2

Лактозу (2470 г), кукурузный крахмал (315 г) и кармеллозу кальция (157,5 г) загружают в гранулятор с кипящим слоем (FD-3S, производства POWREX CORPORATION) и подвергают грануляции при одновременном распылении водного раствора (1575 г), содержащего гидроксипропилцеллюлозу (94,5 г), с последующей стадией сушки для получения гранул. Добавляют кармеллозу кальция (89,3 г) и стеарат магния (17,9 г) к полученному гранулированному порошку (2868 г) и смешивают. Полученную смесь гранулированного порошка таблетируют на таблетирующей машине (Correct 19K, производства Kikusui Seisakusho Ltd.) (размер таблетки: большая ось 12 мм, малая ось 7 мм, компрессионное давление 15 кН/удар), получая таблетки с массой 350 мг каждая.

Ссылочный пример 3

Лактозу (1976 г), кукурузный крахмал (252 г) и карбоксиметилцеллюлозу кальция (126 г) загружают в гранулятор с кипящим слоем (FD-3S, производства POWREX CORPORATION) и подвергают грануляции при одновременном распылении водного раствора (1260 г), содержащего гидроксипропилцеллюлозу (75,6 г), с последующей стадией сушки для получения гранул. Добавляют карбоксиметилцеллюлозу кальция (71,4 г) и стеарат магния (14,3 г) к полученному гранулированному порошку (2294 г) и смешивают. Полученную смесь гранулированного порошка таблетируют на таблетирующей машине (Correct 19K, производства Kikusui Seisakusho Ltd.) (размер таблетки: диаметр 9 мм, компрессионное давление 7 кН/удар), получая таблетки с массой 300 мг каждая.

Ссылочный пример 4

Таблетки (400 г), полученные в ссылочном примере 2, загружают в устройство для пленочного покрытия (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd.) и наносят покрытие с помощью раствора покрытия, содержащего водную дисперсию этилцеллюлозы (торговая марка: Aquacoat, Asahi Kasei Corporation, 148,2 г), тальк (2,2 г), триэтилцитрат (13,3 г), желтый оксид железа (0,36 г) и воду (231,1 г), при температуре на входе 90°С, при этом получаются таблетки массой 391 мг каждая. Далее на таблетки наносят покрытие раствором гидроксипропилметилцеллюлозы (47,3 г), полиэтиленгликоля 6000 (9,5 г), оксида титана (6,3 г) и оксида железа (0,09 г) в воде (473 г) при условиях, аналогичных вышеприведенным, получая таблетки с массой 416 мг каждая.

Ссылочный пример 5

Таблетки (400 г), полученные в ссылочном примере 2, загружают в устройство для пленочного покрытия (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd.) и наносят покрытие с помощью раствора покрытия, содержащего водную дисперсию этилцеллюлозы (торговая марка: Aquacoat, Asahi Kasei Corporation, 74,1 г), тальк (1,1 г), триэтилцитрат (6,7 г), желтый оксид железа (0,18 г) и воду (115,6 г), при температуре на входе 58°С, при этом получаются таблетки с массой 381 мг каждая. Далее на таблетки наносят покрытие раствором гидроксипропилметилцеллюлозы (47,3 г), полиэтиленгликоля 6000 (9,5 г), оксида титана (6,3 г) и оксида железа (0,09 г) в воде (473 г) при условиях, аналогичных вышеприведенным, получая таблетки с массой 429 мг каждая.

Ссылочный пример 6

Гидроксипропилцеллюлозу (26,4 г, класс: L, Nippon Soda Co., Ltd.) (вязкость 5% водного раствора при 20°С: 42 мПа·с), полиэтиленгликоль 6000 (1,32 г), оксид титана (2,64 г) и гидрохлорид пиоглитазона (16,5 г) диспергируют в воде (297 г) для получения раствора покрытия.

Таблетки (300 г), полученные в ссылочном примере 1, загружают в устройство для пленочного покрытия (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd.) и наносят покрытие с помощью вышеуказанного раствора покрытия при температуре на входе 70°С, получая препарат с покрытием с массой таблетки 262,1 мг.

Ссылочный пример 7

Гидроксипропилцеллюлозу (24 г, класс: L, Nippon Soda Co., Ltd.) (вязкость 5% водного раствора при 20°С: 42 мПа·с), полиэтиленгликоль 6000 (1,2 г), оксид титана (2,4 г) и гидрохлорид пиоглитазона (15 г) диспергируют в воде (344,7 г) для получения раствора покрытия.

Таблетки (250 г), полученные в ссылочном примере 2, загружают в устройство для пленочного покрытия (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd.) и наносят покрытие с помощью вышеуказанного раствора покрытия при температуре на входе 75°С, получая препарат с покрытием с массой таблетки 382 мг.

Ссылочный пример 8

Гидроксипропилметилцеллюлозу (24 г, класс: R, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (вязкость 5% водного раствора при 20°С: 40 мПа·с), полиэтиленгликоль 6000 (1,2 г), оксид титана (2,4 г) и гидрохлорид пиоглитазона (15 г) диспергируют в воде (270 г) для получения раствора покрытия.

Таблетки (250 г), полученные в ссылочном примере 2, загружают в устройство для пленочного покрытия (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd.) и наносят покрытие с помощью вышеуказанного раствора покрытия при температуре на входе 70°С, получая препарат с покрытием с массой таблетки 381,2 мг.

Ссылочный пример 9

Лактозу (41160 г), кукурузный крахмал (5250 г) и кармеллозу кальция (2625 г) загружают в гранулятор с кипящим слоем (FD-WSG-60, производства POWREX CORPORATION) и подвергают грануляции при одновременном распылении водного раствора (31510 г), содержащего гидроксипропилцеллюлозу (1575 г), с последующей стадией сушки для получения гранул. Добавляют кармеллозу кальция (1491 г) и стеарат магния (298,2 г) к полученному гранулированному порошку (47910 г) и смешивают. Полученную смесь гранулированного порошка таблетируют на таблетирующей машине (Correct 19K, Kikusui Seisakusho Ltd.) (размер таблетки: диаметр 7 мм, компрессионное давление 5,7 кН/удар), получая таблетки с массой 105 мг каждая.

Ссылочный пример 10

Таблетки Lipovas 5 мг, (торговая марка, Banyu Pharmaceutical Co., Ltd., масса 100 мг), содержащие в качестве активного вещества симвастатин, растирают в порошок в ступке, и таблетируют 300 мг измельченного порошка, соответствующих 15 мг симвастатина, с помощью универсального устройства для испытаний (Shimadzu Corporation, UH-10A) (компрессионное давление 9,5 кН/удар), используя штамповочный пуансон с R, диаметром 9,0 мм, и штамповочную матрицу, с получением 30 таблеток.

Ссылочный пример 11

5 мг таблеток Lipitor (торговая марка, Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd., масса приблизительно 72 мг), содержащих в качестве активного вещества аторвастатин кальция, растирают в порошок в ступке, и таблетируют 300 мг измельченного порошка, соответствующих 21 мг аторвастатина кальция, с помощью универсального устройства для испытаний (Shimadzu Corporation, UH-10A) (компрессионное давление 9,5 кН/удар), используя штамповочный пуансон с R, диаметром 9,0 мм, и штамповочную матрицу, с получением 30 таблеток.

Сравнительный пример 1

Гидроксипропилцеллюлозу (48,0 г, класс: L, Nippon Soda Co., Ltd.) (вязкость 5% водного раствора при 20°С: 42 мПа·с), полиэтиленгликоль 6000 (2,4 г), оксид титана (4,8 г) и гидрохлорид пиоглитазона (30,0 г) диспергируют в воде (540 г) для получения раствора покрытия.

Таблетки (250 г), полученные в ссылочном примере 4, загружают в устройство для пленочного покрытия (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd.) и наносят покрытие с помощью вышеуказанного раствора покрытия при температуре на входе 90°С, получая препарат с покрытием с массой таблетки 459 мг.

Сравнительный пример 2

Гидроксипропилцеллюлозу (48,0 г, класс: L, Nippon Soda Co., Ltd.) (вязкость 5% водного раствора при 20°С: 42 мПа·с), полиэтиленгликоль 6000 (2,4 г), оксид титана (4,8 г) и гидрохлорид пиоглитазона (30,0 г) диспергируют в воде (700 г) для получения раствора покрытия.

Таблетки Lipovas-20 (торговая марка, 30 таблеток, Banyu Pharmaceutical Co., Ltd., большая ось 14,0 мм, малая ось 7,5 мм, масса 400 мг), содержащие симвастатин в качестве активного вещества, и таблетки (250 г), полученные в ссылочном примере 9, загружают в устройство для пленочного покрытия (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd.) и наносят покрытие с помощью вышеуказанного раствора покрытия при температуре на входе 70°С. Исходя из внешнего вида полученных таблеток, получают препараты с покрытием (масса на таблетку: 445 мг), содержащие симвастатин 20 мг/гидрохлорид пиоглитазона 16,23 мг на таблетку.

Экспериментальный пример 1

Препараты с покрытием, полученные в вышеприведенных примерах, оценивают на растворимость гидрохлорида пиоглитазона по способу ротационной сетки (100 об/мин), используя 0,3 М буферный раствор хлористоводородной кислоты и хлорида калия (900 мл, 37°С, рН 2,0). Результаты приведены в таблице 1.

Таблица 1 Способность к растворению (%) гидрохлорида пиоглитазона Время 15 минут 30 минут 45 минут 60 минут Пример 10 60,6 77,4 84,3 88,3 Пример 11 71,2 78,1 84,7 86,9

Как следует из таблицы 1, препарат с покрытием, полученный в соответствии со способом получения по настоящему изобретению, превосходит прочие по способности гидрохлорида пиоглитазона к растворению.

Экспериментальный пример 2

Препараты с покрытием, полученные в вышеприведенных примерах и сравнительных примерах, оценивают на растворимость гидрохлорида пиоглитазона по способу с лопастной мешалкой (50 об/мин), используя 0,3 М буферный раствор хлористоводородной кислоты и хлорида калия (900 мл, 37°С, рН 2,0). Результаты приведены в таблице 2.

Таблица 2 Способность к растворению (%) гидрохлорида пиоглитазона Время 15 минут 30 минут 45 минут 60 минут Пример 7 62,0 76,5 83,5 86,2 Пример 8 80,6 89,4 91,5 91,5 Сравнительный пример 1 29,9 44,2 55,8 65,3

Как следует из таблицы 2, препарат с покрытием по настоящему изобретению превосходит прочие по способности гидрохлорида пиоглитазона к растворению.

Экспериментальный пример 3

Препараты с покрытием, полученные в вышеприведенных примерах и сравнительных примерах, оценивают на растворимость гидрохлорида пиоглитазона способом, аналогичным экспериментальному примеру 2. Результаты приведены в таблице 3.

Таблица 3 Способность к растворению (%) гидрохлорида пиоглитазона Время 15 минут 30 минут 45 минут 60 минут Пример 12 66,2 92,5 97,9 98,8 Сравнительный пример 2 33,8 68,6 83,2 90,6

Как следует из таблицы 3, препарат с покрытием по настоящему изобретению превосходит прочие по способности гидрохлорида пиоглитазона к растворению.

Промышленное применение

Препарат с покрытием, полученный по способу в соответствии с настоящим изобретением, может использоваться в качестве терапевтического средства против диабета и тому подобное, по своим характеристикам, таким как способность гидрохлорида пиоглитазона к растворению (в частности, способность растворяться немедленно после введения в организм или в пределах 15 минут испытания на растворимость), и по способности сохранять свою твердость и тому подобное он превосходит прочие (препараты).

Помимо этого, в соответствии со способом получения по настоящему изобретению препараты, покрытые гидрохлоридом пиоглитазона, могут быть легко получены. Кроме того, способ получения по настоящему изобретению удобен в качестве промышленного способа получения для массового производства вышеупомянутых препаратов с покрытием.

Похожие патенты RU2359671C2

название год авторы номер документа
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ МОДИФИЦИРОВАННОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ 2009
  • Такаиси Юуки
  • Такахаси Ютака
  • Нисизато Такаси
  • Мураяма Даисуке
  • Мураяма Емико
  • Накамура Соитиро
  • Сако Казухиро
RU2495666C2
ТВЕРДЫЙ ПРЕПАРАТ 2003
  • Коике Масахико
  • Кояма Хиройоси
  • Хамагути Наору
RU2357757C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ КОНТРОЛИРУЕМОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ И СПОСОБ ЕЕ ИЗГОТОВЛЕНИЯ 2003
  • Сугихара Акио
  • Сако Казухиро
  • Савада Тоехиро
RU2291711C2
ТВЕРДЫЙ ПРЕПАРАТ С КОНТРОЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ 2006
  • Бандо Хирото
  • Курасава Такаси
RU2496480C2
ТВЕРДЫЙ ПРЕПАРАТ 2006
  • Кийосима Кенитиро
  • Накамура Кендзи
  • Кавано Тецуя
  • Мисаки Масафуми
RU2426530C2
ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ С ПОКРЫТИЕМ ИЗ САХАРА 2006
  • Утияма Йосихиро
  • Накано Йосинори
RU2407515C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 2008
  • Кодзима Масазуми
  • Куно Йосио
  • Накагами Хироаки
  • Сагасаки Синдзи
  • Исидох Коити
  • Секигути Гаку
RU2470637C2
АСИММЕТРИЧНЫЕ МЕМБРАНЫ ДЛЯ УСТРОЙСТВ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА 2007
  • Джонсон Барбара Элис
  • Уотерман Кеннет Крейг
RU2403016C2
ТВЕРДЫЙ ПРЕПАРАТ 2004
  • Докен Казухиро
  • Кавано Тецуя
  • Кояма Хиройоси
  • Хамагути Наору
RU2359661C2
ЛЕГКО ДОЗИРУЕМЫЙ ТВЕРДЫЙ ПРЕПАРАТ 2011
  • Кудоу Юмио
  • Варабино Куниоми
RU2574018C2

Реферат патента 2009 года СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРЕПАРАТА С ПОКРЫТИЕМ

Изобретение относится к фармацевтической химии, а именно к способу получения лекарственного средства с покрытием из гидрохлорида пиоглитазона, которое может использоваться в качестве терапевтического средства для лечения диабета, гиперлипидемии, а также может являться антигипертензивным средством, средством против ожирения, диуретическим или антитромботическим средством. Благодаря предложенному способу получения лекарственное средство, покрытое гидрохлоридом пиоглитазоном, обладает большей стабильностью при хранении, а также улучшенными свойствам, такими как растворимость гидрохлорида пиоглитазона. 5 н. и 6 з.п. ф-лы, 3 табл.

Формула изобретения RU 2 359 671 C2

1. Способ получения лекарственного средства с покрытием, заключающийся в покрытии ядра водной дисперсией гидрохлорида пиоглитазона, содержащей материал покрытия, выбранный из группы, состоящей из
(a) гидроксипропилцеллюлозы, чей 5%-ный (мас./об.) водный раствор имеет вязкость не более чем 35 МПа·с при 20°С, и
(b) привитого сополимера и поливинилового спиртового полиэтиленгликоля, чей 5%-ный (мас./об.) водный раствор имеет вязкость не более чем 35 МПа·с при 20°С,
причем ядро включает активное вещество, которое является терапевтическим средством при диабете, терапевтическим средством при осложнениях диабета, терапевтическим средством при гиперлипидемии, антигипертензивным средством, средством против ожирения, диуретическим или антитромботическим средством.

2. Лекарственное средство с покрытием, полученное в соответствии со способом получения по п.1.

3. Способ получения по п.1, где гидроксипропилцеллюлоза представляет собой гидроксипропилцеллюлозу SL или гидроксипропилцеллюлозу SSL.

4. Способ получения по п.1, где активное вещество является терапевтическим средством для лечения диабета.

5. Способ получения по п.4, где терапевтическое средство для лечения диабета является бигуанидом.

6. Способ получения по п.5, где бигуанид представляет собой гидрохлорид метформина.

7. Способ получения по п.1, где активное вещество является терапевтическим средством, используемым при гиперлипидемии.

8. Способ получения по п.7, где терапевтическое средство, используемое при гиперлипидемии, представляет собой ингибитор редуктазы HMG-CoA.

9. Способ увеличения растворимости гидрохлорида пиоглитазона из лекарственного средства, включающего ядро, покрытое гидрохлоридом пиглитазона, который включает при получении указанного лекарственного средства стадию покрытия водной дисперсией гидрохлорида пиоглитазона, содержащей материал покрытия, выбранный из группы, состоящей из
(a) гидроксипропилцеллюлозы, чей 5%-ный (мас./об.) водный раствор имеет вязкость не более чем 35 МПа·с при 20°С, и
(b) привитого сополимера и поливинилового спиртового полиэтиленгликоля, чей 5%-ный (мас./об.) водный раствор имеет вязкость не более чем 35 МПа·с при 20°С,
причем ядро включает активное вещество, которое является терапевтическим средством при диабете, терапевтическим средством при осложнениях диабета, терапевтическим средством при гиперлипидемии, антигипертензивным средством, средством против ожирения, диуретическим или антитромботическим средством.

10. Лекарственное средство с покрытием, полученное в соответствии со способом получения по п.1, которое высвобождает не менее 50% гидрохлорида пиоглитазона в течение первых 15 мин испытания на растворимость по способу ротационной сетки с использованием буферного раствора хлористоводородной кислоты и хлорида калия (рН 2,0) в качестве контрольного раствора при 37°С и 100 об/мин.

11. Лекарственное средство с покрытием, полученное в соответствии со способом получения по п.1, которое высвобождает не менее 50% гидрохлорида пиоглитазона в течение первых 15 мин испытания на растворимость по способу лопастной мешалки с использованием буферного раствора хлористоводородной кислоты и хлорида калия (рН 2,0) в качестве контрольного раствора при 37°С и 50 об/мин.
Приоритет по пунктам:

29.01.2003 - по пп.1, 2, 4-11;

18.07.2003 - по пп.1-11;

06.01.2004 - по пп.1-11.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2009 года RU2359671C2

Экстремальный регулятор 1960
  • Лейтман М.Б.
SU135940A1
WO 9507694 A1, 23.03.1995
ПЕРФУЗИОННЫЙ НАСОС РОЛИКОВОГО ТИПА 0
SU182873A1
WO 9853803 A1, 03.12.1998
Устройство для удержания колошниковой пыли 1930
  • Шишков К.В.
SU24423A1
WO 9636338 A1, 21.11.1996
US 6168806 В1, 02.01.2001.

RU 2 359 671 C2

Авторы

Охкоути Казухиро

Коике Масахико

Кояма Хиройоси

Хамагути Наору

Даты

2009-06-27Публикация

2004-01-28Подача