СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ ПРОТИВООПУХОЛЕВОМ ЛЕЧЕНИИ Российский патент 1998 года по МПК G01N33/82 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии и может быть использовано при лучевой и химиотерапии онкологических больных разных локализаций на этапах лечения.

Известен способ выявления степени интоксикации у больных со злокачественными гиперпластическими процессами гинеталий по изменению в сыворотке крови уровня молекул средней массы (см. Николаенкова В.А., Аленина Т.В., Стерлягова Л.И. Уровень молекул средней массы в сыворотке крови у больных с гиперпластическими процессами в эндотермии, доброкачественными и злокачественными опухолями яичников. Акушерство и гинекология, 1991, N 10, с. 56-58).

Однако известный способ не обеспечивает возможности прогнозирования развития таких тяжелых осложнений в процессе химио-лучевого лечения как глубокая лейкопения ранние лучевые циститы и ректиты.

Известен способ определения токсического влияния любого противоопухолевого лечения, в том числе и лучевого по традиционным анализам крови и мочи (см. Справочник "Лабораторные методы диагностики", Москва, 1987 г.). При исследовании крови анализируют показатели общего и абсолютного числа Z и процентное и абсолютное (%) содержание лимфоцитов. Снижение этих показателей соответственно ниже 3000Z и 13% содержания лимфоцитов является препятствием к проведению специалистом химиотерапевтического и лучевого лечения. При исследовании мочи по числу Z, белка и др. показателей, судят о патологии почек - лучевой цистит, пиелонефрит и т.д.

Однако указанные способы диагностики (анализы крови и мочи) являются источником информации об уже развившемся патологическом процессе в организме или следствие противоопухолевого химио- и лучевого лечения. Предотвратить этот процесс уже нельзя, требуется консервативная терапия.

Целью изобретения является рациональная коррекция лечения в динамике проведения лучевой и химиотерапии онкологических больных.

Поставленная цель достигается тем, что проводят биохимическое исследование, в эритроцитах и плазме крови, определяют уровень витамина A, вычисляют соотношение первого показателя ко второму и при цифровом значении этого полученного показателя меньше единицы прогнозируют осложнения с последующей коррекцией лечения, а при значении показателя, равном или больше единицы, прогнозируют отсутствие осложнений и продолжение специального противоопухолевого лечения.

Изобретение является новым, так как оно не известно из уровня медицины, в области противоопухолевого химио- и лучевого лечения онкологических больных путем своевременного прогнозирования осложнений.

Известные в медицинской литературе способы выявления интоксикации при противоопухолевых способах лечения, выявление токсических проявлений, связанных с развитием патологического процесса или являющихся результатом лучевого или химиотерапевтического лечения, только констатируют факты токсических проявлений, в виде различного рода осложнений (циститы, ректиты, лейкопении и т.д.), но не являются прогностическими. Новизна изобретения в биохимическом исследовании, заключающемся в том, что в эритроцитах и плазме крови определяют уровень витамина A, вычисляют соотношение первого показателя ко второму и при цифровом значении этого показателя меньше единицы, прогнозируют осложнения с последующей коррекцией лечения, а при значении показателя, равном или больше единицы, прогнозируют отсутствие осложнений.

Изобретение имеет изобретательский уровень, так как для специалиста-онколога, явным образом не следует из уровня развития медицины в области лечения онкологических больных.

Исследования уровня витамина A в эритроцитах и плазме крови и использование этого фактора как прогностического показателя не может быть очевидным и следовать из уровня развития медицины, так как неизвестно ни в мировой, ни Российской (СНГ) медицинской литературе.

Изобретение является промышленно применимым, так как оно может быть использовано в здравоохранении, в частности при лечении онкологических больных с различными локализациями рака, противоопухолевыми средствами и лучевой терапии.

Способ осуществляется следующим образом.

Кровь у больного в количестве 3 мл забирают натощак из локтевой вены в пробирку, содержащую 3 капли гепарина. Пробирку центрифугируют в течение 15 мин при 3000 об/мин. Отбирают для исследования плазму, а эритроциты промывают физиологическим раствором с последующим центрифугированием. Затем в плазме и эритроцитах крови определяют содержание витамина A по методу Черняускене Р. Ч. и др. (1984) в среде, содержащей 1 мл C₂H₅OH и 5 мл н-гексана. После 40 мин встряхивания пробы центрифугируют 10 мин при 1500 об/мин. Для спектрофлуориметрирования берут четко отделившийся гексановый слой (3 мл). Флуориметрирование витамина A проводят при длине волны возбуждения 335 нм и флуоресценции 460 нм. Ширина щели 16 нм.

Расчет производят по формуле:

где
Ф_{образца} и Ф_{стандарта} - интенсивность флуоресценции образца эритроцитов или плазмы и стандарта после вычитания контроля;
C_{образца} и C_{стандарта} - концентрация вещества в плазме крови или эритроцитах и стандартном растворе.

Затем вычисляют величину коэффициента: K = C_{эритр оцитов}/C_плазмы, где C_{эритр оцитов} - содержание витамина A в эритроцитах крови; C_плазмы - содержание витамина A в плазме крови.

Предлагаемый способ прогнозирования осложнений при противоопухолевом лечении был апробирован при лечении 80 больных с гистологически верифицированным раком шейки матки T_зN_xM_o, подвергавшихся сочетанному лучевому лечению (41 человек), с традиционным чередованием доз от внутриполостного и наружного облучения, в дополнение к которому по показаниям у 39 женщин проводилась эндолимфатическая полихимотерапия (ЭПХТ), для чего периферические лимфопути нижних конечностей дважды (или 1 раз) с интервалом в 7-10 дней вводились половинные дозы смесей цитостатиков (по 25 мг метотрексаты и по 100 мг ТИО-ТЭФа).

На этапах проведения любого вида противоопухолевого воздействия, а именно 1 раз в неделю делались общепринятые общие анализы крови (ОАК), общие анализы мочи (ОАМ), контролировалось вышеуказанное соотношение уровня витамина A в плазме и эритроцитах, параллельно, один раз в неделю, анализировались субъективные и объективные жалобы больных общетоксического характера, изменений со стороны функции мочеиспускания и кишечника.

43 больных из 80 составили контрольную группу, в которой указанные выше сопоставления взаимосвязи общеклинических лабораторных данных, жалоб и соотношения содержания витамина A в плазме и эритроцитах (K) проводились ретроспективно.

37 женщин из 80 лечение по идентичной с контрольной группой методики осуществлялось с учетом показателя K и проводилась необходимая его коррекция.

Установлено, что у подавляющего числа больных обеих групп 45 из 80 (56,2%) исходный уровень коэффициента колебался в значениях 2,5-3,0, т.е. в 3 раза выше стандартной нормы. У 26 из 80 (32,5%) до лечения рассчитанный K был равен 0,1-0,3, т.е. значительно ниже нормы для здоровых лиц. У 9 из 80 (11,2%) значение K были исходно выше 5.

12 из 43 (27,9%) больных ретроспективной группы закончили лечение без каких бы то ни было признаков первичных реакций и осложнений в процессе лечения, это были больные с исходным высоким значением K, который постепенно и достаточно плавно снижался до уровня нормальных, принятых за 1 к концу 10-12 недели от начала лечения. Показатели K корректировались с данными ОАК, ОАМ и жалобами больных.

Из 31 больной 1 группы с осложнениями: лейкопения с падением уровня лейкоцитов ниже 3,0•10³ и лимфопения ниже 13 имела место у 19 (61,2%) при этом 14 из этих 19 (73,6%) имели исходно низкий K до начала терапии на фоне показателей ОАК, соответствующих традиционным для этой категории больных, но через 1-2 недели от начала лечения (лучи или цитостатики) возникла лейкопения, что заставило прекратить лечение и проводить массивную гемастимулирующую терапию, в том числе с трансфузиями эритро- и лейкоцитарной массы, кортикостероидных препаратов и др.

Нужно отметить, что периодически показатели периферической крови у этих больных благодаря проводимой указанной выше консервативной терапии достигали допустимых для продолжения специального лечения уровней. Но при сохранении значения K ниже 1 снова снижались до предельных значений, срывая ритм лечения на 14-30 дней. У 5 больных из 19 падение исследуемого K ниже 1 произошло через 2-3 недели от начала противоопухолевого лечения, а верифицированные признаки лейкопении, требовавшие перерывы в лечении, обнаружены на 5-6 недель. У 2 из 12 в эти же сроки отмечено падение значения K ниже нормы, однако данные ОАК сохранялись вполне благоприятными.

Из 31 больной с осложнениями явления цистита, подтвержденные данными АОМ и жалобами больных, имели место у 5 человек (16,1%). Ранние реакции слизистой прямой кишки возникли у 9 (29%). У 2-х больных имелось сочетание явлений: ректиты, циститы и лейкопении. Лечение ранних лучевых реакций, возникающих обычно в сроки 4-5 недель проводилось общепринятым способом: прекращение специального лечения, инстилляции регенерирующих препаратов, микроклизмы и т.д.

Снижение K при этом аналогично как и при возникновении лейкопении по срокам и глубине предшествовало развитию клинических проявлений цистита у 4 из 5 больных, ректиты у 7 из 9.

Таким образом, прогностическое (положительное или отрицательное) значение данных K в отношении лейкопений имело место в целом у 41 из 43 больных - 95,3%. Проведение по такому же принципу сопоставления анализа изменений уровня K в отношении возникновения ранних лучевых реакций в виде цистита и ректита показало достоверность способа на уровне 80%.

Исходя из ретроспективных данных мы предполагали появление осложнений у 22-23 больных второй группы (60-62%). Во второй группе прогностическое значение K строго учитывалось. 12-ти больным, имевших исходно низкий уровень K, начало противоопухолевого лечения даже при удовлетворительных показателях крови откладывалось. Назначался препарат аевит по 1 капсуле 3 раза в день, или раствор ретинола ацетата в масле (по 8 капель • 3 раза в день на кусочке черного хлеба, пангексавит по 1 драже 3 раза в день, диета, обогащенная содержанием витамина A: морковь, салат, петрушка, черный хлеб, печень трески, мясо, окунь, мясо трески, сливочное масло, яйца, черная икра, черная смородина и т.д.

Исследования показали, что в силу способности витамина A транспортироваться плазмой, легко встраиваться в мембрану клеток, процесса гипостабилизации мембран ("текучесть" мембран) разрешались, что проявилось относительно лабильностью K, значение которого в достаточно короткие сроки приходило к нормализации. У 5 из 12 (41,6%) больных в течение 7 дней показатели K улучшались в 2-2,5 раза. И эта тенденция оказалась достаточно прочной. У остальных 7 человек на заметное улучшение показателей K потребовалось 10 дней, приводя K к нормальным значениям, равным 1.

При этом в процессе специального противоопухолевого лечения на 4 недели от его начала необходимо было повторить витаминную корректировку, поскольку было обнаружено некоторое снижение K при благоприятных показателях крови. Из всей II группы больных нерезко выраженная лейкопения (Z - 2,8•10³) и лимфопения (N-24) была верифицирована у 2-х человек (5,4%). Это были женщины, в плане лечения которым проводилась ЭПХТ. Показатели K после первого введения цитостатиков, по-видимому, в силу депонирующего эффекта лимфатического бассейна остались на уровне исходных показателей, равных 1,5-1,8. Изменение показателей периферической крови произошло одновременно со снижением K до 0,7. Лейкопения носила нестойкий характер и перерыв в лечении составил 4 дня.

В угрожаемую по возникновению осложнений больных второй группы (23 человека) вошли больные с исходно низкими показателями крови на уровне числа лейкоцитов - 3,6•10⁹ - 4,2•10⁹; значениями K на уровне 0,8-0,9. Этим больным в первые 3 недели от начала лечения также проводилось профилактическое применение витамина A-содержащих препаратов. Все остальные больные прошли противоопухолевое лечение без осложнений.

У 2-х больных, в плане лечения которым проводилась ЭПХТ, второе введением смеси цитостатиков в лимфопути было отменено, поскольку умеренная лейкопения (3,9•10⁹) сопровождалась значительным снижением уровня K до 0,5 с исходного значения 2,4. Эти больные прошли весь курс лечения без осложнений.

В сроки 4-8 недель, как правило, проявляются ранние лучевые реакции в виде лучевых циститов и лучевых ректитов. Также как и в ретроспективной группе у 10 больных из 37 было отмечено падение K в эти сроки. Профилактические инстилляции в мочевой пузырь и профилактические микроклизмы препараты олкол, каратолин или добавление масляного раствора витамина A в традиционные лечебные смеси предотвратило клиническую картину этих осложнений, лучевые циститы имели место у 1 из 37 (3,7%), лучевые ректиты у 3 из 37 - 8,1%.

Технический результат от использования "Способа прогнозирования осложнений при противоопухолевом лечении" заключается в том, что прогнозирование осложнений позволяет контролировать эффективность проведения лечения, корректировать план и тактику лечения больного на этапах динамического наблюдения, предложить наиболее рационально вариант лечения, обеспечивающий клиническое выздоровление, 2-х летнюю выживаемость в 60,4%. Прогнозирование отсутствия осложнений освобождает больного от неэффективного воздействия лекарственными средствами, облучения, экономит затраты на лечение онкологических больных.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для прогнозирования лечения больных раком различных локализаций. С целью рациональной коррекции лечения в динамике проведения лучевой и химиотерапии онкологических больных в эритроцитах и плазме крови определяют уровень витамина А, вычисляют соотношение первого показателя ко второму и при цифровом значении этого показателя меньше единицы, прогнозируют осложнения с патогенетическим обоснованием коррекции лечения, а при значении показателя, равном или больше единицы, прогнозируют отсутствие осложнений. Технический результат от использования способа заключается в том, что прогнозирование осложнений позволяет корректировать план и тактику лечения, наиболее рациональный вариант, обеспечивающий двухлетнюю выживаемость в 60,4%, а прогнозирование отсутствия осложнений освобождает больного от неэффективного воздействия лекарственных средств, облучения, экономит затраты на лечение онкологических больных.

Способ прогнозирования осложнений при противоопухолевом лечении, включающий биохимическое исследование биологической жидкости, отличающийся тем, что, с целью рациональной коррекции лечения в динамике проведения лучевой и химиотерапии онкологических больных, в эритроцитах и плазме крови определяют уровень витамина А, вычисляют соотношение первого показателя к второму и при цифровом значении этого полученного показателя меньше единицы прогнозируют осложнения с патогенетическим обоснованием коррекции лечения, а при значении показателя равном или больше единицы прогнозируют отсутствие осложнений.