СПОСОБ ПРЕДОПЕРАЦИОННОЙ ПОДГОТОВКИ БОЛЬНЫХ РАКОМ ШЕЙКИ МАТКИ III СТАДИИ Российский патент 2000 года по МПК A61N5/10 

Изобретение относится к медицине, а точнее к онкологии, может быть использовано для проведения радикального лечения больных местнораспространенными формами рака шейки матки.

Известно, что эффективность лечения злокачественных опухолей шейки матки зависит от объема поражения. Хирургический метод признается радикальным и является ведущим при лечении процесса T₁-T₂. И лишь при невозможности выполнения оперативного вмешательства, в связи с распространенностью опухоли, применяют консервативные виды специфического лечения - лучевую терапию и паллиативное цитостатическое воздействие.

Традиционной при раке шейки матки T_зN_хM_о является сочетанная лучевая терапия, включающая чередование доз от наружного и внутриполостного воздействия (А.И. Павлов, К.Н. Костромина "Рак шейки матки" (лучевая терапия)". М., Медицина, 1983) в суммарной дозе в тА 80-90 Гр и в тВ 60-70 Гр.

Однако результаты этого способа оказываются мало утешительными, так как более чем у 50% больных возникают рецидивы заболевания (чаще параметральной локализации) уже в первые 2 года после окончания лечения. В этой ситуации больным возможно проведение химиотерапии или, реже, второго курса облучения с паллиативным эффектом.

Известен "Способ лечения рака шейки матки II-III стадии" (а.с. N 738227 от 7.02.80 г.), включающий эндолимфатическое введение лекарственных средств и сочетанного лучевого воздействия, позволяющий удлинять безрецидивный период у больных.

Однако указанные способы не дают возможности оперативного лечения либо в силу недостаточной регрессии опухолевого процесса в целом, либо из-за выраженных трофических нарушений в окружающих тканях после канцерецидной дозы ионизирующего излучения.

Таким образом, указанные способы не обеспечивают радикальности лечения больных раком шейки матки T_зN_хM_о. Целью изобретения является перевод неоперабельных больных местнораспространенным раком шейки матки T_зN_хM_о в операбельное состояние.

Поставленная цель достигается тем, что больным раком шейки матки III стадии проводят предварительное наружное облучение, дистанционную гамма-терапию на аппаратах типа АГАТ-С с двух встречных ромбовидных полей 14х14 или 12х12 см при ежедневном облучении разовой дозой 2 Гр до суммарной дозы 10 Гр, затем в лимфатические сосуды верхних конечностей, арегионально первичной опухоли, вводят малые дозы метотрексата в размере 0,1 мг на 1 кг массы тела больного, через 3 дня, в лимфатические сосуды тыла стоп нижних конечностей, регионарно первичной опухоли, вводят ударные дозы смеси цитостатиков, состоящей из 25 мг метотрексата и 1400 мг циклофосфана, совместно с витаминами A и E в разовых терапевтических дозах (50000 Me и 100 мг) соответственно, при неполной резорбции опухоли возможно повторное последовательное повторение трех основных этапов - предварительное облучение, арегионарное и регионарное эндолимфатическое введение химиопрепаратов с антиоксидантами, с последующим ежедневным облучением в разовой дозе 2 Гр до достижения суммарной дозы наружного облучения 26-36 Гр.

При повторном воздействии при неполной резорбции опухоли последующее наружное облучение также проводят до суммарной дозы 26-36 Гр с ежедневной дозой 2 Гр.

Изобретение "Способ предоперационной подготовки больных раком шейки матки III стадии" является новым, так как оно не известно из уровня медицины в области консервативных предоперационных методов лечения рака шейки матки III стадии. Новизна изобретения заключается в том, что предоперационное лечение неоперабельных больных раком шейки матки III стадии включает наружное облучение в малой дозе - 10 Гр, с интервалом в 3 дня, эндолимфатическое арегионарное введение малой дозы метотрексата и регионарное в лимфатические сосуды тыла стоп, введение ударных доз смесей цитостатиков и антиоксидантов, витаминов E и A с повторным эндолимфатическим воздействием при неполной резорбции опухоли, с последующим доведением суммарной дозы наружного облучения до 26-36 Гр. Такое сочетание методов консервативного предоперационного воздействия и ранее неизвестное эндолимфатическое введение антиоксидантов (витаминов A и E) в сочетании с цитостатиками является новым, обеспечивает сверхсуммарный положительный клинический эффект - позволяет провести оперативное вмешательство у неоперабельных больных, ликвидирует метастазы в лимфоузлах.

Теоретическое обоснование такого комплекса мероприятий следующее. Из данных литературы известно, что малые дозы ионизирующего излучения вызывают в организме больных умеренное стресс-воздействие, ионизирующее колебательные реакции со стороны эндогенных антиокислительных систем, и сопровождающиеся повышением поступления в циркулирующее русло эндогенных антиоксидантов (Гончаренко Е. Б. , Кудряшов Ю.Б. Гипотеза эндогенного фона радиорезистентности. М. , Изд-во МГУ, 1980 г.) В эксперименте обнаружено, что после малых доз ионизации иммунологические свойства облученных клеток системы молекулярных фагоцитов, а напротив, обладают повышенной способностью к иммунному лизису клеток-мишений (А.Б. Чухловин, Жербин В.А. Взаимодействие интактных и облученных макрофагов с лимфоидными клетками тимуса. Цитология, 1985 г., N 9, с. 1049-1054). (Schwartr R., Salu KP - Functiоnol modifications of macrophage activity ofter suble that whole - воду irritation - Prx, So c. Exp. Biol. med. (N. V.) 1981 - vol. 167, p. 20-24).

Нашими исследованиями было также показано, что при малых дозах облучения происходит нормализация работы ферментативного антиокислительного каскада форменных элементов крови больных раком шейки матки T_зN_хM_о. (Франциянц Е.М., Розенко Л.Я., Клейнер Б.И. и соавт. "Состояние антиокислительных систем крови больных распространенным раком шейки матки в динамике лучевой терапии. В кн. "Пути повышения выживаемости в онкологии". М. 1995. с. 64-72).

Известны экспериментальные данные, что малые дозы метотрексата (используемые нами для эндолимфатического введения в верхние конечности), индуцируют действие неиммунных лимфоцитов в отношении опухолевых клеток (Свет-Молдавский Г. Я. , Черняховская И.Ю., 1968), а также сенсибилизируют опухолевые клетки к облучению. (Пелевина И.И., Афанасьев Г.Г., Готлиб В.А. Клеточные факторы реакции опухолей на облучение и химиотерапевтические воздействия. М. , Наука, 1978, 84, 154, 259). Введение цитостатиков в лимфатические пути нижних конечностей в настоящее время является важным компонентом лечения распространенных злокачественных процессов.

Одномоментное введение значительных доз цитостатиков в лимфатические пути нижних конечностей влияет на взаимоотношение нейроэндокринной и иммунологической систем (Сидоренко Ю.С., Панков А.К., 1985; Розенко Л.Я. 1985 г. ) Известны данные, показывающие повышение эффективности действия цитостатиков и рентгеновского облучения при лечении больных злокачественными опухолями головы и шеи путем сочетания их с витаминами A и E (Koneyama S, Hiroto. Pyu S. et. al., Oncology, 1978, V 35, N 6, p 253-257, Tsuchida T. Watanabfe E. Nakayama Hetal, neural, mеd. Chir (Tokyo, 1980, V.20, N 5. p. 453).

Однако эндолимфатическое введение цитостатиков в сочетании с витаминами A и E нигде и никогда не применялось для лечения онкологических больных и не известно ни в мировой, ни СНГ медицинской литературе.

Изобретение имеет изобретательский уровень, так как для специалиста, врача-онколога-гинеколога, явным образом не следует из уровня медицины в этой области онкологии.

Изобретение является промышленно применимым, так как может быть использовано в здравоохранении, научно-исследовательских онкологических институтах, онкологических диспансерах.

Примеры клинического применения.

Больная Г., 1970 г.р. (ист. болезни 5158/д) находится под наблюдением в РНИОИ с 23.05.96 г. с диагнозом рак шейки матки T_зN_хM_о, эндофитная форма, вагинально-параметрально-маточный вариант, цитологический анализ 9198953 от 23.05.96 г. - низкодифференцированный плоскоклеточный рак. Status lokalis при поступлении: циркулярная инфильтрация верхней и средней трети влагалища, на шейке матки - эндофитная опухоль 8х5 см с узловыми мелкоточечными тоже эндофитными образованиями на блестящей белесоватой поверхности шейки матки. Своды влагалища массивно инфильтрированы, больше - задний и правый фиксирующий матку. Матка больше нормы, очень плотная, ограничена в подвижности. Параметрии плотно инфильтрированы до стенок таза с двух сторон.

С 26.05.96 г. по 30.05.96 г. проведена дистанционная гамма- терапия с 2-х диаметральных (ромбовидных) полей 14х14 см в ежедневной разовой дозе 2 Гр, т.е. до суммарной дозы наружного облучения 10 Гр.

31.05.96 г. в лимфатические сосуды кисти правой руки введено 5 мг метотрексата, через 3 дня, 3.06.96 г. в лимфатические сосуды левой стопы введено 75 мг метотрексата, 1400 мг циклофосфана, 100 мг витамина E и 50000 витамина A.

При осмотре 10.06.96 г. отмечено улучшение локального статуса - выраженная регрессия опухоли как за счет уменьшения размеров, так и за счет освобождения из влагалища, инфильтрация сводов и влагалища практически отсутствовала, шейка матки плотная заполняющая 1/2 влагалища. Свод справа укорочен и фиксирует шейку матки вправо. Матка плотная, подвижная. В обоих параметрах инфильтрация отсутствует. С 10.06.96 г. больной продолжено наружное облучение на аппарате АГАТ-С с ежедневной разовой дозой 2 Гр до суммарной дозы наружного облучения 30 Гр.

9.07.96 г. больной выполнена операция Вертгейма. Гистологическое заключение: N 452785-797 от 10.07.96 г.

Умеренно дифференцированный плоскоклеточный рак шейки матки без ороговения инвазией 0,4-0,5 см, выраженной лимфогистиоцитарной инфильтрацией.

Слизистая культи влагалища имеет обычное строение.

В слизистой полости матки на ограниченном участке, в поверхностном слое - опухолевый островок вышеописанного строения.

Левая маточная труба имеет обычное строение. К стенке маточной трубы прилежат опухолевые клетки вышеописанного строения. Правая маточная труба имеет обычное строение.

В правом яичнике фоликулярная киста, на ограниченном участке - комплекс раковых клеток вышеописанного строения.

Левый яичник имеет обычное строение.

Жировая клетчатка имеет обычное строение.

В лимфатических узлах - отложения гомогенных возинофильных масс, очаговый фиброз.

Больная выписана из стационара в III клинической группе, т.е. с первичным излечением.

Больная В., 1960 г. рождения (ист. болезни N 4025/л) находится под наблюдением в РНИОИ с 9.05.91 г. по поводу рака шейки матки T_зN_хM_o, экзофитная форма, вагинально, параметрально маточный вариант.

При поступлении: весь объем влагалищной трубки занят опухолью, выступающей из половой щели, на 3 см опухоль плотная, бугристая, покрыта некротическими зловонными массами, инфильтрация стенок влагалища до п/з включительно. Матка больше нормы, неподвижная, плотно включена в конгломерат, инфильтрирующий параметральную клетчатку плотно до стенок таза с 2-х сторон. Просвет кишки резко сужен из-за сдавливания извне. С 10/IV- по 14/IV-96 г. дистанционная гамма-терапия с 2-х встречных полей до суммарной дозы 10 Гр. 15/IV-96 г. в правую кисть в лимфатические сосуды введено 10 мг метотрексата. 18/IV-96 г. в левую стопу в лимфатические сосуды 25 мг метотрексата и 100 мг Тио-Тэфа, 100 мг витамина E и 50000 мг витамина A.

При осмотре больной 23/IV-96 г. определена частичная резорбция опухолей первичного очага. С 23/IV-30/IV-96 г проведено дистанционное облучение в дозе 10 Гр.

2/V-96 г. в левую кисть в лимфатические сосуды введено 10 мг метотрексата.

5/V-96 г. в лимфососуды правой нижней конечности введено 25 мг метотрексата и 100 мг ТИО-ТЭФа, 100 мг витамина E и 50000 мг витамина A.

Локальный статус 12/V-96 г. - шейка матки сформирована полностью. Вокруг цервикального канала небольшие остатки опухоли в виде мелкокаппилярных разрастаний 2х1 см. Инфильтрации стенок вагины нет. Своды свободные, матка нормальной величины подвижная. Слева параметральное пространство свободно, справа тяжистость. С 15/V-19/V-96 г. продолжена дистанционная гамма-терапия до суммарной дозы 30 Гр. 30/V-96 г - операция Вертгейма.

Гистоанализ N 306828-839 "Макроагрегат: матка с шейкой и в/з влагалища, с придатками 4х8х3 см. В в/з влагалища язва 0,3 см в диаметре розового цвета. Влагалище по линии резекции. На шейке матки поверхностная язва 0,5 см в диаметре розового цвета с гладкими краями. Слизистая цервикального канала гладкая с кистами. Слизистая тела матки гладкая, блестящая. Левый яичник 2х2х1,5 см, левые трубы 5х0,4; правый яичник 3х2,5х1,5 с кистой 1 см в диаметре, заполненной кровянистыми массами, правая труба 4х0,4 см.

Микроисследование - плоскоклеточный рак, умеренно дифференцированный без ороговения, с выраженным осложнением, инвазией > 0,3-0,4 см. Хроническое воспаление, кистозное расширение, просвета желез. Гипопластичный эндометрий. В яичнике ангиоматоз маточной трубы имеет обычное строение. В яичнике - ангиоматоз, обширное кровоизлияние, остатки желтого тела. Маточная труба имеет обычное строение. В лимфоузлах очаговый гипоматоз синусовый гистооцитоз, очаговое отложение гомогенных эозипод масс. Шейка матки сформирована полностью. Вокруг цервикального канала небольшие остатки опухоли в виде мелкокапиллярных разрастаний 2х1 см. Инфильтрации стенок вагины нет. Своды свободны, матка N величины, подвижная. Слева параметральное пространство свободно, справа тяжистость. С 15/V-19/V-96 г. продолжена дистанционная гамма-терапия до суммарной дозы 30 Гр.

30/V - операция Вертгейма.

Гистоанализ N 306828-839. Макропрепарат: матка с шейкой и в/з влагалища, с придатками 4х8х3 см. В в/з влагалища язвы 0,3 см в диаметре, розового цвета. Влагалище по линии резекции. На шейке матки поверхностные язвы 0,5 см в диаметре розового цвета с гладкими краями. Слизистая цервикального канала гладкая с кистями. Слизистая тела матки гладкая, блестящая. Левый яичник 2х2х1,5 см; левая труба 5х0,4 см. Правый яичник 3х2,5х1,5 с кистой 1 см в диаметре, заполненной кровянистыми массами, правая труба 4х0,4 см.

Микроисследование - плоскоклеточный рак, умеренно дифференцированный без ороговения с выраженным воспалением, инвазией 0,3-0,4 см. Хроническое воспаление, кистозное расширение просвета желез. Гипопластичный эндометрит. В яичнике ангиоматоз, маточная труба имеет обычное строение. В лимфоузлах - очаговый липоматоз, синусовый гистооцитоз, очаговое отложение гомогенных эозинофильных масс.

По предлагаемому авторами "Способу предоперационной подготовки больных раком шейки матки III стадии" было проведено лечение у 14 больных раком шейки матки T_зN_хM_о. Оперативное лечение осуществлено у 9 женщин (64,3%). Отличительной особенностью лечения предлагаемым способом является то, что при гистологическом исследовании удаленных лимфоузлов у 8-ми из 9 прооперированных больных метастазов рака не обнаружено. Только у одной (из 9-ти) найден метастаз в одном лимфоузле наружной подвздошной группы, причем размер самого лимфоузла составляет 1,0х0,6 см.

Технико-экономическая эффективность "Способа предоперационной подготовки больных раком шайки матки III стадии" заключается в том, что использование способа позволяет переводить неоперабельных больных местнораспространенным раком шейки матки T_зN_хM_о в операбельное состояние. Кроме того, комплекс консервативного воздействия предлагаемого способа способствует ликвидации метастазов в лимфатических узлах, позволяет успешно проводить операционное вмешательство, улучшает качество жизни больных.

Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и может быть использовано для проведения радикального лечения больных местнораспространенными формами рака шейки матки T_ЗN_ХM_О. С целью возможности осуществления оперативного лечения больным проводят предварительное наружное облучение в дозе 10 Гр, затем с интервалом в 3 дня - эндолимфатическое арегионарное введение 0,1 мг на 1 кг массы тела метотрексата и регионарное - в лимфатические сосуды тыла стоп введение ударных доз смесей цитостатиков и терапевтических доз антиоксидантов с повторным воздействием процедуры при неполной резорбции опухоли и с последующим ежедневным облучением в разовой дозе 2 Гр до достижения суммарной дозы наружного облучения до 26-36 Гр. Способ позволяет обеспечить возможность перевода неоперабельных больных местнораспространенным раком шейки матки в операбельное состояние, ликвидировать метастазы в лимфатических узлах.

Способ предоперационной подготовки больных раком шейки матки III стадии, включающий дистанционную гамма-терапию и эндолимфатическую химиотерапию, отличающийся тем, что больным раком шейки матки Т₃N_xM_o проводят предварительное наружное ежедневное облучение разовой дозой 2 Гр до суммарной дозы 10 Гр, затем с интервалом в 3 дня эндолимфатическое арегионарное первичной опухоли введение в сосуды верхних конечностей 0,1 мг на 1 кг массы тела больной метотрексата и регионарное в лимфатические сосуды тыла стоп введение ударных доз смеси цитостатиков совместно с терапевтическими разовыми дозами антиоксиданов с повторным указанным воздействием при неполной резорбции опухоли и с последующим ежедневным облучением в разовой дозе 2 Гр до достижения суммарной дозы наружного облучения 26 - 36 Гр.