ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, СОДЕРЖАЩЕЕ ЭКСТРАКТ ПРОПОЛИСА, АСКОРБИНОВУЮ КИСЛОТУ И САХАР Российский патент 1998 года по МПК A61K35/64 A61K31/375 

Изобретение относится к медицине и может быть использовано в качестве лекарства при воспалительных, травматических, инфекционных и лучевых поражениях.

Для лечения гнойно-воспалительных заболеваний в настоящее время применяются несколько десятков антибиотических препаратов.

Общим недостатком имеющихся в наличии средств данного изобретения является их невысокая активность, быстрое привыкание микроорганизмов к наиболее часто применяемым антибиотикам и наличие побочных эффектов. Этих недостатков во многом лишены антимикробные препараты природного происхождения.

Известно лекарственное средство, содержащее гидрофобный фенольный комплекс прополиса, эвкалиптовое масло, гвоздичное масло, "твин-80", воду для инъекций и азот при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Гидрофобный фенольный комплекс прополиса - 0,25 - 0,35
Эвкалиптовое масло - 0,005 - 0,015
Гвоздичное масло - 0,005 - 0,015
"Твин-80" - 1,5 - 2,5
Вода для инъекций - 25,0 - 35,0
Азот - остальное [1].

Наиболее близким к предлагаемому по технической сущности является лекарственное средство в виде таблеток, обладающее антимикробными, противовоспалительными, противовирусными свойствами, содержащее экстракт прополиса, сахар, мятное масло и аскорбиновую кислоту [2].

В этом средстве массовое соотношение прополис : аскорбиновая кислота составляет 0,8, а дальнейшее увеличение содержания аскорбиновой кислоты приводит к уменьшению биологически активной части прополиса.

Целью изобретения является повышение специфической и антимикробной активности средства, а также повышение стабильности его при хранении за счет улучшения сохранения биологически активной части прополиса.

Поставленная цель достигается тем, что лекарственное средство, включающее прополис, аскорбиновую кислоту и сахар, дополнительно содержит поливинилпирролидон, крахмал и стеарат магния, причем прополис содержится в виде фенольного гидрофобного препарата, при следующем соотношении компонентов, мас. %:
Фенольный гидрофобный препарат - 3,3 - 3,7
Аскорбиновая кислота - 5,9 - 6,6
Поливинилпирролидон - 2,8 - 3,1
Крахмал - 2,9 - 3,3
Стеарат магния - 0,38 - 0,42
Сахарная пудра - Остальное.

Указанный состав лекарственного средства обеспечивает:
- повышение фармакологической активности за счет введения вместо экстракта прополиса более эффективного фенольного гидрофобного препарата прополиса и повышенного содержания аскорбиновой кислоты;
- повышение стабильности лекарственного средства при хранении за счет улучшения условий сохранения биологически активной части прополиса путем изоляции аскорбиновой кислоты поливинилпирролидоном, что способствует стабильному соотношению компонентов;
- более длительное время рассасывания таблеток во рту, что обеспечивает более длительный контакт препаратов со слизистой полости рта и гортани, что обеспечивает высокий лечебный эффект.

Лекарственное средство из указанных компонентов получают путем приготовления гранулята и дальнейшего таблетирования. Причем гранулят готовят в две стадии. Вначале на первой стадии смешивают аскорбиновую кислоту, сахарную пудру, крахмал и поливинилпирролидон, затем добавляют раствор фенольного препарата прополиса в этаноле и осуществляют влажное перемешивание. На второй стадии снова гранулируют, обеспечивая получение гранул с диаметром, составляющим 30 - 60% от диаметра гранул после первой стадии. Потом гранулят опудривают стеаратом магния и таблетируют.

Фенольный гидрофобный препарат прополиса получают следующим образом.

7,5 кг прополиса сырца загружали в реактор с теплообменником и обрабатывали его острым паром. Затем отключали мешалку на 5 мин и после чего снова подавали острый пар. Аналогично вышеописанному операцию повторяли каждый час в течение 10 - 12 ч. При этом избыток пара конденсировался в теплообменнике и в виде конденсата воды возвращался в реактор. Обработку сырья острым водяным паром вели до образования в реакторе конденсата воды в количестве 150 л. Экстракцию вели при температуре 95 ± 5^oC. Горячие водные извлечения самотеком сливались в сборники и охлаждались до комнатной температуры (20^oC). При этом на поверхности экстракта образовался твердый слой воска, который собирался и выводился из производства. После освобождения прополиса от влаги и воска к содержимому реактора добавляли самотеком 22,5 л хлороформа, включали мешалку и подавали воду на теплообменник. Сырье с экстрагентом нагревали до температуры 50 ± 5^oC и экстракцию вели при перемешивании 0,5 ч. Хлороформные извлечения сливали через нижний сливной кран в сборник. Аналогичным образом проводили экстракцию еще 2 раза.

Очищенный прополис в реакторе освобождался под вакуумом от остатков хлороформа.

Получение фенольного гидрофобного остатка после удаления хлороформа проводилось горячим 95%-ным этиловым спиртом в том же реакторе. Для этого в реактор с очищенным прополисом заливали 22,5 ± 0,5 л горячего 95%-ного этилового спирта, включали мешалку, подавали холодную воду в теплообменник и пар в рубашку реактора. Сырье с экстрагентом нагревалось до температуры 75^oC. Экстракцию вели при перемешивании в течение 30 мин. По истечении времени экстрагирования подачу пара и нагрев реактора прекращали. Спиртовые извлечения охлаждали до температуры 20^oC подачей холодной воды в рубашку реактора и через нижний сливной кран самотеком сливали в отстойник.

Процесс экстракции проводили еще 1 - 2 раза до полного истощения сырья. Очистку спиртовых извлечений от шрота проводили на воронке Бюхнера и колбе Бунзена через слой фильтровальной бумаги и бязи. Спиртовые экстракты упаривали под вакуумом до густого кубового остатка, который затем разливали на лотки из нержавеющей стали и помещали в вакуум-сушильный шкаф. Сушку вели при температуре 60 ± 5^oC. После чего сухой экстракт подавали на шаровую мельницу для размола. Полученный фенольный гидрофобный препарат прополиса направлялся для изготовления таблеток.

Фенольный гидрофобный препарат прополиса по своим свойствам отличается от этанол-экстракта прополиса следующим: являясь основной фракцией прополиса и содержащий основные действующие вещества прополиса, обладает ярко выраженным антимикробным эффектом и обладает широким спектром терапевтической активности при воспалительных, травматических, инфекционных и лучевых поражениях, а также показывает выраженные противовоспалительные, капилляроукрепляющие, адаптогенные, противолучевые, противовирусные и репаративные свойства.

В заявленном лекарственном средстве фенольный гидрофобный препарат прополиса является действующим веществом и в совокупности с остальными компонентами проявляет выраженный антимикробный эффект и обладает широким спектром терапевтической активности при воспалительных, травматических, инфекционных и лучевых поражениях, показывает выраженные противовоспалительные, капилляроукрепляющие, адаптогенные, противолучевые, противовирусные и репаративные свойства.

В гидрофобной фенольной фракции прополиса содержатся флавоны и флавонолы, основными компонентами являются лютеолин, апигенин, кверцетин, кемпферол и рабидал.

Ввод в лекарственное средство аскорбиновой кислоты и сахарной пудры в указанных пределах способствует лучшему усвоению фенольного гидрофобного препарата прополиса и усилению его биологической активности и лечебного действия. В свою очередь, прополис оказывает протекторное действие в отношении слизистой оболочки желудка и кишечника, что приводит к предотвращению отрицательного влияния даже больших доз аскорбиновой кислоты.

Поливинилпирролидон в данном лекарственном средстве выполняет функцию связующего для всех компонентов и функцию изолирующего вещества для аскорбиновой кислоты, предотвращающего ее взаимодействие с остальными компонентами и, в первую очередь, с фенольным гидрофобным препаратом прополиса, а также для улучшения условий сохранения компонентов биологически активной части прополиса.

Сахарная пудра вводится в качестве вкусовой добавки, для улучшения условий сохранения компонентов биологически активной части прополиса и улучшения его усвоения.

Используемые компоненты лекарственного средства соответствуют требованиям нормативных документов:
- фенольный гидрофобный препарат прополиса - ВФС 42-1870-88;
- аскорбиновая кислота - ВФС 42-2268-89;
- поливинилпирролидон - ВФС 42-1194-78;
- сахарная пудра - ГОСТ 22-78;
- стеарат магния - ГОСТ 7699-78.

Получение средства может быть осуществлено с помощью смесителя, гранулятора с двумя наборами сит, при этом диаметры отверстий во втором наборе составляют 30 - 60% от диаметра отверстий в первом наборе, сушилки и пресса.

Выбор граничных параметров процентного содержания компонентов определен экспериментально на основе результатов исследований лекарственных форм и фенольными соединениями прополиса. Соотношение диаметра гранул на первом и втором этапах определено опытным путем.

Для определения специфической и антимикробной активности заявленного лекарственного средства были приготовлены составы с граничными и оптимальными значениями всех компонентов, а также с содержанием компонентов, выходящим за граничные значения (см. табл.1).

Клиническое изучение таблеток заявленного средства с составами 1 - 5 табл.1 показало наибольшую активность составов 2, 3 и 4.

Всесторонние клинические исследования таблеток из заявленного лекарственного средства с оптимальным соотношением компонентов, соответствующим составу 3 из табл.1, позволили сделать следующие выводы.

Выявлено отсутствие токсического действия препарата на центральную нервную систему, возбудимость, сократимость и проводимость миокарда, кроветворение, функциональное состояние печени, почек, поджелудочной железы. Морфологические исследования подтвердили отсутствие токсических эффектов препарата на органы и системы крыс, кроликов и собак при введении его в дозах 2,5 ЕД₅₀, 10 ЕД₅₀, 25 ЕД₅₀ в течение 3-х мес.

В серии опытов при макроскопическом и микроскопическом исследовании полости рта и желудочно-кишечного тракта экспериментальных изменений, свидетельствующих о проявлении местно-раздражающего действия препарата, выявлено не было.

Изучение острой токсичности препарата при внутрижелудочном введении на белых крысах, мышах и собаках подтвердило практическую нетоксичность препарата. Исследование кумулятивных свойств препарата на белых крысах обоего пола в течение 28 суток позволило отнести препарат к слабо кумулирующим веществам (эффект кумуляции наблюдается с 13-х сут испытания).

Изучение аллергизирующих свойств препарата по методу Брусиловского Е.С. и Фиалковского А.М. в опытах на 12 морских свинках показало, что количество лейкоцитов у животных, получавших препарат, статистически не отличается в сравнении с контрольной группой; лейкоцитарная формула у животных была в пределах нормы, отсутствовала выраженная эозинофилия и базофилия, то есть выраженная аллергизирующая активность лекарственной формы отсутствует.

Специфическая активность заявленного лекарственного средства определялась в трех сериях экспериментов.

В первой серии опытов исследовалась антимикробная активность в отношении 75 штаммов бактерий и 10 штаммов патогенных грибов. В качестве тест-объектов были выбраны 15 штаммов стафилококков синегнойной палочки, кишечной палочки, бактерий родов протеус и клебсиелл. Для изучения возможного фунгицидного действия изучаемого препарата исследована его активность в отношении родов кандида. Полученные результаты антимикробной активности приведены в табл.2.

Во второй серии экспериментов изучалось ранозаживляющее действие препарата при раневом поражении слизистой оболочки полости рта у кроликов породы Шиншилла. Результаты экспериментов сведены в табл.3.

Исследования показали, что антимикробная активность заявленного лекарственного средства существенно более высокая в отношении стафилококков (выше в 123,8 раза), кишечной палочки (в 3,5 раза), клебсиелл (в 1,6 раза), протеев (в 3,52 раза); фунгицидная активность выше, чем у нистатина, в 76 раз.

Как видно из приведенных данных, эффективность заявленного лекарственного средства выражена в большей степени, чем у фарингосепта.

В третьей серии опытов, проведенных на белых крысах обоего пола, ставилась задача определения противовоспалительного действия заявленного лекарственного средства в условиях острого воспаления слизистой оболочки полости рта и носоглотки. Результаты опытов приведены в табл.4.

Учитывая приведенные данные, можно сделать вывод о высокой противовоспалительной эффективности заявленного препарата. При изучении общефармакологического действия заявленного лекарственного средства использовалось его влияние на течение воспалительного процесса, анальгетическая и антигипоксическая активность. Противовоспалительную активность изучали на модели отека у мышей, вызванного введением в толщу мышц бедра правой задней лапки 0,1 мл 25%-ного раствора формалина. Анальгетическое действие оценивали по способности устранять корчи у мышей, вызванные внутрибрюшинным введением 3%-ной уксусной кислоты в дозе 300 мг/кг. Исследования антигипоксического действия проводили на модели острой гипоксической гипобарической гипоксии путем имитации подъема животных на высоту 11000 м. Результаты исследований приведены в табл. 5, 6 и 7.

Экспериментальное изучение лечения отравлений, связанных с передозировкой препарата, показало, что для получения летальной дозы необходимо принять порядка 3000 штук таблеток, то есть возможность возникновения острого отравления препаратом при рекомендуемой дозе ежедневной 10 - 12 таблеток практически исключается.

Таким образом, результаты проведенных исследований (см. табл. 1 - 7) позволяют сделать вывод о том, что заявленный препарат обладает противовоспалительным действием и анальгетической активностью, а также умеренным антигипоксическим действием.

Заявленное лекарственное средство успешно прошло клинические испытания и рекомендовано Фармакологическим комитетом Украины к применению.

Использование: в медицине, для лечения воспалительных, гнойно-воспалительных, травматических, инфекционных заболеваний и лучевых поражений. Сущность изобретения: средство содержит, мас.%: фенольный гидрофобный препарат прополиса 3,3 ... 3,7; аскорбиновую кислоту 5,9 ... 6,6; поливинилпирролидон 2,8 ... 3,1; крахмал 2,9 ... 3,3; стеарат магния 0,38 ... 0,42; сахар остальное. 7 табл.

Лекарственное средство, содержащее экстракт прополиса, аскорбиновую кислоту и сахар, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит поливинилпирролидон, крахмал и стеарат магния, а в качестве экстракта прополиса - фенольный гидрофобный препарат прополиса при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Фенольный гидрофобный препарат прополиса - 3,3 - 3,7
Аскорбиновая кислота - 5,9 - 6,6
Поливинилпирролидон - 2,8 - 3,1
Крахмал - 2,9 - 3,3
Стеарат магния - 0,38 - 0,42
Сахар - Остальноем