СПОСОБ СОЗДАНИЯ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАН Российский патент 1999 года по МПК A61K31/595 A61K31/355 A61K31/53 A61K31/79 A61K9/00 

Изобретение относится к медицине, касается лекарственных средств и может быть применено для лечения ран, в особенности огнестрельных и инфицированных.

Известно большое число лекарственных средств, использующихся при лечении ран. Широко применяются антисептики и антибиотики для подавления патогенной микрофлоры, биологически активные вещества различного происхождения, влияющие на течение репаративных процессов [1 - 3].

В последние годы установлено существенное влияние на формирование структуры гнойных и особенно огнестрельных ран, процессов, связанных с активацией перекисного окисления липидов и нарушением функции клеточных мембран. Применение антибиотиков приводит к быстрой адаптации микроорганизмов, выработке устойчивых форм, что значительно усложняет борьбу с инфекциями. Создаваемые многокомпонентные формы, как правило, ухудшают сорбционные или антимикробные свойства. Применяемые высокомолекулярные соединения в качестве адсорбентов - дебризан, гелевин и др. не обладают антимикробными и антиоксидантными свойствами, что имеет принципиальное значение.

Основным недостатком указанных лекарственных препаратов является то, что при лечении огнестрельные раны в силу своей специфики недостаточно эффективны - длительное время заживления раны, нагноение и т. д. Кроме того, эти известные препараты не удобны при использовании их в полевых условиях [4].

Наиболее близким по своей сущности и лечебному результату к заявляемому средству для лечения ран, выбранным в качестве прототипа, является известный ранозаживляющий препарат - 5%-ный линимент дибунола, который к настоящему времени в клинической практике имеется только один и используется в качестве антиоксиданта местного действия при лечении инфицированных и трофических ран [5] . Опыт применения 5%-го линимента дибунола показал его благоприятное воздействие на течение раневого процесса во вторую фазу заживления ран. Применение этого препарата в ранние сроки, при тяжелых ранениях, имеющих сложную структуру раневого канала, затрудняет эффективное дренирование ран, что является обязательным условием их успешного лечения [6, 7].

Основным недостатком применения в лечебных целях линимента дибунола является то обстоятельство, что он покрывает рану, создавая "парниковый" эффект, и ухудшает ее дренирование. В этой связи его мазевая лекарственная форма применяется в основном во вторую фазу раневого процесса с целью стимуляции репаративных процессов. Кроме того, этот препарат не обладает антиоксидантным действием, что применительно к огнестрельным ранам имеет принципиальное значение, особенно в ранних сроки лечения [6, 7].

Задачей изобретения является повышение эффективности лечения огнестрельных ран путем применения ранозаживляющего препарата РЗП-1.

Поставленная задача достигается тем, что был предложен новый комплексный ранозаживляющий препарат РЗП-1 для местного применения при лечении инфицированных и огнестрельных ран. Ранозаживляющий препарат РЗП-1 обладает пролонгированным антиоксидантным и антисептическим действием и имеет хорошие дренирующие свойства. Сочетание в одном препарате указанных свойств позволяет активно влиять на формирование структуры ран, уменьшая зону вторичного некроза и способствуя более благоприятному течению раневого процесса и сокращению сроков заживления.

Техническое решение заключается в том, что в поливинилпирролидон (ПВП), содержащий уротропин в качестве антисептика, дополнительно вводят витамин E и бензафлавин в виде комплексов включения с бета-циклодекстрином (ЦД) при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Бензафлавин - 2,0 - 20,0
Витамин E - 2,0 - 20,0
Поливинилпирролидон - 5,0 - 30,0
Уротропин - 0,5 - 5,0
Бета-циклодекстрин - Остальное
и средство для лечения ран выполняют в виде различных лекарственных форм ранозаживляющего препарата - аэрозоля, порошка, мази, геля, пластыря и губки.

Использование бензафлавина в сочетании с витамином E позволяет существенно усилить антиоксидантную активность, а их применение в виде комплексов включения с ЦД дает возможность значительно увеличить терапевтическую эффективность антиоксидантов и использовать ЦД как адсорбент для дренирования раны. Уменьшение содержания бензафлавина и витамина E ниже заявляемых параметров приводит к потере антиоксидантной активности препарата и уменьшению эффективности его использования, особенно на первой стадии течения раневого процесса. При увеличении содержания бензафлавина и витамина E выше заявляемых параметров за счет увеличения содержания ЦД также приводит к уменьшению эффективности препарата, так как ухудшается дренирование раны и наблюдается нагноение. Уменьшение содержания уротропина ниже заявляемого предела снижает антимикробные свойства препарата, в то время как увеличение содержания уротропина выше заявляемого предела вызывает раздражающее действие (Наблюдается покраснение раны). При этом поливинилпирролидон выступает с одной стороны в качестве адсорбента, с другой - придает сыпучесть препарату и улучшает его контакт с открытыми тканями.

Наилучшим техническим решением является лекарственный ранозаживляющий препарат РЗП-1, приготовление которого осуществляют при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Бензафлавин - 2 - 20,0
Витамин E - 2 - 20,0
ПВП-ВМ - 5 - 30,0
Уротропин - 0,5 - 5,0
Бета-ЦД - Остальное
После приготовления препарата РЗП-1 отделяют порошок, сушат на воздухе и методом ВЭЖХ проводят анализ на содержание бензафлавина, его окисленной формы и витамина Е. Содержание бензафлавина в этом препарате равно 9,8%. Контроль за окисленной формой осуществляют спектрофотометрически по отношению оптических плотностей на длине волны - 446 нм (максимум поглощения окисленной формы бензафлавина) и 306 нм (максимум поглощения восстановительной формы). Данное отношение не должно превышать 0,05 (в примере 1 оно равно 0,03). Содержание витамина E составляет 12,3%.

Для изучения эффективности комплексного лечебного действия препарата РЗП-1 наносились стандартные огнестрельные раны мягких тканей задних конечностей, стандартные гнойные раны в области спины. Огнестрельные раны имели характерную структуру и включали собственно раневой канал, примыкающую к нему зону контузии с некротическими тканями и очагами кровоизлияний и далее зону коммонации (сотрясения), которая не имела четко выраженных границ и переходила в неповрежденные ткани. Введение этого препарата при огнестрельных ранах производилось через 1 ч после ранения. При этом изучалось клиническое течение заживления ран и проводились гистологические исследования тканей в окружности ран. Даже при однократном применении препарата РЗП-1 на третьи сутки наблюдалась четкая граница некротизированных и жизнеспособных тканей, причем глубина зоны первичного некроза составила 45% от контрольной группы, а зона вторичного некроза 21%, воспалительная реакция тканей была выражена значительно меньше, раневое отделяемое было незначительным, а края раны часто "слипались".

При гистологическом исследовании в зоне коммоции явления отека расстройства микроциркуляции были выражены значительно меньше, чем в контроле, при одновременном повышении количества макрофагов и фибропластов. В микрофагах отмечалась ШИК-положительная реакция, что свидетельствует об их функциональной активности. Кроме того, в этой зоне отмечалось некоторое снижение перекисного окисления липидов (ПОЛ), хотя существенного повышения активности пероксидаз не наблюдалось.

При последующем наблюдении отмечено быстрое стихание воспалительной реакции и заживление ран в 80% к 14 - 15 суткам, в то время как в контроле раны заживали после 21 суток. Гибели животных в исследуемой группе не наблюдалось.

Другие примеры осуществления препарата РЗП-1 сведены в таблицу.

Пример 16 (ближайший аналог): стандартную огнестрельную рану через 1 ч после ранения заполняли 5%-м линиментом дибунола. Наблюдение за процессом заживления осуществляли в течение месяца. В первую неделю наблюдения глубина зоны первичного некроза составляла 35% от контрольной группы, а зона вторичного некроза 10%. Несмотря на то, что воспалительная реакция выражена меньше, чем у контрольной группы, наблюдается значительное количество отделяемого от раны. При последующем наблюдении (в течение второй недели) сохранялись признаки воспаления и нагноения ран. Быстрое стихание воспалительной реакции и заживление ран в 80% отмечалось только лишь к 20 - 21 суткам. Гибели животных в исследуемой группе не наблюдается.

Пример 17 (контрольная группа): огнестрельные раны через сутки имели выраженные признаки воспаления - увеличивается отек окружающих рану тканей, отмечается гиперемия кожи и повышение температуры, появляется раневое отделяемое, нарушается функция конечности. При гистологическом исследовании в зоне контузии отмечается альтерация тканей, мышечные волокна некротизируются, теряют поперечную исчерченность, значительно разбухают. Кроме того, происходит кариопикноз и кариолизис. Видны распадающиеся нейтрофильные лейкоциты, гемолиризированные эритроциты, значительные колонии микроорганизмов. В зоне коммоции наблюдаются преобладание дистрофических процессов, протекающих на фоне резко измененной микроциркуляции, развитие лимфостаза, выход из сосудистого русла клеточных элементов и белка. В этой зоне наблюдаются активация перекисного окисления липидов, снижение антиоксидантной активности. На третьи сутки после ранения клинически и гистологически наблюдается формирование зоны некроза с выраженным прогрессирующим воспалением, обильным гнойным отделяемым, гибели некоторых животных. В зоне коммоции продолжаются нарастание дистрофических процессов и формирование очагов вторичного некроза. Гистологические данные подтверждают клиническую картину и свидетельствуют о развитии деструктивных изменений мышечных волокон, развитие отека и лимфостаза. В последующем при неотложном течении раневого процесса наблюдается преобладание репаративных процессов с формированием грануляционной ткани и последующим заживлением в течение месяца. Как видно из примеров, при уменьшении содержания бензафлавина и витамина E ниже заявляемого предела (примеры 6 и 8) наблюдаются расширение зоны вторичного некроза и развитие гнойных осложнений. Заживление раны в 70% случаев отмечается лишь на третьей неделе наблюдения, при этом в 10% случаев отмечена гибель животных. Увеличение содержания бензафлавина и витамина E выше заявляемого предела (примеры 7 и 8) не дает существенного увеличения терапевтического эффекта и поэтому с экономической точки зрения нецелесообразно. При уменьшении содержания ПВП ниже заявляемого предела (пример 10) получается препарат РЗП-1 не в виде сыпучего порошка, а в виде комков, которые плохо наносятся на рану и в связи с этим не дают необходимого эффекта. Увеличение содержания ПВП выше заявляемого предела (пример 11) с экономической точки зрения нецелесообразно. При уменьшении концентрации уротропина ниже заявляемого предела (пример 12) увеличивается выраженность гнойных осложнений и расширяются границы первичного некроза и частично вторичного. При увеличении концентрации уротропина выше заявляемого предела (пример 13) проявляется раздражающее влияние добавки, на второй неделе наблюдаются признаки усиления воспаления раны. Процесс заживления на третьей неделе наблюдается в 80% случаев. Окончательное заживление отмечается лишь по истечении месяца. При полном исключении бензафлавина и витамина E из ранозаживляющего препарата (пример 11) наблюдается существенное расширение зоны вторичного некроза и развитие гнойных осложнений. Гибель животных наблюдается в 15% случаев. При полном исключении ЦД из рецептуры препарата (пример 15) ухудшается процесс дренирования раны, на второй неделе наблюдается нагноение раны, ее воспаление. Процесс заживления раны заканчивается лишь в течение месяца. Гибель животных наблюдается в 10% случаях.

На основании вышеизложенного можно сделать вывод, что предлагаемый способ приготовления средства для лечения ран обладает критериями "новизна" и "существенные отличия", потому что использование бензафлавина в сочетании с витамином E в виде комплексов включения с ЦД для получения ранозаживляющего препарата РЗП-1 и достижения указанной задачи не известно, что свидетельствует о новизне данного технического решения.

Таким образом, заявляемое средство для лечения ран - это комплексный ранозаживляющий препарат РЗП-1 для местного применения при лечении инфицированных и огнестрельных ран. РЗП-1 обладает пролонгированным антиоксидантным и антисептическим действием, имеет хорошие дренирующие свойства. Сочетание в одном препарате указанных свойств позволяет активно влиять на формирование структуры ран, уменьшая зону вторичного некроза и способствуя более благоприятному течению раневого процесса и сокращению сроков заживания.

Источники информации
1. Раны и раневая инфекция. /Под ред. М.И.Кузина. - М., 1981.

2. Диагностика и лечение ранений. /Под ред. Ю.Г.Шапошникова. - М., 1984.

3. Первая Всесоюзная конференция по ранам и раневой инфекции. - М., 1977.

4. Вторая Всесоюзная конференция "Раны и раневая инфекция". - М., 1986.

5. Тезисы 2-ой Всесоюзной конференции "Биоантиоксидант". - Черноголовка, Моск. обл. 1986.

6. Шапошников Ю.Г. и др. Дибунол в лечении ран различного происхождения: Тезисы Всесоюзного совещания " Биоантиоксидант". - Черноголовка, Моск. обл., 1983, с. 117. (аналог).

7. Рудаков Б. Я. Профилактика и лечение инфекционных осложнений огнестрельных ран. Воен.-мед. журн. N 7, 1988, с. 34 - 38 (протопип).

Изобретение относится к медицине, касается лекарственных средств и может быть применено для лечения огнестрельных и инфицированных ран. Способ приготовления средства для лечения ран включает использование поливинилпирролидона, содержащего в качестве антисептика уротропин, а в состав дополнительно вводят витамин Е и бензафлавин в виде комплексов включения с бета-циклодекстрином при следующем соотношении компонентов, мас.%: бензафлавин 2-20,0, витамин E 2 - 20,0, поливинилпирролидон 5 - 30,0, уротропин 0,5 - 5,0, бета-циклодектрин - остальное, и полученный комплексный ранозаживляющий препарат выполняют в виде различных лекарственных форм - аэрозоля, геля, губки, пластыря, порошка и мази. Изобретение обеспечивает повышение эффективности лечения огнестрельных ран и способствует более благоприятному течению раневого процесса. 1 табл.

Способ приготовления средства для лечения ран, включающий использование поливинилпирролидона, содержащего в качестве антисептика уротропин, отличающийся тем, что в его состав дополнительно вводят витамин Е и бензафлавин в виде комплексов включения с бета-циклодекстрином при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Бензафлавин - 2,0 - 20,0
Витамин Е - 2,0 - 20,0
Поливинилпирролидон - 5,0 - 30,0
Уротропин - 0,5 - 5,0
Бета-циклодекстрин - Остальное
и выполняют комплексный ранозаживляющий препарат в виде различных лекарственных форм - аэрозоля, геля, губки, пластыря, порошка и мази.