РАДИОНУКЛИДНЫЙ ГЕНЕРАТОР GE/GA ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМОГО РАСТВОРА GA Российский патент 1999 года по МПК A61K51/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к радионуклидным генераторам для получения физиологически приемлемого раствора ⁶⁸Ga, используемого в диагностических целях.

⁶⁸Ga образует различные комплексы без присутствия восстанавливающего агента, и поэтому является удобной меткой для радиофармацевтических препаратов (РФП). Так, оксиновый комплекс ⁶⁸Ga используют для мечения элементов крови, некоторые из его хелатных комплексов применяют при визуализации скелета. Ряд РФП, меченных ⁶⁸Ga, применяют для сцинтиграфии мозга, для исследования функции печени и почек и т.д.

В настоящее время известно несколько радионуклидных генераторов ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga для получения физиологически приемлемого раствора ⁶⁸Ga.

Так, известен радионуклидный генератор, основанный на двуокиси олова SnO₂ [1]. Сорбцию ⁶⁸Ge производят на SnO₂, в качестве элюата используют 1 M раствор HCl, при этом выход ⁶⁸Ga составляет 75 - 80%, в течение 1 года он уменьшился лишь до 74%, а примесь ⁶⁸Ge в элюате не увеличилась. Генератор стабильно работал в течение года (более 500 вымываний), он не изменял характеристик, когда оставался сухим, без элюата, или не промывался в течение длительного времени (до 1 месяца). Содержание стабильного олова в элюате составляло при втором вымывании 2,5 мкг/5 мл и при 500-м вымывании около 2,7 мкг/5 мл. Дочерний нуклид - конечный продукт ⁶⁸Ga - при этом получали в элюате в ионной форме. Недостатком известного генератора является то, что получаемый конечный продукт - элюат ⁶⁸Ga в 1 M HCl не позволяет (по соляной кислоте) приготавливать из него изотонические препараты. Кроме того, получаемый конечный продукт не пригоден для дальнейшего приготовления РФП без дополнительной очистки от химических примесей.

Известен радионуклидный генератор, основанный на пирогаллолформальдегидной смоле [2]. Он характеризуется высокой адсорбцией ⁶⁸Ge, а при вымывании 4,5 M HCl - стабильным и высоким выходом ⁶⁸Ga, равным 80%, в течение 200 суток. В описанном генераторе используется двукратная процедура - сорбция-элюирование (сначала 10 мл 4,5 M соляной кислоты пропускают через основную колонку, а затем 4 мл 0,5 M соляной кислоты смывают ⁶⁸Ga с дополнительной колонки) для уменьшения объема элюата и снижения концентрации в нем HCl. При этом примесь ⁶⁸Ge в элюате вполне удовлетворительна - не превышает 10^-4%.

Недостатки известного генератора:
необходимость использования двукратной процедуры сорбции и элюирования, что приводит к снижению выхода ⁶⁸Ga;
получаемый конечный продукт - элюат ⁶⁸Ga в 0,5 M HCl - не позволяет (по соляной кислоте) приготавливать из него изотонические препараты; для их приготовления элюат необходимо разбавлять более чем в 3 раза, что приводит к снижению объемной активности ⁶⁸Ga.

Наиболее близким к заявляемому техническому решению является радионуклидный генератор для получения ⁶⁸Ga в ионной форме, пригодного для медицинских целей, описанный в патенте США N 4264468 и принятый за прототип [3]. Указанный генератор основан на ионообменной смоле, содержащей незамещенные фенольные гидроксильные группы, имеющие как минимум две смежные гидроксильные группы.

Недостатки прототипа:
использование органических сорбентов, каковым является указанная ионообменная смола, нежелательно использовать для приготовления долгоживущих генераторов вследствие радиационного разрушения смолы и попадания продуктов разрушения в элюат;
использование в прототипе в качестве элюента 0,3 M соляной кислоты приводит к концентрации HCl в конечном продукте свыше 0,2 M, что не позволяет приготавливать из него изотонические препараты; для их приготовления элюат ⁶⁸Ga необходимо нейтрализовать, используя киты с буферными растворами, или разбавлять в несколько раз, что приводит к снижению объемной активности.

Эти обстоятельства поставили перед авторами задачу разработки радионуклидного генератора для получения физиологически приемлемого раствора ⁶⁸Ga, который отвечает следующим требованиям: длительный срок службы, высокий выход ⁶⁸Ga, малый проскок ⁶⁸Ge в элюат, отсутствие загрязнений, в том числе химических, ионное состояние ⁶⁸Ga и не слишком агрессивная среда. Т.о., целью изобретения является устранение основных недостатков известного радионуклидного генератора ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga, достижение высокой стабильности генераторной системы и воспроизводимости основных параметров в течение длительного времени.

Указанная цель достигается тем, что радионуклидный генератор ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga, для получения физиологически приемлемого раствора, содержащий в качестве материнского радионуклида ⁶⁸Ge, сорбент и раствор для элюирования ⁶⁸Ga, в качестве сорбента содержит двуокись титана, модифицированную двуокисью циркония, в качестве раствора для сорбции ⁶⁸Ge содержит 0,001 - 0,05 M раствор соляной кислоты, а в качестве раствора для элюирования ⁶⁸Ga - 0,09 - 0,11 M раствор соляной кислоты. Двуокись титана модифицирована 4,0 - 8,0% двуокиси циркония. Размер частиц сорбента составляет 0,2 - 0,4 мм.

Генератор приготавливают следующим образом. Сорбент - двуокись титана, модифицированную двуокисью циркония, приводят в контакт с раствором ⁶⁸Ge в слабом растворе HCl, затем сорбент с ⁶⁸Ge промывают раствором HCl для удаления несорбированного ⁶⁸Ge и помещают в колонку, содержащую неактивный сорбент. Элюирование ⁶⁸Ga из приготовленного генератора осуществляют слабым раствором соляной кислоты.

Изобретение поясняется следующими примерами.

Пример 1. 1,2 г сорбента - двуокись титана, модифицированная двуокисью циркония (4,0%) с размером частиц 0,2 - 0,4 мм приводили в контакт с раствором ⁶⁸Ge в 0,01 M HCl (объем 25 мл) в течение часа. Сорбция ⁶⁸Ge превышала 99%. Сорбент с ⁶⁸Ge промывали раствором 0,01 M HCl для удаления несорбированного ⁶⁸Ge и помещали в верхнюю часть колонки. В нижнюю часть колонки предварительно помещали неактивный сорбент - 1,3 г (защитный слой). Внутренний диаметр колонки - 8 мм, высота - 100 мм. Элюирование ⁶⁸Ga в ионном состоянии осуществляли раствором 0,1 M HCl.

Генератор характеризуется высокой стабильностью и воспроизводимостью основных параметров в течение длительного времени:
При пропускании 3 - 5 мл элюента выход ⁶⁸Ga составлял 60 - 80% на начало срока годности и не ниже 40% по истечении 2-х лет (при общем объеме элюента более 1 литра). Проскок ⁶⁸Ge не превышал 5•10^-3% за тот же период, а примеси химических элементов в элюате (Ti, Fe, Si и B) составляли менее 2 мкг/мл, при этом примесь титана не превышала 0,5 мкг/мл, следов циркония не обнаружено.

Пример 2. 1,2 г сорбента - двуокись титана, модифицирования двуокисью циркония (6,0%) с размером частиц 0,2 - 0,4 мм приводили в контакт с раствором ⁶⁸Ge в 0,02 M HCl (объем 20 мл) в течение часа. Сорбция ⁶⁸Ge превышала 99%. Сорбент с ⁶⁸Ge промывали раствором 0,01 M HCl для удаления несорбированного ⁶⁸Ge и помещали в верхнюю часть колонки. В нижнюю часть колонки предварительно помещали неактивный сорбент - 1,3 г (защитный слой). Внутренний диаметр колонки - 8 мм, высота - 100 мм. Элюирование ⁶⁸Ga в ионном состоянии осуществляли раствором 0,1 M HCl.

Генератор характеризуется высокой стабильностью и воспроизводимостью основных параметров в течение длительного времени:
При пропускании 3 - 5 мл элюента выход ⁶⁸Ga составлял 60 - 80% на начало срока годности и не ниже 40% по истечении 2-х лет (при общем объеме элюента более 1 литра). Проскок ⁶⁸Ge не превышал 5 • 10^-3% за тот же период, а примеси химических элементов в элюате (Ti, Fe, Si и B) составляли менее 2 мкг/мл, при этом примесь титана не превышала 0,5 мкг/мл, следов циркония не обнаружено.

Пример 3. 1,2 г сорбента - двуокись титана, модифицированная двуокисью циркония (8,0%) с размером частиц 0,2 - 0,4 мм приводили в контакт с раствором ⁶⁸Ge в 0,03 M HCl (объем 10 мл) в течение часа. Сорбция ⁶⁸Ge превышала 99%. Сорбент с ⁶⁸Ge промывали раствором 0,01 M HCl для удаления несорбированного ⁶⁸Ge и помещали в верхнюю часть колонки. В нижнюю часть колонки предварительно помещали неактивный сорбент - 1,3 г (защитный слой). Внутренний диаметр колонки - 8 мм, высота - 100 мм. Элюирование ⁶⁸Ga в ионном состоянии осуществляли раствором 0,1 M HCl.

Генератор характеризуется высокой стабильностью и воспроизводимостью основных параметров в течение длительного времени:
При пропускании 3 - 5 мл элюента выход ⁶⁸Ga составлял 60 - 80% на начало срока годности и не ниже 40% по истечении 2-х лет (при общем объеме элюента более 1 литра). Проскок ⁶⁸Ge не превышал 5 • 10^-3% за тот же период, а примеси химических элементов в элюате (Ti, Fe, Si и B) составляли менее 2 мкг/мл, при этом примесь титана не превышала 0,5 мкг/мл, следов циркония не обнаружено.

Список использованной литературы
1. Loc'h C., Maziere B., Comar D. A new generator for ionic gallium-68 //J. Nucl. Med., 1980, Vol. 21, P. 171-173.

2. Schumacher J., Maier-Borst W. A new ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga radioisotope generator system for production of ⁶⁸Ga in dilute HCl. //Int. J. Appl. Radiat. Isotop. , 1981, Vol. 32, P. 31-36.

3. Patent US N 4264468, МПКЗ A 61 K 43/00, U.S.Cl. 252/301.1.R., 1979, опубл. 1981 (прототип).

Изобретение относится к области медицины, а именно к радионуклидным генераторам, и может быть использовано для получения физиологически приемлемого раствора ⁶⁸Ga, используемого в диагностических целях. Изобретение заключается в том, что предлагаемый генератор содержит в качестве материнского радионуклида ⁶⁸Ge, сорбена двуокись титана, модифицированную двуокись циркония, растворов для сорбции ⁶⁸Ge и элюирования ⁶⁸Ga - слабые растворы соляной кислоты. Предлагаемый генератор обеспечивает длительный срок службы, высокий выход ⁶⁸Ga, малый проскок ⁶⁸Ga и возможность приготовления РФП без разбавления элюата. 2 з.п. ф-лы.

1. Радионуклидный генератор ⁶⁸Ge /⁶⁸Ga для получения физиологически приемлемого раствора ⁶⁸Ga, содержащий в качестве материнского радионуклида ⁶⁸Ge, сорбент и раствор для элюирования ⁶⁸Ga, отличающийся тем, что в качестве сорбента он содержит двуокись титана, модифицированную двуокисью циркония, в качестве раствора для сорбции ⁶⁸Ge содержит 0,001 - 0,05 М раствор соляной кислоты, а в качестве раствора для элюирования ⁶⁸Ga - 0,09 - 0,11 М раствор соляной кислоты. 2. Генератор по п.1, отличающийся тем, что двуокись титана модифицирована 4,0 - 8,0% двуокиси циркония. 3. Генератор по пп.1 и 2, отличающийся тем, что размер частиц сорбента составляет 0,2 - 0,4 мм.