Применение ионообменных картриджей типа Chromafix HR-XC в Н-форме и Chromafix 30-PS в НСО-форме в устройстве для очистки и концентрирования элюата генератора Ge/Ga Российский патент 2020 года по МПК A61K51/00 G01N30/96 A61K103/00 

Изобретение относится к медицине, в частности к устройству для очистки и концентрирования элюата генератора ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga с целью последующего синтеза радиофармпрепаратов на основе радионуклида галлия-68 для позитронно-эмиссионной томографии.

Радионуклид галлий-68 получают на месте использования элюированием генератора ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga. Для применения в медицинских целях необходимо проводить дополнительную очистку элюата от активных и неактивных примесей (германий-68, медь, цинк, железо и другие), а также его концентрирование для повышения удельной активности радиофармпрепаратов (РФЛП) [Bruskin А.В, Sevastyanova A.S, Kodina G.E, Andronov V.G, Myasoedova G.V. Purification and concentration of the ⁶⁸Ga-solutions from commercial generator for peptide labelling. // 12th European Symposium on Radiopharmacy and Radiopharmaceuticals. Sept. 9-12. 2004. Sopot. Poland. Abstracts. P. 59; J., Hermann P., Wester H.-J., Notni J. How is 68Ga Labeling of Macrocyclic Chelators Influenced by Metal Ion Contaminants in ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga Generator Eluates? // ChemMedChem. 2013. Vol. 8. pp. 95-103; Velikyan I., Beyer G.J., Bergstrom-Pettermann E. et al. The importance of high specific radioactivity in the performance of ⁶⁸Ga-labeled peptide // Nucl. Med. Biol. 2008. Vol. 35. pp. 529-536].

Известно устройство для получения активной фармацевтической субстанции галлия-68, например устройство [Modular-Lab Standard, Eckert & Ziegler, https://www.ezag.com>home>isotope_products], в котором очистка и концентрирование элюата генератора ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga осуществляется с применением промышленно производимых ионообменных картриджей.

Недостатком данного устройства является низкий выход готового продукта (~ 65%) [Mueller D, Klette I, Baum RP, Gottschaldt M, Schultz MK, Breeman WA. Simplified NaCl based ⁶⁸Ga concentration and labeling procedure for rapid synthesis of (68)Ga radiopharmaceuticals in high radiochemical purity, Bioconjug Chem. 2012 Aug 15;23(8):1712-7].

Кроме того, в характеристиках устройства не приводятся данные по очистке элюата галлия-68 от неактивных примесей стабильных изотопов, таких как медь, цинк, железо и другие, что позволяет сделать вывод об отсутствии у данного устройства такой важной функции.

Заявляемое изобретение направлено на устранение указанных недостатков.

Технический результат выражается в увеличении выхода радионуклида галлия-68, и уменьшении концентрации примесей стабильных изотопов.

Этот технический результат достигается применением в устройстве для очистки элюата генератора ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga комбинации известных ионообменных картриджей, а именно катионообменного картриджа Chromafix HR-XC в Н+-форме и анионообменного картриджа Chromafix 30-PS в НСО₃-форме.

Комбинация картриджей Chromafix HR-XC в Н+-форме и Chromafix 30-PS в НСО₃-форме никогда ранее не применялась для очистки и концентрирования элюата генератора ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga с целью последующего синтеза препаратов на основе галлия-68.

Картриджи типа Chromafix 30-PS в НСО₃- форме характеризуются слабым анионообменном. Аналогичные картриджи со слабым анионообменном (например, Oasis WAX) ранее применялись для получения радиофармпрепаратов на основе радионуклида фтор-18 [Федорова О.С., Николаева B.C., Красикова Р.Н. Использование метода твердофазной экстракции для очистки 16-α-[18F]ФТОР-17β-эстрадиола, радиотрейсера для ПЭТ диагностики рака молочной железы. Международный научно-исследовательский журнал, ISSN 2227-6017 ONLINE, №6 (72) 2018, Часть 1, Июнь, 2018, с. 6368], обладающего совершенно другими химическими свойствами.

В результате проведенных авторами экспериментальных исследований было обнаружено, что при использовании заявляемой комбинации картриджей происходит эффективная десорбция галлия-68 с катионообменного картриджа Chromafix HR-XC в Н+-форме с последующей сорбцией на анионообменный картридж Chromafix 30-PS в НСО3-форме в среде, образуемой смесью соляной кислоты и этанола (2,5 М HCl/50 об. % этанола).

Данный эффект не следует из известных свойств картриджей Chromafix HR-XC в Н+-форме и Chromafix 30-PS в НСО₃- форме.

Применение данной комбинации картриджей обеспечивает увеличении выхода готового продукта с 65-70% до 80% и уменьшении концентрации неактивных примесей на 2-3 порядка.

Коммерческая доступность данных картриджей обеспечивает промышленную применимость заявляемого изобретения.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:

Пример 1

Очистка элюата генератора ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga, с использованием ионообменных картриджей Chromafix HR-XC в Н⁺-форме и Chromafix 30-PS в НСО₃^--форме.

Элюат генератора ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga с известной активностью пропускают через катионообменный картридж Chromafix HR-XC в Н⁺-форме. Затем картридж промывают 4 мл раствора соляной кислоты и этанола (0,5 М HCl/70 об. % этанола) Через промытый картридж элюируют 4 мл раствора соляной кислоты и этанола (2,5 М HCl/50 об. % этанола). Полученный элюат пропускают через картридж Chromafix 30-PS в НСО₃^--форме. Далее картридж промывают 3 мл этилового спирта (95 об. %). После пропускания через ионообменные картриджи каждого из растворов следует продувание картриджа аргоном в течение 2-4 минут. Затем через картридж пропускают 1 мл 0,1 М раствора соляной кислоты. Элюат собирают. Измеряют абсолютную активность элюата. Результаты представлены в таблице 1.

Таким образом получают кондиционированный раствор галлия-68 с выходом 80,5±2,0% (с коррекцией на распад).

Измеряют концентрацию примесей в элюате генератора ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga до очистки и после очистки. Результаты представлены в таблице 2.

Таким образом, концентрации примесей после очистки снижены на 2-3 порядка.

Пример 2

Концентрирование элюата генератора ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga.

Проводят очистку элюата генератора ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga, как описано в Примере 1.

При этом очищенный элюат собирают порциями по 100 мкл, измеряют абсолютную активность порции элюата.

Результаты представлены на фиг. 1.

В первых 100 мкл элюата содержится 87,9±1,4% галлия-68, а в 200 мкл - 98,1±0,6%. Это позволяет получать кондиционированный раствор галлия-68 с высокой объемной активностью и концентрировать элюат генератора ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga в 25-50 раз.

Изобретение относится к медицине, в частности к применению комбинации ионообменных картриджей типа Chromafix HR-XC в Н⁺-форме и Chromafix 30-PS в НСО₃-форме в устройстве для очистки и концентрирования элюата генератора ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga для синтеза радиофармпрепаратов на основе галлия-68. Изобретение обеспечивает увеличение выхода радионуклеида галия-68 и уменьшение концентрации примесей стабильных изотопов. 1 ил., 2 табл., 2 пр.

Применение комбинации ионообменных картриджей типа Chromafix HR-XC в Н⁺-форме и Chromafix 30-PS в НСО₃-форме в устройстве для очистки и концентрирования элюата генератора ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga для синтеза радиофармпрепаратов на основе галлия-68.