СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ БРЮШНОЙ ПОЛОСТИ Российский патент 1999 года по МПК A61B17/00 A61K31/505 

Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии и хирургии.

Известны способы лечения злокачественных опухолей брюшной полости, при которых проводится резекция или удаление пораженного раком органа. Затем в послеоперационном периоде (на 8-9 сутки после операции) осуществляют внутрибрюшинное введение растворов цитостатиков через микроирригаторы (И.Б. Щепотин. Способ лечения злокачественных опухолей брюшной полости. А.С. СССР N 1727237, 1991. Sugarbaker P.H., Graves T., DeBruign E.A., Cunliffe W.J., Mullins R.E., Hull W.E., Oliff L., Schlag P. Early postoperative intraperitoneal chemotherapy as an adjuvant therapy to surgery for peritoneal carcinomatosis from gastrointestinal cancer: pharmacological stydy. Cancer Res. - 1990. - Vol. 50, N 18. - P. 5790-5794). Недостатками этих способов является:
1) относительно позднее начало химиотерапии после операции, что может приводить к имплантации опухолевых клеток в брюшной полости, количество которых после операции резко возрастает;
2) цитостатики, вводимые в виде растворов, кратковременно воздействуют на опухолевые клетки, так как водные растворы цитостатиков не могут длительно задерживаться в брюшной полости, которая при нормальном течении послеоперационного периода быстро всасывает жидкости;
3) при больших концентрациях цитостатиков в растворах, которые необходимо вводить внутрибрюшинно возникают явления химического раздражения, ожога, затем его осумкование, что существенно снижает эффективность лечения.

В качестве прототипа выбран способ лечения злокачественных опухолей брюшной полости, включающий оперативное лечение и интраоперационную гипертермическую перфузию растворами цитостатиков (Fugimoto S., Shrwstha R.D., Kobayashi K., Koike S., Kokubun M., Kinchi S., Takahashi M., Konno C., Okui K. Combined treatment with surgery and intraperitoneal hyperthermic perfusion (IPHP) for far-advantaced gastrointestinal cancer with peritoneal seecling. Acta Med. Austr. - 1989. - Vol. 16, N 3-4. - P. 76-80). Недостатками прототипа является:
1) значительное (на 2-3 часа) удлинение времени выполнения операции;
2) большая длительность (6-7 суток) проведения послеоперационной химиотерапии, что является отрицательным моментом, так как не полностью устранялось иммунодепрессивное влияние цитостатиков, что иногда вызывало прекращение лечения.

В качестве прототипа выбран способ лечения злокачественных опухолей брюшной полости, включающий оперативное лечение и интраоперационную химиотерапию с помощью иммобилизированного цитостатика на твердом сорбенте - древесном угле (Takahashi T., Hagiwara A., Sawai K., Kondo S., Yamaguchi T. Intensive intraoperative local chemotherapy for lymph node and peritoneal metastases in gastric cancer. Oncologie. - 1991. - Vol. 14, N 2. - P. 152-154, 156-157). Недостатками прототипа является:
1) использование в качестве сорбента частиц древесного угля, которые являются крупнодисперсными (до 120 мкм), что может вызывать воспалительные реакции со стороны брюшины и приводить к осумкованию препарата, образованию "гранулем инородного тела";
2) недостаточная биоинертность, так как частицы древесного угля являются раздражающим фактором.

Задачей изобретения являлось устранить явления осумкования, возможности возникновения химического раздражения и воспалительных реакций как под влиянием цитостатиков, так и сорбента, а также предотвратить иммунодепрессивное влияние цитостатиков на иммунитет. Для решения поставленной задачи лечение опухолей брюшной полости осуществляют путем внесения изменения в доставку цитостатиков в брюшную полость, существенного сокращения времени их доставки, а также изменения типа сорбента в известные стадии лечения, включающие оперативное лечение и интраоперационную внутрибрюшинную химиотерапию, которая проводится цитостатиком на твердом сорбенте - полиметилсилоксане, а именно в брюшную полость вносят 2,5-3,0 иммобилизированного фторурацила и 40-80 мг иммобилизированного адриабластина, при этом интраоперационную обработку могут осуществлять мануально в течение 5-10 минут.

Согласно предлагаемому изобретению:
1) доставку иммобилизированного цитостатика в брюшную полость осуществляют непосредственно после завершения операции, до наложения швов на рану, в отличие от И.Б. Щепотина (1991), который начинал внутрибрюшинную химиотерапию только на 8-9 сутки после операции, после заживления послеоперационной раны;
2) внесение иммобилизированного цитостатика интраоперационно в брюшную полость позволяло начинать химиотерапию сразу с момента наложения швов на рану и, в отличие от способа И.Б. Щепотина (1991), к моменту снятия швов химиотерапия была уже проведена, в то время как он только ее начинал, что удлиняло время пребывания больного в стационаре на 2-3 недели;
3) применение иммобилизированных цитостатиков интраоперационно не удлиняло продолжительности операции в отличие от способа Fugimoto S. и др. (1989), которым для проведения интраоперационной гипертермической перфузии растворами цитостатиков требовалось 1,5-3 часа дополнительно;
4) в отличие от способа Takahashi T. и др., использовавших суспензию иммобилизированного цитостатика на частицах древесного угля, который в связи с его крупнодисперсностью и низкой биоинертностью может вызывать воспалительную реакцию, это отсутствует в заявляемом способе, так как дисперсность частиц полиметилсилоксана составляет до 20 мкм, а древесного угля - до 120 мкм. Биоинертность полиметилсилоксана несопоставимо выше, чем древесного угля, сам полиметилсилоксан обладает противовоспалительными и сорбционно-детоксицирующими свойствами, которые отсутствуют у древесного угля;
5) в отличие от способа И.Б. Щепотина (1991), который вводил внутрибрюшинно растворы цитостатика, что приводило к их осумкованию и снижало эффективность лечения, в заявляемом способе применяли порошкообразную форму иммобилизированного цитостатика, что позволяло мануально равномерно распределить его по брюшной полости в течение известного времени, избегая осумкования.

Таким образом, заявляемое изобретение позволяет более эффективно и с меньшими затратами времени, с меньшим количеством осложнений проводить лечение злокачественных опухолей брюшной полости.

Способ осуществляют следующим образом: после завершения операции иммобилизированными цитостатиками в порошкообразной форме мануально в течение 5-10 минут обрабатывали брюшную полость с учетом особенностей микродиссеминации опухолевых клеток при раке желудка:
- ложе удаленной опухоли;
- левое поддиафрагмальное пространство;
- подпеченочное пространство;
- боковые каналы брюшины;
- полость малого таза;
- зоны, где выполнялась лимфаденэктомия (при расширенной операции);
- места резекции органов (при комбинированной операции);
- брюшина тонкого и толстого кишечника.

Особенностью интраоперационного применения иммобилизированных химиопрепаратов являлось их равномерное распределение по брюшной полости, без создания массивных скоплений ксерогеля цитостатика в одной анатомической области.

В зависимости от веса больного определены оптимальные суммарные дозы цитостатиков при однократном введении интраоперационно: в брюшную полость возможно вносить 2,5-3 г иммобилизированного фторурацила и 40-80 мг иммобилизированного адриабластина.

Способ осуществлен у 100 больных раком желудка III-IV А-Б стадий (исследуемая группа). Контрольную группу составили 100 больных раком желудка III-IV А-Б стадий, подвергшихся только традиционному хирургическому лечению. Все больные получали идентичную терапию.

Пример 1. Больная Р. , 66 лет, поступила в отделение опухолей брюшной полости с диагнозом: рак желудка. На операции обнаружена опухоль антрального отдела желудка 6х7 см, смешанного типа роста, с распадом, прорастающая все слои стенки органа, стенозирует выходной отдел желудка, метастазы рака во всех лимфатических коллекторах, по ходу печеночной артерии, вросший метастаз до 3,5 см в диаметре вблизи селезеночного угла ободочной кишки, опухоль врастает в мезоколом и сосуды мезоколон.

Больной выполнена комбинированная субтотальная резекция желудка с иссечением мезоколон (пересечена a.colica media) и метастазов из селезеночного угла ободочной кишки. Интраоперационно внутрибрюшинно внесено мануально в течение 10 минут на ложе опухоли, подпеченочно, в левое поддиафрагмальное пространство, в боковые каналы брюшины и в полость малого таза 2,5 г иммобилизированного фторурацила.

Патогистологическое заключение: низкодифференцированный железистый рак желудка, инфильтрирует все слои стенки органа, врастает в сальник. Во всех лимфоузлах метастазы рака, в отдельно присланных - метастазы рака. Клинический диагноз: рак желудка стадии IV Б, по международной классификации (TNM) - T3N3M1P4.

Послеоперационный период протекал без осложнений. Швы сняты на 11-е сутки после операции. Больная в удовлетворительном состоянии выписана по месту жительства на 14-е сутки после операции. Больная наблюдалась в течении 5 лет после операции, чувствует себя удовлетворительно, данных за рецидив и метастазы рака не обнаружено.

Пример 2. Больной Е., 51 год, поступил в отделение опухолей органов брюшной полости с диагнозом: рак желудка. На операции обнаружена опухоль в теле желудка, на малой кривизне, инфильтративно-язвенного типа роста 7х10 см, прорастает все слои стенки органа, врастает в левую долю печени и головку поджелудочной железы, опухолевый конгломерат переходит на начальный отдел двенадцатиперстной кишки.

Произведена паллиативная комбинированная гастрэктомия с резекцией левой доли печени, плоскостной резекцией головки поджелудочной железы. Интраоперационно внутрибрюшинно внесено мануально порошкообразного иммобилизированного фторурацила 2,5 г и иммобилизированного адриабластина 40 мг.

Патогистологическое заключение: перстневидноклеточный рак желудка, инфильтрирует все слои стенки органа, врастает в малый сальник, печень, гиперплазия лимфоузлов малого и большого сальника. Клинический диагноз: рак желудка стадии IV А, по международной классификации (TNM) - T4N0M0P4.

Послеоперационный период протекал без осложнений. Швы сняты на 10-е сутки после операции, на 12-е сутки больной выписан по месту жительства. Больной наблюдался в течение 6 лет после операции, чувствует себя удовлетворительно, данных за рецидив и метастазы рака не обнаружено.

Пример 3. Больная К., 38 лет, поступила в отделение опухолей брюшной полости с диагнозом: рак желудка. После лапаротомии при ревизии обнаружена опухоль на передней стенке антрального отдела желудка, 6х7 см, инфильтративно-язвенного типа роста с перфорацией и связана со щелевидной полостью 10х8 см, к которой прилегает левая доля печени, увеличены ретропилорические лимфоузлы до 1-2 см в диаметре.

Произведена паллиативная комбинированная субтотальная резекция желудка с резекцией левой доли печени, диафрагмы и передней брюшной стенки. Интраоперационно внутрибрюшинно произведена мануальная обработка порошкообразным иммобилизированным фторурацилом в дозе 3 г и иммобилизированным адриабластином в дозе 40 мг печени, левого поддиафрагмального пространства, поджелудочной железы, боковых каналов брюшины, кишечника, малого таза.

Патогистологическое заключение: недифференцированный железистый рак желудка, инфильтрирует все слои стенки органа, врастает в край печени, метастазы рака в лимфоузлах малого и большого сальников. Клинический диагноз: рак желудка стадии IV Б, по международной классификации (TNM) - T4N2M0P4.

Послеоперационный период протекал без осложнений. Швы сняты на 12-е сутки после операции. Больная наблюдалась в течение 4 лет после операции, чувствует себя удовлетворительно, данных за рецидив и метастазы рака не обнаружено.

Применение интраоперационно внутрибрюшинно иммобилизированных цитостатиков сопровождалось изменениями в регуляторных субпопуляциях T-лимфоцитов (табл. 1). Так, после применения препаратов выявлено достоверно снижение относительного содержания CD8+ лимфоцитов (супрессоров), особенно выраженное на 10-15 сутки после операции. Такое снижение регистрировалось также и до операции, однако оно было менее выраженным. На 5-7 сутки после операции отмечали достоверное снижение процентного содержания CD16+ лимфоцитов (естественных киллеров), но на 10-15 сутки их количество нормализовалось. Таким образом, применение заявляемого способа вызывало сдвиг баланса регуляторных субпопуляций T-лимфоцитов в сторону усиления хелперного звена на фоне снижения количества T-супрессоров. Кратковременное снижение содержания натуральных киллеров не носило пролонгированного характера, поскольку оно быстро восстанавливалось до нормы.

Как известно, при проведении традиционной системной химиотерапии в иммунной системе происходят изменения противоположного характера в связи с иммунодепрессивным влиянием цитостатиков. Осуществление заявляемого изобретения показывает, что достигается снижение иммунодепрессии, что в свою очередь, указывает на отсутствие системного токсического влияния цитостатиков. Наиболее уязвимой оказалась субпопуляция естественных киллеров (CD16+ лимфоцитов) и супрессоров/цитотоксиков (CD8+ лимфоцитов) (табл. 1). Однако достоверно низкое содержание последних в послеоперационном периоде может расцениваться как свидетельство преобладания хелперных механизмов иммунорегуляции над супрессорными. Для больных раком желудка такое состояние иммунной системы в послеоперационном периоде является более благоприятным, так как происходит активация иммунной системы и/или компенсация характерной для онкобольных иммунодепрессии. особенно важным представляется факт отсутствия иммунодепрессии, индуцированной цитостатиками.

Непосредственные результаты свидетельствуют, что больные хорошо переносили интраоперационную внутрибрюшинную химиотерапию. Осложнений, связанных с применением иммобилизированных цитостатиков, таких как несостоятельность анастомозов, перитонит, панкреонекроз не отмечено. Количество осложнений сократилось в 2 раза.

Ближайшие результаты свидетельствуют об увеличении 12-месячной выживаемости в исследуемой группе до 90,2±9,4% по сравнению с теми, кто не подвергался лечению иммобилизированными препаратами - 66,3±6,8% (табл. 2).

Таким образом, реализация изобретения сопровождалась нормализацией основных показателей иммунной системы и усилением хелперного звена иммунорегуляции, не вызывая неблагоприятного воздействия на иммунитет больных раком желудка. Кроме того, высокая эффективность изобретения подтверждается отдаленными результатами лечения больных раком желудка, что выражалось достоверным увеличением 2- и 3-летней выживаемости примерно в 2 раза (табл. 2).

Способ может быть использован в медицине, в частности в онкологии и хирургии. После завершения операции по поводу злокачественной опухоли органов брюшной полости у пациента проводят интраоперационную внутрибрюшинную химиотерапию с помощью иммобилизированных цитостатиков на твердом сорбенте, в качестве которого используют полиметилсилоксан. Цитостатик используют в порошкообразной форме. Интраоперационную обработку брюшной полости осуществляют, например, мануально в течение времени, достаточного для равномерного распределения цитостатика. В качестве цитостатика используют фторурацил и адриабластин. Способ более эффективен, позволяет с меньшими затратами времени, с меньшим количеством осложнений проводить лечение злокачественных опухолей брюшной полости. 3 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Способ лечения злокачественных опухолей органов брюшной полости, включающий оперативное лечение и интраоперационную внутрибрюшинную химиотерапию с помощью иммобилизированного цитостатика на твердом сорбенте, отличающийся тем, что интраоперационную обработку осуществляют в течение времени, достаточного для равномерного распределения цитостатика по брюшной полости, цитостатик используют в порошкообразной форме, в качестве сорбента применяют полиметилсилоксан. 2. Способ по п.1, отличается тем, что интраоперационную обработку осуществляют мануально в течение 5-10 мин. 3. Способ по п.1, отличается тем, что в качестве цитостатика используют фторурацил. 4. Способ по п.1, отличается тем, что в качестве цитостатика используют адриабластин.