СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ЖЕЛУДКА Российский патент 1999 года по МПК A61B17/00 A61K31/505 

Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии и хирургии.

Известен способ лечения рака желудка, при котором проводится селективная внутриартериальная химиотерапия путем катетеризации желудочной артерии, используя чрезкожную пункцию бедренной артерии, а оперативное лечение проводят через 6-7 дней после окончания курса полихимиотерапии (И.Б. Щепотин и соавт. Способ лечения рака желудка. А.С. СССР N 1737794, 1992). При осуществлении указанного способа лечения рака желудка были достигнуты следующие цели:
- увеличение степени регрессии опухоли;
- увеличение продолжительности жизни больных.

Однако указанный способ лечения рака желудка имеет недостатки:
1) селективность химиотерапии, которая достигается при катетеризации желудочной артерии, является наряду с основным преимуществом и основным недостатком, так как при распространенном раке желудка или больших опухолях она не позволяет охватить все зоны опухоли воздействия цитостатика;
2) при прорастании опухоли желудка через серозную оболочку или врастании в соседние органы селективность химиотерапии также является отрицательным моментом, так как опухолевые клетки уже распространились по брюшной полости и не попадают под воздействие цитостатиков.

Целью изобретения является сокращение сроков лечения, увеличение продолжительности жизни больных, снижение системного иммунодепрессивного влияния за счет разработки технологии локорегионарной химиотерапии.

Для решения поставленной задачи лечение рака желудка осуществляли путем внесения изменения в доставку цитостатиков в брюшную полость, существенного сокращения времени их доставки, в известные стадии лечения, включающие селективную внутриартериальную химиотерапию, оперативное лечение и интраоперационную внутрибрюшинную химиотерапию, которая проводится цитостатиком на твердом сорбенте, а именно в брюшную полость вносят 1,5-2 г иммобилизированного фторурацила и 40-80 мг иммобилизированного адриабластина, при этом интраоперационную обработку могут осуществлять мануально в течение 5-10 мин.

Согласно предлагаемому изобретению
1) доставку иммобилизированного цитостатика в брюшную полость осуществляют непосредственно после завершения операции до наложения швов на рану, в отличие от И.Б. Щепотина (1992), где этот этап отсутствует;
2) внесение иммобилизированного цитостатика интраопреационно в брюшную полость позволяло начинать химиотерапию сразу с момента наложения швов на рану, т. е. локорегионарная химиотерапия продолжалась, в отличие от способа И. Б. Щепотина (1992), когда внутриартериальная химиотерапия была проведена до операции за 6-7 суток;
3) в отличие от способа И.Б. Щепотина (1992), где суммарная курсовая доза фторурацила составила 3 г, а адриабластина - 60 мг, в заявляемом способе суммарная курсовая доза фторурацила составляла 6,0-6,5 г, а адриабластина - 130-170 мг, т.е. превышала таковую в 2 раза;
4) в отличие от способа И.Б. Щепотина (1992), оперативное вмешательство проводили через 1-3 сутки, а не через 6-7 суток, что существенно сокращало срок лечения.

Таким образом, заявляемое изобретение позволяет более эффективно и с меньшими затратами времени, с меньшим количеством осложнений проводить лечение рака желудка.

Способ осуществляют следующим образом. Производят чрезкожную пункцию бедренной артерии (обычно правой) по Сельдингеру. Место пункции определяют пальпаторно, ориентируясь на пульсацию артерии на бедре на 0,5-1 см дистальнее паховой складки. После анестезии 20,0 мл 0,5%-ного раствора новокаина на коже делают надсечку скальпелем 0,2-0,3 см. Пункцию производят иглой Сельдингера, направление прокола проксимально под углом 45-50^o. Артерию прокалывают насквозь, а затем, извлекая иглу, попадание в просвет сосуда определяют по пульсирующей алой артериальной крови из иглы. Через иглу в артерию вводят металлический проводник на глубину 20-25 см, иглу извлекают, по проводнику в просвет бедренной артерии вводят катетер, который продвигают через наружную, а затем общую подвздошную артерию в брюшную аорту.

Для катетеризации чревного ствола и его ветвей используют специально отмоделированный катетер K1FA, размером 7-F, придавая ему форму "Кобра", однако успешную катетеризацию часто достигают при использовании данного катетера не при прямом ходе, а обратном, когда катетер загибают в виде длинной петли. Поэтому при моделировке придают катетеру дополнительный изгиб на расстоянии 10-12 см от его кончика, создавая возможность для перегиба и формирования длинной петли в просвете сосуда.

Продвигая катетер по брюшной аорте, его вводят в правую или левую почечную артерию вглубь до упора. При дальнейшем продвижении катетер перегибают в месте дополнительного изгиба, образуя длинную петлю, которую выталкивают из почечной артерии в просвет брюшной аорты. Далее на уровне T₁₂-L₁ отыскивают устье чревного ствола. Катетер проводят немного проксимальнее этого места, разворачивая кончиком кпереди и немного влево, и тракцией книзу вводят в чревный ствол. Дальнейшие манипуляции зависят от локализации и протяженности процесса в желудке.

Если опухоль расположена ближе к выходному отделу и/или по большой кривизне, то катетер проводят в правую желудочно-сальниковую артерию. Для этого, продолжая тракцию книзу и вращая катетер вокруг оси вправо, проводят его в общую печеночную артерию. Так как длина петли превышает длину чревного ствола и общей печеночной артерии, а носик катетера при такой конфигурации (в виде петли) направлен вперед и немного вверх, то при дальнейшем продвижении катетер проходит место отхождения желудочно-двенадцатиперстной артерии и углубляется в собственно печеночную или даже в правую печеночную артерию. При этом петля выпрямляется, катетер приобретает плавную дугообразную форму, носик его направлен книзу. Извлекая катетер, введением пробных порций контрастного вещества (1-2 мл) определяют уровень отхождения желудочно-двенадцатиперстной артерии. Носик катетера, направленный вниз, при продвижении катетера вперед легко внедряют в нее. Желудочно-двенадцатиперстная и далее желудочно-сальниковая артерии имеют плавный дугообразный ход вниз справа налево, поэтому катетер глубоко вводят в этот сосуд, где после контрольной артериографии оставляют для проведения внутриартериальной перфузионной полихимиотерапии.

Если опухоль больших размеров и/или расположена вблизи малой кривизны желудка, катетеризируют левую желудочную артерию. Для этого катетер продвигают по чревному стволу тракцией книзу, стараясь удержать его кончик прямо кпереди. Упираясь в стенку сосуда, носик катетера загибают кверху и внедряют в устье левой желудочной артерии, которая отходит от чревного ствола кпереди и кверху. Дальнейшей тракцией книзу продвигают катетер вглубь левой желудочной артерии на 5-7 см. Дальнейшее продвижение чаще всего невозможно, так как из-за изгибов чревного ствола и самой левой желудочной артерии в нескольких плоскостях катетер вследствие собственной упругости может спружинить и выскочить из левой желудочной артерии. Поэтому его оставляют в данном сосуде для проведения внутриартериальной перфузионной полихимиотерапии, сохраняя петлеобразную конфигурацию. Дистальный конец катетера фиксируют на коже бедра лейкопластырем. Место пункции бедренной артерии придавливают ватно-марлевым валиком и фиксируют несколькими турами бинтовой повязки.

После катетеризации магистрального сосуда желудка проводят внутриартериальный курс полихимиотерапии на фоне искусственной гипергликемии по следующей схеме. Полихимиотерапию проводят препаратами 5-фторурацилом и адриабластином. Разовая доза фторурацила составляет 1,5 г, адриабластина - 30 мг, 1,5 г фторурацила разводят в 400 мл 20%-ного раствора глюкозы, 30 мг адриабластина - также в 400 мл 20%-ного раствора глюкозы. Внутриартериальное введение осуществляют при помощи капельных систем для переливания крови в течение 90-120 мин. После окончания введения химиопрепаратов катетер перекрывают и оставляют в сосудистом русле. Повторное введение препаратов осуществляют в течение 3-4 суток ежедневно. Таким образом, суммарная курсовая доза химиопрепаратов составляет: фторурацила - 4,5 г, адриабластина - 90 мг. Перед каждым введением химиопрепарата положение катетера в сосудах желудка контролируют путем ангиографического рентгенологического исследования. После окончания перфузии химиопрепаратов катетер извлекают из сосудистого русла и на место пункции бедренной артерии накладывают давящую повязку на 24 часа. Оперативное вмешательство производят через 24-72 часа после окончания курса внутриартериальной полихимиотерапии на фоне искусственной гипергликемии.

После завершения операции иммобилизированными цитостатиками в порошкообразной форме мануально в течение 5-10 мин обрабатывали брюшную полость с учетом особенностей микродиссеминации опухолевых клеток при раке желудка:;
- ложе удаленной опухоли;
- левое поддиафрагмальное пространство;
- подпеченочное пространство;
- боковые каналы брюшины;
- полость малого таза;
- зоны, где выполнялась лимфаденэктомия (при расширенной операции);
- места резекции органов (при комбинированной операции);
- брюшина тонкого и толстого кишечника.

В зависимости от веса больного определены оптимальные суммарные дозы цитостатиков при однократном введении интраоперационно с учетом дозы цитостатиков, введенных внутриартериально: в брюшную полость возможно вносить 1,5-2 г иммобилизированного фторурацила и 40-80 мг иммобилизированного адриабластина. Таким образом, суммарная курсовая доза у больного в процессе лечения составляла: для фторурацила - 6,0-6,5 г, для адриабластина - 130-170 мг.

Способ осуществлен у 37 больных раком желудка III-IV А-Б стадий (исследуемая группа). Контрольную группу составили 40 больных раком желудка III-IV А-Б стадий, подвергшихся только селективной внутриартериальной полихимиотерапии. Распределение больных по полу, возрасту, показателям TNM в исследуемой группе существенно не отличалось от показателей в контрольной. Все больные получали идентичную терапию.

Пример 1. Больной К., 46 лет, поступил в отделение опухолей брюшной полости с диагнозом: рак желудка, верифицированным морфологически: патогистологическое заключение - аденокарцинома.

Произведена селективная катетеризация правой желудочно-сальниковой артерии по указанной методике и затем проведен курс внутриартериальной полихимиотерапии на фоне искусственной гипергликемии: фторурацил - 4 г и адриабластин - 90 мг. Таким образом, разовая доза фторурацила составила 0,8 г/м² и адриабластина - 18 мг/м². Курсовая доза фторурацила составила 2 г/м², адриабластина - 45 мг/м². Через 48 часов произведено оперативное вмешательство - комбинированная субтотальная резекция желудка с плоскостной резекцией головки поджелудочной железы.

Макропрепарат: опухоль блюдцеобразная в антральном отделе желудка, 8х10 см, прорастает все слои стенки желудка, врастает в мезоколон и капсулу поджелудочной железы. В этой связи брюшная полость обработана иммобилизированными цитостатиками: иммобилизированным фторурацилом - 1,5 г, иммобилизированным адриабластином - 40 мг.

Патогистологическое заключение: низкодифференцированный рак желудка, инфильтрирует все слои стенки органа. В лимфоузлах метастазов не выявлено.

Клинический диагноз: рак желудка IVA стадии, по международной классификации (TNM) - T3NOMOP4.

Послеоперационный период протекал без осложнений. Рана передней брюшной стенки зажила первичным натяжением. Больной выписан на 15-е сутки после операции под наблюдение онколога по месту жительства. Через 3 года больной находится в удовлетворительном состоянии, данных за рецидив и метастазы рака не обнаружено.

Таким образом, суммарная курсовая доза фторурацила составила 5,5 г, адриабластина - 130 мг.

Пример 2. Больная В., 33 года, поступила в отделение опухолей органов брюшной полости с диагнозом: рак желудка, верифицированным морфологически: патогистологическое заключение - аденокарцинома.

В предоперационном периоде в правую желудочно-сальниковую артерию проведен курс полихимиотерапии суммарной на фоне искусственной гипергликемии дозой фторурацила 4 г, адриабластина - 100 мг. После окончания внутриартериальной полихимиотерапии через 48 часов выполнена гастрэктомия.

Макропрепарат: в нижней трети желудка инфильтративного типа опухоль 5х5 см, прорастает все слои стенки органа, в ретропилорической клетчатке кровоизлияние 2х2 см. Брюшная полость обработана иммобилизированными цитостатиками: иммобилизирвоанным фторурацилом - 2 г, иммобилизированным адриабластином - 40 мг. Таким образом, суммарная курсовая доза составила для фторурацила - 6 г, для адриабластина - 140 мг.

Патогистолоигическое заключение: малодифференцированный железистый рак желудка в состоянии выраженного патоморфоза. Объемная плотность жизнеспособного опухолевого компонента (0,8±0,3)%, неопухолевый компонент (некрозы опухоли, соединительная ткань, сосуды) - (95,8±21,4)%. Метастазы в лимфоузлах большого сальника, лимфоидная ткань в состоянии патоморфоза (некрозы, кровоизлияния).

Клинический диагноз: рак желудка стадии IVБ, по международной классификации (TNM) - T3N1MOP3.

Послеоперационный период протекал без осложнений. Больная выписана в удовлетворительном состоянии по месту жительства. При осмотре через 5 лет чувствует себя удовлетворительно, данных за рецидив и метастазы рака не обнаружено.

Пример 3. Больной К. , 59 лет, поступил в отделение опухолей брюшной полости с диагнозом: рак желудка. В предоперационном периоде в левую желудочную артерию проведен курс полихимиотерапии на фоне искусственной гипергликемии суммарной дозой фторурацила 4,5 г, адриабластина - 100 мг. Через 72 часа выполнена паллиативная гастрэктомия.

Макропрепарат: опухоль инфильтративно-язвенного типа роста, тотально поражает желудок, прорастает все слои стенки органа, канцероматоз большого сальника, отсевы опухоли по брюшине малого таза.

Патогистологическое заключение: слизистый рак желудка, инфильтрирует все слои стенки органа, метастазы рака в лимфоузлах малого и большого сальников. Жизнеспособный опухолевый компонент (38,5±8,4)%, нежизнеспособный компонент - (61,4±17,2)%.

В связи с распространенностью рака желудка брюшная полость, особенно полость малого таза, обработаны иммобилизированными цитостатиками: иммобилизированным фторурацилом - 2 г, иммобилизированным адриабластином - 60 мг. Таким образом, суммарная курсовая доза фторурацила составила 6,5 г, адриабластина - 160 м.

Клинический диагноз: рак желудка стадии IVБ, по международной классификации (TNM) - T4N2MOP4.

Больной наблюдался в течение 2 лет, данных за рецидив и метастазы рака не обнаружено.

У больных исследуемой группы не было зафиксировано токсического действия на гемопоэз, функцию печени и почек при осуществлении заявляемого способа. Только у 5 (13,5%) больных во время селективной внутриартериальной химиотерапии были тошноты, у 3 (8,1%) - кратковременные рвоты (2 балла по шкале токсичности В03), что сопоставимо с показателями в контрольной группе.

Осуществление заявляемого способа сопровождалось изменениями в противоопухолевой резистентности
- после проведения селективной внутриартериальной полихимиотерапии и на 5-7 сутки после операции достоверно снижалось содержание CD3+лимфоцитов (T-лимфоцитов), однако к 10-15 суткам после операции проявлялась тенденция к их восстановлению;
- другие параметры практически не отличались от показателей здоровых доноров.

Следовательно, заявляемый способ лечения рака желудка с использованием селективной внутриартериальной химиотерапии, операции и внутрибрюшинно иммобилизированных цитостатиков обладает минимальным повреждающим действием на иммунную систему, что проявлялось транзиторным снижением T-лимфоцитов.

Это достигнуто за счет локорегионарного подведения цитостатиков к опухоли: селективного внутриартериального и внутрибрюшинного, на твердом сорбенте. Суммарная курсовая доза цитостатиков в процессе лечения больного при этом возрастала в 2 раза: фторурацила - до 6,0-6,5 г, адриабластина - до 130-170 мг; однако нарушения в иммунной системе минимальны и обратимы. Такой щадящий эффект был достигнут за счет селективной внутриартериальной полихимиотерапии и применения иммобилизированных цитостатиков при одновременном повышении суммарной дозы цитостатиков в 2 раза, а следовательно, повышении цитостатического действия, что подтверждают результаты выживаемости.

Непосредственные результаты свидетельствуют, что больные хорошо переносили заявляемый способ лечения рака желудка. Осложнений, связанных с применением заявляемого способа, не отмечено. В послеоперационном периоде осложнения возникли у 4 (8,8%) больных, что было в 2 раза ниже, чем в контрольной группе - 6 (15%) больных. Послеоперационная летальность составила 2,2% (умер 1 больной) по сравнению с контрольной группой, где она составила 7,5% (умерло 3 больных).

Ближайшие результаты свидетельствуют об увеличении 12-месячной выживаемости в исследуемой группе до 91,9±4,8% по сравнению с контрольной - 80,0±3,5%, однако это повышение статистически недостоверно.

Для оценки эффективности заявляемого способа лечения рака желудка изучены отдаленные результаты - 18-месячная выживаемость в исследуемой и контрольных группах (табл. 2).

Таким образом, реализация изобретения сопровождалась минимальными и обратимыми изменениями показателей иммунной системы больных раком желудка. Кроме того, высокая эффективность изобретения подтверждается отдаленными результатами лечения больных раком желудка, что выражалось достоверным увеличением 18-месячной выживаемости.

Способ может быть использован в медицине, в частности в онкологии и хирургии. Проводят селективную внутриартериальную химиотерапию путем катетеризации желудочной артерии, используя чрезкожную пункцию бедренной артерии. В желудочную артерию вводят комплекс химиопрепаратов в 20%-ном растворе глюкозы, после чего проводят оперативное вмешательство, после которого брюшную полость дополнительно обрабатывают цитостатиками в порошкообразной форме, иммобилизированными на твердом сорбенте, мануально в течение 5-10 мин. В качестве цитостатика используют фторурацил и адриабластин, а сорбента - пометилсилоксан. При этом курсовую дозу цитостатиков увеличивают в 2 раза. Способ обеспечивает сокращение сроков лечения и повышение продолжительности жизни больных. 4 з.п.ф-лы, 2 табл.

1. Способ лечения рака желудка, включающий проведение селективной внутриартериальной химиотерапии путем катетеризации желудочной артерии, в которую вводят комплекс химиопрепаратов в 20%-ный раствор глюкозы, после чего проводят оперативное вмешательство, отличающийся тем, что через 1 - 3 суток после окончания курса полихимиотерапии проводят оперативное вмешательство, после которого брюшную полость дополнительно обрабатывают цитостатиком в порошкообразной форме, иммобилизированным на твердом сорбенте. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что обработку проводят мануально в течение 5 - 10 мин. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве сорбента используют полиметилсилоксан. 4. Способ по п.2, отличающийся тем, что суммарная курсовая доза цитостатиков увеличена в 2 раза. 5. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве цитостатика используют фторурацил и адриабластин.