СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ Российский патент 1999 года по МПК A61K31/405 A61K31/40 

Изобретение относится к области медицины и касается нового лекарственного средства для лечения артериальной гипертонии, а также способа лечения артериальной гипертонии.

В настоящее время для систематического лечения артериальной гипертензии рекомендуется использовать препараты из следующих групп гипотензивных средств: бета-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты или блокаторы АПФ, диуретики. Однако несмотря на постоянно увеличивающийся выбор антигипертензивных средств, при индивидуальном подборе лекарственного препарата зачастую возникают трудности. Это может быть связанно с ограничением по противопоказаниям данной группы препаратов, их непереносимостью, сопутствующими заболеваниями, нечувствительностью к выбранному препарату.

Среди известных эффективных антигипертензивных препаратов следует выделить ингибиторы и антагонисты ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), к которым относятся капотен (синонимы: каптоприл, ацетен) - ингибирующий АПФ [1] , и козаар (синоним лозартан), являющийся антагонистом АПФ [2].

К недостаткам указанных средств следует отнести развитие побочного действия капотена в виде сухого кашля (в связи с накоплением брадикинина) и других побочных эффектов со стороны почек, крови и т.д. Побочные эффекты козаара менее выраженны, однако, довольно часто желаемого гипотензивного эффекта при применении козаара у части больных не удается достичь. Изложенное диктует необходимость дальнейшего поиска методов оптимизации лечения больных гипертонической болезнью.

Известен метод хронотерапии, основанный на учете суточных ритмов кровообращения у больных. Базируясь на показателях суточной динамики артериального давления (АД), гипотензивный препарат назначают до появления максимального значения (акрофазы) АД с учетом фармакокинетики препарата, преимущественно один раз в сутки [3].

Задачей настоящего изобретения является разработка нового лекарственного средства для лечения артериальной гипертонии и способа лечения артериальной гипертонии.

Указанная задача решается использованием препарата мелатонина для лечения артериальной гипертонии.

Мелатонин является нейрогормоном эпифиза, представляет из себя N-ацетил-5-метокситриптамин [4] , и использовался ранее для нормализации суточной ритмики у людей с широтным десинхронозом [5]и лечения бессоницы [6].

Настоящим изобретением установлено, что мелатонин может с успехом использоваться для монотерапии больных артериальной гипертонии или в комбинации с известными ингибиторами или антагонистами ангиотензинпревращающего фермента.

В настоящем изобретении описывается новое лекарственное средство для лечения артериальной гипертонии, представляющее из себя N-ацетил-5-метокситриптамин (мелатонин), и способ лечения артериальной гипертонии.

Указанное средство назначают на ночь в дозе 3 - 6 мг.

Способ лечения артериальной гипертонии заключается в том, что пациенту, нуждающемуся в таком лечении, назначают мелатонин на ночь в дозе 3 - 6 мг или назначают мелатонин в комбинации с ингибиторами или антагонистами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) по схеме: ингибиторы или антагонисты АПФ утром и/или днем, мелатонин в дозе 3 - 6 мг на ночь.

Указанный способ лечения особенно эффективен в отношении пожилых пациентов.

Пример 1. Изучение влияния мелатонина на характеристики циркадианных ритмов параметров гемодинамики в отсутствие гипотензивной терапии и на фоне гипотензивной терапии ацетеном (каптоприл-форте) и мелатонином.

Обследовали 20 больных гипертонической болезнью (ГБ) II ст.. Средний возраст составил 52.8±1.87 лет. Средняя длительность заболевания равна 5.31±1.23 лет. Среди них было 8 мужчин и 12 женщин. Больные были разделены на 2 рандомизированные группы. Одна из них получала мелатонин (М) в дозе 6 мг в 22.00 часа, а другая - ацетен в дозе 25 мг за 2 часа до выявленной при первом биоритмологическом исследовании акрофазы АД и М в дозе 6 мг в 22.00.

До лечения и через 10 дней после лечения проводили биоритмологическое исследование параметров гемодинамики. Каждые 3 часа измеряли АД по Н. С. Короткову, ударный объем сердца (УОС) методом тетраполярной грудной реографии по В. Кубичеку в модификации Ю.Т. Пушкаря, число сердечных сокращений (ЧСС) по интервалу R-R по ЭКГ. Ударный индекс (УИ), минутный объем сердца (МОС), сердечный индекс (СИ), общее периферическое сопротивление (ОПС), удельное периферическое сопротивление (УПСС), мощность сокращения левого желудочка (МСЛЖ), двойное произведение (ДП), коэффициент рационоальности энергетических затрат (К_рац.), вычисляли по общепринятым формулам. Полученные результаты анализировали с помощью метода усредненно-группового косиноранализа по F. Halberg (1965 ). Определяли среднесуточный уровень - MEЗОP (middline estimating statistic of rhythm), акрофазу (время наибольшего значения показателя) и амплитуду колебаний (размах колебаний от среднесуточного значения вверх и вниз).

Данные хронобиологических исследований гемодинамики у больных ГБ II ст. до лечения свидетельствуют о выраженном внешнем и внутреннем десинхронозе. Он проявлялся отсутствием устойчивых статистически достоверных ритмов ряда показателей кровообращения. Это относилось к УОС, УИ, МОС, СИ, ОПС, УПСС, V_e (объемной скорости изгнания крови из левого желудочка). Акрофазы ритмов САД, ДАД, АД_ср., ДП, К_рац. Смещались в поздние вечерние часы (табл. 1, 2).

Под влиянием монотерапии М у больных ГБ отмечается гипотензивный эффект. Это проявляется в снижении среднесуточного уровня - МЕЗОРа САД с 169.2 до 124.3 мм рт.ст., ДАД с 102.4 до 77.8 мм рт.ст., АД_ср. С 130.9 до 98.4 мм рт. ст. . Данный эффект обусловлен в основном снижением ОПС, УПСС и, в меньшей степени, МОС, СИ (табл. 3).

Как видно из представленных в табл. 3 данных, под влиянием М наблюдается уменьшение энергетических затрат миокарда, что проявляется уменьшением МЕЗОРа ДП с 122.4 до 85.08 усл.ед., А - с 0.058 до 0.044 кгм, К_рац. - с 0.074 до 0.054 т/мл. Динамика МОС и СИ была несущественной. Одновременно обращает на себя внимание появление циркадианных ритмов МОС, СИ, ОПС, УПСС, А, МСЛЖ, которые не обнаруживались до лечения М.

Во второй группе больных ГБ, получавших ацетен за 2 час до акрофазы АД и М в 22.00 был также достигнут гипотензивный эффект.

Из данных табли. 4 видно, что под влиянием сочетанной терапии ацетеном и М САД снизилось с 172.3 до 139.5 мм рт.ст., ДАД с 100.9 до 84.0 мм рт.ст, АД_ср. - с 139.9 до 107.5 мм рт.ст. (табл. 4).

Одновременно определяется существенное вазодилятирующее действие этой терапии, что проявляется снижением показателей ОПС, УПСС. При этом наблюдается небольшое увеличение УОС, МОС, СИ, тогда как при монотерапии М показатели МОС и СИ имеют тенденцию к снижению.

Имеется отрицательный хронотропный эффект и уменьшение энергетических затрат миокарда в виде снижения МЕЗОРа ДП, А, МСЛЖ и К_рац.). Под влиянием комбинированной терапии ацетеном и мелатонином наблюдается появление циркадианных ритмов ОПС, УПСС и V_e. Однако циркадианный ритм ЧСС, УОС, УИ, МОС, СИ не обнаруживался ни до, ни после лечения, а ритм МСЛЖ, имевший место до лечения, исчез после терапии.

Акрофаза ритмов САД и А устанавливалась в 00.05 и 00.10 час соответственно. Акрофазы ДАД, АД_ср., ДП, К_рац.) оставались смещенными на поздние вечерние часы (как и до лечения). Таким образом, монотерапия М больных ГБ II ст. вызывает выраженный гипотензивный и вазодилятирующий эффекты, уменьшение энергетических затрат миокарда, а также восстанавливает циркадианные ритмы большинства показателей гемодинамики (МОС, СИ, ОПС, УПСС, А, МСЛЖ), отсутствующие до лечения.

Комбинированная терапия ингибитором АПФ ацетеном (каптоприл-форте) и мелатонином больных ГБ II ст. приводит к снижению САД, ДАД, АД_ср., ОПС, УПСС, энергетических затрат миокарда, но не восстанавливает нормальную хроноструктуру циркадианных ритмов большинства показателей гемодинамики.

Восстановление циркадианных ритмов под влиянием монотерапии М обусловленно его ролью "ключа" и посредника-адаптогена биологических ритмов.

Пример 2. Сравнительная оценка эффективности монотерапии козааром и сочетанной терапии козааром и мелатонином у больных гипертонической болезнью (ГБ) II стадии пожилого возраста. Обследован в динамике терапии 21 больной ГБ II ст., средний возраст которых составил 62 года. Среди них было 19 женщин и 2 мужчин. Больные были разделены на 2 рандомизированные группы. Первая группа включала 13 больных ГБ, которые получали козаар (лозартан, фирма Merk Sharp and Dohme, Нидерланды) в дозе 50 мг утром в 08.00 однократно. Вторая группа из 8 пациентов получала козаар (К) в дозе 50 мг в 08.00 и мелатонин в дозе 3 мг перед сном. До и через 10 дней терапии у пациентов обоих групп проводили общепринятое клиническое, лабораторное, рентгенологическое обследование, а также измерение параметров центральной гемодинамики с помощью ЭХО КГ (Toshiba, Япония) и мониторирование АД. Число сердечных сокращений измеряли по интервалу R-R ЭКГ. Полученную информацию анализировали методами вариационной статистики и "Косинор-анализом". Определяли среднесуточный уровень (MESOR), амплитуду колебаний и акрофазу АД и ЧСС.

Полученные данные свидетельствуют, что монотерапия К вызывает умеренный гипотензивный эффект. MESOR (middline estimating statistic of rhythm) систолического АД (САД) снизился с 154,231±24,278 до 139,423±14,139 мм рт.ст. (ρ<0,03). Циркадианный ритм САД до и после лечения К не был выявлен. MESOR диастолического АД (ДАД) снизился незначительно - с 89,594±8,337 до 85,385±18,426 мм рт.ст. Тогда как до лечения циркадианный ритм ДАД выявлялся с амплитудой 2,335 мм рт.ст. и акрофазой в 08.45, после лечения этот ритм не определялся. MESOR ЧСС под влиянием К уменьшился с 70,404±5,194 до 67,635±5,56 уд в 1 мин (ρ< 0,0073). До лечения был обнаружен циркадианный ритм ЧСС с амплитудой - 4,186 уд в 1 мин и акрофазой в 06.10. после терапии К ритм ЧСС исчез. Общее и удельное периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС, УПСС) и двойное произведение (ДП) существенно уменьшились (ρ<0,02; ρ<0,01).

Терапия К утром в сочетании с мелатонином (М) перед сном более эффективна, чем монотерапия К. MESOR САД, ДАД, среднего АД (АД_ср.) ЧСС уменьшились существенно (САД - с 147,278±14,709 до 139,423±8,772 (ρ<0,07), ДАД - с 87,098±8,921 до 79,912±6,304 (ρ<0,005), ЧСС - с 74,075±2,140 до 66,865±3,947, (ρ<0,002)). Если до лечения САД, ДАД не обнаруживали циркадианной ритмичности, то после терапии К в сочетании с М выявляется циркадианный ритм с акрофазами в 07.21 и 07.45 соответственно. Акрофаза ЧСС сместилась с 06.26 до лечения к 10.30 после терапии. Под влиянием комплексной терапии К и М снизился уровень минутного объема сердца (МОС) с 5,973±0,77 л/мин до 4,914±0,989 л/мин, сердечного индекса (СИ) с 3,579±0,475 до 2,931+0,51 л/мин/м² ( ρ < 0,02). Двойное произведение (ДП) уменьшилось с 109,333±13,398 до 93,305±9,657 ед.( ρ < 0,005). Полезная работа сердца (А) уменьшилась с 1,119±0,02 кгм до 0,009±0,02 кгм ( ρ < 0,02). Снижение ДП и А свидетельствует об уменьшении энергетических затрат миокарда и переводе его на более экономичный режим работы. Побочных эффектов не было.

Таким образом, козаар, вызывая умеренный гипотензивный эффект, одновременно способствует нарушению циркадианной организации САД, ДАД, ЧСС вплоть до ее исчезновения у больных ГБ II ст. пожилого возраста.

Сочетание козаара (утром) с мелатонином (перед сном) приводит к снижению САД, ДАД, МОС, СИ, ДП, А, и восстановлению нормальной хроноструктуры циркадианных ритмов САД, ДАД, ЧСС при ГБ II ст. у лиц пожилого возраста.

Благоприятный эффект мелатонина на фоне терапии козааром, по-видимому, обусловлен его ролью "ключа" биологических часов, синхронизирующего циркадианную ритмичность параметров гемодинамики.

Изобретение относится к области медицины и касается нового лекарственного средства лечения артериальной гипертонии, представляющего из себя N-ацетил-5-метокситриптамин (мелатонин), а также способа лечения артериальной гипертонии с помощью указанного средства или в комбинации с другими гипотензивными средствами. Средство не обладает побочными нежелательными действиями, эффективно снижает артериальное давление и особенно эффективно для лечения пожилых пациентов. 2 с. и 1 з.п. ф-лы, 4 табл.

1. Средство для лечения артериальной гипертонии, отличающееся тем, что представляет из себя N-ацетил-5-метокситриптамин (мелатонин). 2. Способ лечения артериальной гипертонии путем назначения пациенту, нуждающемуся в таком лечении, лекарственного средства, отличающийся тем, что в качестве лекарственного средства назначают N-ацетил-5-метокситриптамин (мелатонин) на ночь в дозе 3 - 6 мг или N-ацетил-5-метокситриптамин в комбинации с ингибиторами или антагонистами ангиотензинпревращающего фермента по схеме: ингибиторы или антагонисты ангиотензинпревращающего фермента утром и/или днем, N-ацетил-5-метокситриптамин в дозе 3 - 6 мг на ночь. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что пациент является пожилым.