МЯГКАЯ ЖЕЛАТИНОВАЯ КАПСУЛА, ЗАПОЛНЕННАЯ ГРАНУЛАМИ Российский патент 1999 года по МПК A61K9/64 A61K9/58 

Изобретение относится к мягким желатиновым капсулам, заполненным гранулами, которые содержат по меньшей мере один полезный агент. Эта форма делает более заметными порчу или подделку капсулы.

Мягкие эластичные капсулы, полученные из жидкого желатина, который был пластифицирован многоатомным спиртом или другим пластификатором, с успехом используются как для пероральных, так и для лекарственных форм в виде суппозиториев. Эти капсулы представляют собой мягкую округлую желатиновую оболочку, которую заполняют жидкостью, пастой или порошком. Капсулы можно изготавливать с различными формами; например, капсулы, произведенные промышленным способом, имеют круглую, овальную, трубчатую, продолговатую форму или форму суппозитория. Промышленность обычно производит капсулы со швом, находящимся на длинной оси капсулы. В лекарственных формах для перорального введения этот шов получается в результате запечатывания нагреванием таким образом, чтобы он являлся местом открывания капсулы и быстро открывался в желудке, т. е. , менее, чем за пять минут. Капсулы для суппозиториев обычно изготавливают таким образом, чтобы этот шов раскрывался в присутствии влаги, обычно находящейся в полостях тела. Эта форма доставки лекарственных веществ и технология ее изготовления должным образом описана и доступна из научных и коммерческих источников.

Настоящее изобретение включает модификацию технологии изготовления мягких желатиновых капсул, которая позволяет заключать гранулы непосредственно в мягкие капсулы без разложения или деформации гранул.

Настоящее изобретение включает частично или полностью прозрачные мягкие желатиновые капсулы, внутренний объем которых заполнен гранулами или гранулами с твердым желатиновым покрытием, которые содержат полезный агент.

Конечный продукт представляет собой мягкую желатиновую оболочку, наполненную гранулами, которые содержат по меньшей мере один полезный агент, желатиновое покрытие которой является полностью прозрачным или большая часть этого покрытия является прозрачной. Конечная капсула достаточно прозрачна, чтобы сквозь мягкую желатиновую оболочку можно было видеть частицы в условиях обычного освещения, независимо от того, каким образом расположена капсула. В одном варианте осуществления изобретения мягкая желатиновая капсула является прозрачной целиком. В другом варианте часть мягкой желатиновой капсулы имеет другой индекс рефракции или пропускает больше света, чем другая часть капсулы. В третьем варианте одна часть капсулы непрозрачна, в то время как другая часть прозрачна. Как показывает далее настоящее изобретение, можно приготовить эллиптические капсулы, у которых одна половина по длинной или короткой оси непрозрачна. Предпочтительной формой таких капсул являются капсулы, наполненные гранулами, все части которых прозрачны приблизительно в одинаковой степени. Еще одним предпочтительным вариантом является такой, при котором гранулами заполняется твердая желатиновая капсула, которая затем покрывается мягким желатином для получения прозрачного препарата, в котором твердую капсулу и ее содержимое можно увидеть невооруженным глазом при обычном освещении.

Что касается материалов, формирующих мягкую желатиновую оболочку, можно использовать любые известные специалистам материалы. Такие материалы могут содержать полимеризующие агенты или агенты, образующие поперечные сшивки, стабилизатора, антиоксиданты, светопоглощающие агенты для защиты светочувствительного содержимого, консерванты и т.п. Материалы, формирующие оболочку мягкой желатиновой капсулы, достаточно полно описаны в литературе и хорошо известны производителям и технологам. Помимо этого, составление рецептур и смешивание ингредиентов при производстве МЖК может осуществляться с помощью любой технологии и оборудования, известных в этой области.

В этих препаратах можно использовать любые гранулы, включающие или состоящие из по меньшей мере одного полезного агента, стабильные в течение процесса изготовления капсул и хранения и видимые невооруженным глазом.

Термин "полезный агент" означает любое вещество или материал, воздействующие каким-либо образом на организм млекопитающего, будучи применены по своему назначению и предписанным способом. Например, согласно настоящему определению, лекарственное вещество является полезным агентом. Однако, помимо лекарственных веществ, существуют многочисленные другие вещества, которые оказывают субъективное или объективное полезное воздействие на потребителя и которые также должны включаться в это определение. Например, антациды и антигазовые агенты оказывают полезное воздействие при лечении желудочно-кишечных расстройств. Освежители дыхания также оказывают полезное объективное и субъективное воздействие на множество людей. Питательные агенты, такие как витамины, минералы или аминокислотные добавки также полезны для людей, нуждающихся в добавках к своему пищевому рациону. Вкусовые вещества и подсластители приносят субъективную пользу, а также являются источником энергии и также подходят под это определение. Эти примеры иллюстрируют лишь небольшую часть из множества различных материалов, также попадающих под определение полезного агента. Другие подобные вещества будут очевидны для специалиста в данной области.

В свете настоящего изобретения лекарственные вещества и их доставка представляют большой интерес. Слова "лекарственные вещества" используются в самом широком смысле и включают любой агент, демонстрирующий фармакологическое воздействие на потребителя, и который может вводиться в организм посредством технологии МЖК, использующей частицы, как описано в настоящем документе. Любая твердая или жидкая лекарственная форма может использоваться при условии, что ее можно приготовить в виде частиц, что верно для любого вещества, содержащего полезный агент для целей настоящего изобретения. Могут использоваться как жирорастворимые, так и водорастворимые лекарственные вещества. Наибольший интерес представляют лекарственные вещества для лечения кашля, простуды и аллергических симптомов. Эти лекарственные вещества включают антигистаминные средства; противовоспалительные, обезболивающие и жаропонижающие средства; противоотечные назальные средства; отхаркивающие средства; седативные средства, которые применяют в качестве средств для лечения кашля и простуды, и т.п. Наиболее предпочтительны фенилпропаноламина гидрохлорид, карамифена эдизилат, ацетаминофен, аспирин и другие нестероидные противовоспалительные лекарственные вещества, псевдоэфрина гидрохлорид, декстрометорфана гидробромид и хлорфенирамина малеат.

Гранулы и их стабильность представляют проблему первостепенной важности. Что касается размера гранул, принципиальным положением является создание частиц такого размера, чтобы их можно было видеть невооруженным глазом при обычном освещении. Предпочтительны размеры гранул приблизительно от 149 до 1190 мкм. В каждой данной капсуле размеры гранул могут варьировать. Более предпочтителен размер гранул приблизительно от 420 до 840 мкм (меш. приблизительно 20-40).

Гранулы могут состоять только из полезного агента в чистом виде, или, что применяется чаще, агент может быть покрыт защитным слоем, который может влиять или не влиять на скорость растворения частиц и высвобождения активного ингредиента. Получение гранул из агента в чистом виде сводится, в основном, к формованию сырьевого материала с помощью соответствующего оборудования, обычно механического. Для защиты чистого соединения можно добавлять какое-либо покрытие. Производитель может также пожелать снабдить частицы покрытием, как по функциональным, так и по эстетическим соображениям. Для этого существует ряд способов. Покрытие в испарителе, например, является хорошо разработанной технологией, которая обеспечивает основную гранулу. Более сложным подходом является создание ядра, а затем покрывание его одним или более слоями. Если "ядрышки" покрыты по- разному, т.е., некоторые из них имеют более толстое покрытие, и частицы с разной толщиной покрывающего слоя помещаются в капсулу, лекарственное вещество может высвобождаться в течение длительного периода времени. Эта технология была впервые разработана R.H. Blythe в патенте США 2738303. Этот автор описывает лекарственный препарат в форме отдельных дозирующих форм, приготовленный из мелких затравочных кристаллов (сахарных гранул), просеянных, помещенных в испаритель, увлажненных сиропом, затем обработанных 80:20 смесью декстроамфетамина сульфата и дигидрата кальция сульфата, затем высушенных. Этот процесс повторялся несколько раз для приготовления лекарственной формы из мелких затравочных кристаллов; эта лекарственная форма затем обрабатывалась тальком для получения ядра гранулы. Эти гранулы затем обрабатывали один или более раз раствором воска и жира для получения гранул, покрытых одним или более жировых слоев, окружающих гранулу- ядро. Более поздние разработки включают помещение осмотической оболочки на гранулу-ядро, а также препараты, в которых лекарственное вещество растворяется в материале, образующем оболочку частицы, и проходит сквозь нее наружу при помещении в воду. Упоминание о таких частицах можно встретить в литературе, например, в патенте США 4 434 153; относящиеся к делу части этого патента включены в настоящий документ в качестве ссылки. Смотри также патент США 4 961 932, который включает перечисление патентов, относящихся к малым и сверхмалым гранулам и лекарственным формам, содержащим таковые.

Можно приготавливать частицы разных цветов, чтобы сделать капсулы эстетически более привлекательными. Краски и лаки различных видов можно использовать, только если они не являются токсичными и не оказывают постороннего или вредного воздействия на потребителя, а также не влияют отрицательно на стабильность полезного агента.

Стабильность гранул, наряду со стабильностью агента, также является фактором, который необходимо принимать во внимание. Гранулы должны оставаться химически инертными при контакте с материалами, образующими желатиновую оболочку, какие бы материалы ни применялись для формирования оболочки. Невозможно перечислить все возможные комбинации, которые могут привести к взаимодействию частиц и носителей. Покрытия гранул, о которых известно, что они растворяются в материалах, формирующих мягкую желатиновую оболочку, не должны использоваться, если этот носитель является носителем выбора. Также необходимо принимать во внимание, что желатиновые материалы, обычно применяемые для производства МЖК, содержат значительные количества воды, которая может проникать в пространства между гранулами или поглощаться гранулами и оказывать вредное воздействие на частицы.

Стабильность полезного агента также необходимо принимать во внимание, как это делается при производстве любых лекарственных форм, а не только заявляемых в настоящем документе препаратов. Не существует единого рецепта приготовления продуктов, которые не подвергались бы химической деградации. Каждая рецептура составляется на основе существующего опыта, доступного специалисту в области приготовления лекарственных форм. Гранулы, которые не требуют покрытия, задерживающего высвобождение активного ингредиента, безоговорочно нуждаются в подходящем покрытии, обеспечивающем их стабильность внутри конечного продукта.

Альтернативным вариантом является заполнение гранулами твердых желатиновых капсул, а затем покрывание их мягким желатиновым материалом, который высыхает, образуя мягкую пленку, иными словами, покрывает твердые желатиновые капсулы мягкой желатиновой оболочкой. Это можно осуществить, сначала приготавливая твердые желатиновые капсулы, наполненные гранулами, затем подвергая их процессу, в результате которого они приобретают покрытие из мягкого желатина. Это обеспечивает еще один изолирующий слой на твердой желатиновой капсуле, что делает ее более устойчивой к порче или подделке, а саму порчу или подделку - более очевидной.

Примерами полезных технологий, которые можно модифицировать для получения капсул настоящего изобретения, могут служить пластиночный способ, способ вращающихся форм, разработанный R.P.Scherer, способ, использующий машину для производства капсул Norton, а также Accogel, и способ, разработанный Lederle или способ, описанный в патенте США 5146730 для покрывания оболочкой стандартного ядра. Каждый из этих способов является досконально разработанной технологией и доступен любому производителю, желающему изготавливать мягкие желатиновые капсулы. Ни одному из этих способов не отдается предпочтение, поскольку любой из них удовлетворяет требованиям для осуществления на практике настоящего изобретения.

Можно производить капсулы настоящего изобретения любой формы, которую только можно изготовить. Капсулы могут быть овальными, квадратными, прямоугольными, иметь форму гантели, часовых стекол или многоугольников, например, восьмиугольников, шестиугольников, пятиугольников и т.п.

Следующие примеры служат целям иллюстрации настоящего изобретения. Они не должны истолковываться как ограничение рамок настоящего изобретения.

Пример 1. Приготовление капсул. Приобретали большие мягкие желатиновые капсулы, содержавшие витамин E в обычной аптеке. Отдельные капсулы расщепляли с одной стороны, так, чтобы образовалось отверстие, достаточное для удаления ее содержимого. Содержимое этих капсул удаляли через это отверстие. Затем эти пустые капсулы отмывали несколько раз абсолютным этанолом так, чтобы удалить все следы содержимого, и высушивали при комнатной температуре в течение нескольких часов. Гранулы, приобретенные у компании Central Pharmaceuticals, Inc., Seymour, Indiana, аккуратно насыпали в пустые мягкие желатиновые капсулы через отверстие до заполнения. Края желатиновой капсулы, окружающие щель, аккуратно увлажняли небольшим количеством воды и прижимали друг к другу, плотно удерживая капсулу пальцами (от 5 до 10 минут), пока края не слипались.

Активными ингредиентами в гранулах были хлорфенерамина малеат 12,0 мг и фенилпропаноламина гидрохлорид 75,0 мг. Эти гранулы покрывали по-разному, так, что некоторые из них высвобождали активные ингредиенты немедленно, а другие - в течение нескольких периодов времени, всего до 12 часов.

Мягкая желатиновая капсула наполнена гранулами, содержащими, по меньшей мере один полезный агент. Гранулы могут быть заключены в твердую желатиновую капсулу. Гранулы имеют диаметр приблизительно 149-1190 мкм. Полезный агент является лекарственным веществом. Наибольший интерес представляют лекарственные вещества для лечения кашля, простуды и аллергических симптомов. Мягкая желатиновая капсула является частично или полностью прозрачной. Новая лекарственная форма делает более заметной подделку или порчу капсулы и позволяет заключить гранулы в мягкую капсулу без их разложения и деформации. 7 з.п. ф-лы.

1. Мягкая желатиновая капсула, отличающаяся тем, что она является частично или полностью прозрачной, а ее внутренний объем заполнен гранулами или гранулами, заключенными в твердую желатиновую капсулу, содержащими полезный агент. 2. Капсула по п.1, отличающаяся тем, что она заполнена гранулами диаметром приблизительно 149 - 1190 мкм. 3. Капсула по п.2, отличающаяся тем, что полезный агент является лекарственным веществом. 4. Капсула по п.3, отличающаяся тем, что высвобождение лекарственного вещества при лечении кашля, простуды и/или аллергических симптомов происходит немедленно или постепенно. 5. Капсула по п.1, отличающаяся тем, что она заполнена гранулами, заключенными в твердую желатиновую капсулу. 6. Капсула по п.5, отличающаяся тем, что она заполнена гранулами диаметром приблизительно 149 - 1190 мкм. 7. Капсула по п.6, отличающаяся тем, что полезный агент является лекарственным веществом. 8. Капсула по п.7, отличающаяся тем, что высвобождение лекарственного вещества при лечении кашля, простуды и/или аллергических симптомов происходит немедленно или постепенно.