МИКРОЧАСТИЦЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ГАЗ, СОДЕРЖАЩИЕ МИКРОЧАСТИЦЫ СРЕДСТВА, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В УЛЬТРАЗВУКОВОЙ ДИАГНОСТИКЕ, А ТАКЖЕ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЧАСТИЦ И СРЕДСТВ Российский патент 1999 года по МПК A61K49/04 C07C53/00 A61B8/00 

Изобретение относится к микрочастицам, содержащим газ, содержащим их средствам, их применению в ультразвуковой диагностике, а также к способу получения частиц и средств.

Со времени открытия Грамиаком в конце 60-х годов факта, что с помощью пузырьков газа в жидкости (крови) вызываются ультразвуковые контрасты, были разработаны самые различные типы газосодержащих средств и описаны в литературе.

Самый простой тип ультразвукового контрастного средства можно производить, например, путем энергичного взбалтывания, путем быстрой абсорбции в инъекционный шприц и нового разбрызгивания из него (так называемый "насос") или путем обработки ультразвуком растворов, таких как соляный, пигментный, или взятой ранее крови. Посредством вышеописанных методов пузырьки газа, необходимые для образования отраженного контраста, вводятся в среду суспензии. В зависимости от выбора среды можно добиться большего или меньшего стабилизирующего микропузырьки газа эффекта среды.

Контрастные средства подобного рода описаны, например, в Европейском патенте EO 0077752. В качестве суспензионной среды здесь находят применение смеси из повышающей вязкость субстанции и тензида. В качестве газов в патенте EP 0077752 раскрыты воздух и CO₂. Названные контрастные средства, а также подобные получаемые по названным методам контрастные средства обременены серьезным недостатком, что величины пузырьков газа сильно варьируются и являются плохо воспроизводимыми, вследствие чего возникает высокий риск эмболии. Кроме того, слабо стабилизированные суспензионной средой пузырьки быстро растворяются, так что контрастный эффект можно наблюдать только на короткий промежуток времени. Контраст левостороннего сердца после внутривенной дозы, как правило, не наблюдается при контрастных средствах подобного рода.

В патенте WO 93/05819 описаны контрастные средства на основе пузырьковых эмульсий, при которых, однако, вместо обычных газов (воздух, азот, CO₂ и инертные газы) используют газы с известным фактором "Q". При этих газах речь идет, как правило, о галогенированных углеводородах. Путем их применения удалось продлить контрастный эффект и, в частности, удлинить продолжительность сигнала. Так как газы и в этом случае, как уже при ранее описанных контрастных средствах, вводят, например, путем перекачивания нескольких исходных веществ между двумя впрыскиваниями в суспензионную среду через трехгорловый кран, эти средства тоже показывают очень неоднородное распределение величин пузырьков со связанным с этим риском эмболии.

Применение определенных фторированных субстанций в качестве газов для различных типов ультразвуковых контрастных средств заявлено и в европейском патенте EP 0554213. Это описание также не касается приготовления микрочастиц согласно изобретению. Самый близкий пример (3) из патента EP 0554213 содержит микрочастицы на основе галактозы (как описано в примере 1 в патенте EP 0052575), которые вместо воздуха содержат SF₆. Наблюдаемые для этих частиц эффекты являются слабыми и лишь незначительно превышают рассеивание между двойными величинами проб (см. таблицу 3 описания EP 0554213).

Контрастные средства со стандартизированной величиной пузырьков описаны в Европейских патентах EP 0122624 и EP 0123235. Эти контрастные средства состоят из газосодержащих микрочастиц. В качестве материала частиц используют смеси из поверхностно-активных веществ, например, таких как жирные кислоты, и из неповерхностно-активных веществ, таких как сахариды; в качестве газа там раскрыт воздух. Именно эти средства показывают желаемую стандартизацию в отношении величины пузырьков газа, однако они относительно быстро растворяются в жидкости крови, так что диагностическое окно времени мало.

Подобные контрастные средства раскрыты в Европейском патенте EP 0365467. Они обеспечивают после применения средства проход русла легочных капилляров и тем самым пригодны для контрастирования левой стороны сердца и артериальной крови. Однако для достаточно длительного и интенсивного контрастного эффекта они, как и средства, описанные в патенте EP 0122624 и EP 0123235, должны даваться в концентрации, которая не является кровеизотонной, что может привести к известным раздражениям у пациента.

Другие ультразвуковые контрастные средства со стандартизированной величиной пузырьков газа раскрыты в описаниях патентов DE 3802972 и EP 0441486, а также DE 3803972 и EP 0357163. Обе первые публикации описывают микрочастицы для ультразвуковой диагностики, при которых дающие снимок вещества (газы или низкокипящие органические продукты) представлены в форме капсулы. В качестве материала оболочки применяют полицианакрилаты (DE 3803972) или полимеризованные альдегиды (EP 0441468). В названных последними описаниях указываются микрочастицы, у которых газы (или низкокипящие органические жидкости) даются в комплексной форме (т. е. в форме комплекса "хозяин/гость"). Хотя в этих публикациях в качестве газов или низкокипящих жидкостей наряду с обычными веществами, как воздух, азот, названы и галогенированные углеводороды (как, например, бромистый метан или дибромдифторметан) или как в случае с патентами EP 0357163 и EP 0441468 и сернистый гексафторид, для приготовления ультразвуковых контрастных средств не наблюдается и не описано никакого кроме незначительного воздействия включенных, дающих снимок, компонентов на интенсивность и длительность контраста.

Задача данного изобретения поэтому заключалась в том, чтобы разработать для ультразвуковой диагностики контрастное средство с определенной величиной пузырьков, которое после внутривенного применения будет в состоянии достичь продолжительных контрастных эффектов в крови и сделать видимыми для ультразвука условия течения крови на левой и правой стороне сердца. В частности, с помощью контрастного средства нужно суметь достичь диагностически способного к оценке контрастирования уже в первом дозовом диапазоне, в котором это средство является кровеизотонно проходимым.

Исходя из этого должны быть выполнены и прочие требования, предъявляемые к контрастному средству на живом организме (in vivo). Наряду с хорошей совместимостью для современного контрастного средства желателен, в частности, широкий спектр применения; таким образом, оно должно быть пригодно и для изображения кровоснабжения других органов или тканей, как, например, миокарда, печени, селезенки, почек, головного мозга, или же после перорального или ректального применения для изображения гастроинтестинального тракта. После введения дозы в мочевой пузырь должна быть и возможность изображения выделения мочи, как контрастирование евстахиевых труб после интраутеринового применения. Контрастное средство должно также использоваться универсально в различных сонографических способах (например, способ "В", способ Допплера, "Гармоническое изображение").

Эта задача решается настоящим изобретением. Было найдено, что микрочастицы, состоящие из смеси по меньшей мере одного поверхностно-активного вещества с по меньшей мере одним неповерхностно-активным веществом и одной при температуре тела газообразной компонентой, отличаются тем, что в качестве газообразной компоненты она содержит вещество или смесь веществ, которая(ые) в воде растворяется(ются) хуже чем воздух, которые удовлетворяют поставленным требованиям и поэтому исключительно пригодны в качестве ультразвуковых контрастных средств.

Ультразвуковые контрастные средства, полученные путем суспендирования микрочастиц согласно изобретению в жидком носителе, приводят, в частности, (по сравнению с известным уровнем техники) к неожиданно интенсивному и продолжительному контрастированию. Благодаря этому доза, требуемая для снимка, может быть уменьшена на 90 и более процентов по сравнению с контрастными средствами, указанными в Европейском патенте EP 0365467 (см. также пример 18). Таким образом, можно получить контрастные средства, которые являются кровеизотонными или почти кровеизотонными, в результате чего значительно повышается переносимость. Вследствие продолжительных контрастных эффектов средства согласно изобретению пригодны и в качестве "агента накопителя крови".

В качестве поверхностно-активных веществ в расчет идут фосфолипиды, стеролы, гликолипиды, эфиры сахарозы, как, например, сахарозеглицерид сои, насыщенные или ненасыщенные жирные кислоты или их соли, жирные спирты, моно-, ди- и триглицериды, эфиры жирных кислот, как, например, бутилстеарат, ксилоглицериды, как, например, ксилид пальмового масла, полиэтоксилированные эфиры сорбитановых жирных кислот, как, например, полиэтиленгликольсорбитанмоностеарат, полиоксиэтиленовый сложный эфир жирных кислот, простой полиоксиэтиленовый эфир жирных кислот, полиоксиэтилены, блок-полимеры полиоксиэтилен-полиоксипропилена, этоксилированные или сульфатированные жирные спирты, алкилариловые спирты полиэфиров, фторированные жирные спирты, этоксилированные или сульфатированные фторированные жирные спирты, фторированные алкилалкоксилаты, причем предпочтительны насыщенные жирные C₁₂ - C₂₆ кислоты, блок-полимеры полиоксиэтилен-полиоксипропилена и этоксилированные фторированные C₁₄-C₃₀ жирные спирты. Микрочастицы согласно изобретению содержат поверхностно-активные вещества в концентрации до 10%, предпочтительно от 0,001 до 5%, в частности в концентрации от 0,01 до 1%.

В качестве неповерхностно-активных твердых веществ в расчет идут как растворяемые в воде твердые вещества, например циклодекстрины, α-, β-, γ- циклодекстрины, их мономерные, олигомерные или полимерные производные, моносахариды, как, например, глюкоза, фруктоза, галактоза, олигосахариды, как, например, сахароза, лактоза, мальтоза, арабиноза, ксилоза, рибоза, полисахариды, как, например, декстран, крахмал или его производные, продукты распада крахмалов, например декстрины, и/или неорганические или органические соли, например хлорид, цитрат, фосфат, ацетат или татрат натрия, так и соли триодированных бензойных кислот (амидотризоат) или неионогенные соединения трийода (йопромид), как и соли редкоземельных комплексов (GdDТПА), а также нерастворяемые в воде вещества, такие как частицы глины, окиси железа или нерастворяемые частицы растительного происхождения диаметром меньше 500 мкм, преимущественно меньше 100 мкм. Причем для внутривенного применения используют преимущественно растворяемые частицы величиной менее 10 мкм. Особо предпочтительными для внутривенного применения являются растворяемые в воде частицы моносахаридов, в частности галактоза, или дисахариды, например лактоза, а также частицы α- и гидроксипропил -β- циклодекстрина. Для перорального или ректального применения наряду с растворяемыми частицами используют преимущественно нерастворяемые, в частности частицы глины, а также частицы растительного происхождения.

Микрочастицы согласно изобретению содержат неповерхностно-активные твердые вещества в концентрации по меньшей мере 90, преимущественно 95 вес.%.

В качестве галогенированных, газообразных при температуре тела соединений (в дальнейшем кратко обозначаемых как "газ") имеются ввиду тетрафтораллены, гексафтор-1,3-бутадиен, декафторбутан, перфтор-1-бутены, перфтор-2-бутены, перфтор-2-бутин, октафторциклобутан, перфторциклобутен, перфтордиметиламин, гексафторэтан, тетрафторэтилены, пентафтортио(трифтор)метан, тетрафторметан, перфторпентан, перфтор-1-пентен, перфторпропан и/или перфторпропилен. Согласно изобретению преимущество имеют гексафторэтан, декафторбутан и/или перфторпропан.

В названные фторированные газы по желанию можно добавлять и азот до изомолярного количества.

Частицы согласно изобретению могут изготавливаться многочисленными способами. Они могут быть получены таким способом, как раскрытые в описаниях патентов EP 0365467, EP 0122624, EP 0123235 или EP 0500023, EP 0543020, EP 0524199, ЮС 5, 107, 848 частицы путем обработки ранее названными газами, чтобы достичь обмена содержащегося в них газа (как правило, воздуха) на желаемые галогенированные соединения. Эта замена газа происходит преимущественно тем, что соответствующие частицы вводят в соответствующую емкость, которая затем откачивается, а затем аэрируется желаемым газом. Инкубация может происходить прямо в бутылочках (пузырьках), в которых частицы поступают к потребителю. Замена газа в принципе может производиться в любом другом месте процесса изготовления. Так, в частности, с частицами согласно патентам EP 0365467, EP 0122624, EP 0123235 есть возможность вводить газ во время процесса размельчения, т. е. при помоле, например, на "воздушно-реактивной мельнице", приводимой в действие желаемым газом. На других этапах производства следует преимущественно сохранять атмосферу желаемого газа.

Наряду с ранее описанной и дополнительно проведенной заменой газа, его можно, однако, вводить уже во время изготовления частиц. При этом действуют преимущественно аналогично методам, описанным в EP 0365467, EP 0122624 или EP 0123235, причем все растворы реакции прежде насыщают желаемым галогенированным газом и все производство осуществляется в атмосфере желаемого галогенированного газа.

Вариант вышеописанного способа состоит в том, чтобы вначале с соблюдением стерильных условий было рекристаллизовано лишь неповерхностно-активное вещество из насыщенного желаемым газом раствора. Затем с соблюдением стерильности в атмосфере желаемого галогенированного газа поверхностно-активное вещество перемешивается (агломерируется) и размельчается вместе с неповерхностно-активным твердым веществом, пока не будет достигнута желаемая величина частиц порядка < 10 мкм, преимущественно < 8 мкм, в частности 1-3 мкм. Величина частиц определяется надлежащими измерительными приборами.

Альтернативный способ получения микрочастиц согласно изобретению заключается в том, чтобы описанные в EP 0365467, EP 0122624 или EP 0123235 частицы растворить в подходящей, насыщенной желаемым галогенированным газом среде и рекристаллизовать их из этой среды. Сушка, размельчение, фасовка и т. д. происходят как описано ранее, причем все последовательно подключенные стадии производства осуществляются преимущественно в атмосфере соответствующего газа.

Из микрочастиц согласно изобретению путем их суспендирования в подходящей, физиологически совместимой, среде можно легко изготавливать средства, соответствующие изобретению. В частности, при растворяемых частицах суспендирование происходит преимущественно только непосредственно перед инъекцией лечащим врачом, тем, что суспензированную среду в стерильных условиях берут из первого сосуда, например, шприцем, к ней добавляют находящиеся во втором сосуде микрочастицы, а затем коротким (5-10 сек) энергичным взбалтыванием соединенных компонентов получают однородную суспензию. Средства согласно изобретению непосредственно после их получения, однако не позднее 5 мин, вводят (инъецируют) в периферийную вену или во вначале подготовленный катетер как болюс.

Изобретение касается также устройства для изготовления микрочастиц и содержащего газ контрастного средства для ультразвукового обследования, которое состоит из первого сосуда, снабженного запором, который делает возможным в стерильных условиях отбор содержимого и заполнен жидкой суспензионной средой, и из второго сосуда с запором, делающего возможным подачу суспензионной среды в стерильных условиях, заполненного микрочастицами согласно изобретению и газом или газовой смесью, которая идентична содержащемуся в микрочастицах газу, причем объем второго сосуда рассчитан так, чтобы суспензионная среда первого сосуда полностью находила место во втором сосуде.

Разумеется, вместо двух раздельных сосудов можно применять предварительно наполненный шприц, состоящий из двух камер, одна из которых будет содержать суспензионную среду, а другая - частицы.

В качестве физиологически переносимых сред в расчет идут вода, водные растворы одной или нескольких неорганических солей, например физиологический раствор поваренной соли, или буферные растворы, водные растворы моно- или дисахаридов, таких как галактоза, глюкоза или лактоза, или циклодекстрины, одновалентные или многовалентные спирты, насколько они физиологически совместимы, например, этанол, полиэтиленгликоль, этиленгликоль, глицерин, пропиленглиголь, пропиленгликольметиловый эфир. Предпочтительны вода и физиологические электролитные растворы, как, например, физиологический раствор поваренной соли, а также водные растворы галактозы и глюкозы. Концентрация растворенных веществ составляет от 0,1 до 30 вес.%, преимущественно 0,5-25 вес.%.

В качестве суспензионной среды для микрочастиц из неорганических материалов пригодны вышеназванные, причем оказалось предпочтительным добавление в среду гидроколлоида, как, например, пектина. Подобные средства пригодны, в частности, для контрастирования гастроинтестинального тракта.

Разумеется, к средствам можно добавлять различные фармацевтические вспомогательные вещества и стабилизаторы. Указанные размеры и процентные величины понимаются как направляющие величины. В отдельном случае возможно и полезно их превышение или уменьшение.

Средства согласно изобретению в зависимости от применения содержат 5-500 мг частиц на мл. суспензионной среды. Необходимые для образования контраста пузырьки газа поставляются микрочастицами. Пузырьки частично абсорбированы на поверхности микрочастиц или в полых пространствах между микрочастицами или заключены внутри кристаллов.

Для внутривенного применения используют исключительно средства на основе растворяемых частиц; для перорального или ректального применения могут использоваться более того средства на базе нерастворяемых частиц. В зависимости от применения варьируется также соответственно задаваемая доза; так, при внутривенном приеме берут, как правило, 0,01 мл до 1 мл/кг веса тела; при пероральном приеме - 1 до 30 мл/кг веса тела.

Контрастные средства для ультразвуковой диагностики согласно изобретению после внутривенного приема достигают левой стороны сердца и таким образом отлично подходят для контрастирования других органов, снабжаемых кровью от аорты, таких как миокард, печень, селезенка, почки и многие другие. Само по себе понятно, что контрастные средства для ультразвуковой диагностики пригодны и для контрастирования правой стороны сердца, и для других органов и областей тела.

Полностью неожиданным является преимущество средств согласно изобретению в возможности чрезвычайно сильного уменьшения дозы по сравнению со средствами согласно уровню техники, благодаря чему становится возможным понизить нагрузку вещества, применяемые объемы или осмолярность средств. Таким образом, в распоряжение предоставляются также контрастные средства ультразвуковой диагностики, которые являются кровоизотонными или почти кровоизотонны.

Другое преимущество состоит в высокой сопротивляемости относительно испускаемых ультразвуковых волн, что приводит к значительному улучшению интравитальной стабильности.

Последующие примеры служат подробным пояснением предмета изобретения, не желая его ограничивать ими.

Пример 1:
Микрочастицы, изготовленные по примеру 1 Европейского патента EP 0365467, заполняют в 20 мл пузырьки по 2 г. Заполнение происходит в атмосфере гексафторэтана, который также содержится в пузырьках.

Пример 2:
Микрочастицы, изготовленные по примеру 1 Европейского патента EP 0365467, заполняют в 20 мл пузырьки по 2 г массой. Заполнение происходит в атмосфере декафторбутана, который также содержится в пузырьках.

Содержащие перфторпропан частицы могут быть получены аналогично примеру 2, в то время как заполнение пузырьков происходит в атмосфере перфторбутана.

Пример 3:
Микрочастицы, изготовленные по примеру 3 Европейского патента EP 0123235, хранят 24 часа в атмосфере гексафторэтана при нормальном давлении. Затем микрочастицы в атмосфере гексафторэтана заполняют в 20 мл пузырьки массой в 2 г.

Пример 4:
Микрочастицы, изготовленные по примеру 4 Европейского патента EP 0123235, хранят в течение 24 час в атмосфере из изомолярной смеси гексафторэтана и декафторбутана. Затем микрочастицы в атмосфере гексафторэтана и декафторбутана заполняют в 20 мл пузырьки 2 г массой.

Пример 5:
Микрочастицы, изготовленные по примеру 1 Европейского патента EP 0365467, заполняют в 20 мл пузырьки массой по 3 г. Заполнение происходит в атмосфере гексафторэтана, который также содержится в пузырьках.

Пример 6:
Микрочастицы, изготовленные по примеру 2 Европейского патента EP 0123235, заполняют в 20 мл пузырьки массой по 3 г. Заполнение происходит в атмосфере декафторбутана и гексафторэтана, которые также содержатся в пузырьках.

Пример 7:
Микрочастицы, изготовленные по примеру 3 Европейского патента EP 0123235, заполняют в 20 мл пузырьки массой по 3 г. Заполнение происходит в атмосфере гексафторэтана.

Пример 8:
Контрастное средство по примеру 1 Европейского патента EP 0500023 до применения было инкубировано в течение 24 ч в атмосфере гексафторэтана.

Пример 9:
Микрочастицы изготавливают по примеру 3 Европейского патента EP 0123235. Размол на воздушно-реактивной мельнице происходит, однако, в атмосфере гексафторэтана.

Пример 10:
Микрочастицы изготавливают аналогично описанному в патенте EP 0123235 (пример 3) способу, причем растворители (этанол и вода) для поверхностно-активного и неповерхностно-активного вещества вначале перенасыщают декафторбутаном. Заполнение и хранение происходят также в атмосфере декафторбутана.

Пример 11:
Микрочастицы, изготовленные по примеру 1 патента EP 0365367, хранят в открытых пузырьках в способной к отбору емкости, отбирая внутри под давлением в 50 мбар. Затем емкость аэрируют гексафторэтаном; пузырьки укупоривают в атмосфере гексафторэтана.

Пример 12:
Действуют аналогично примеру 11, причем в качестве газа вместо гексафторэтана применяют декафторбутан.

Пример 13:
Действуют аналогично примеру 11, причем в качестве газа вместо гексафторэтана применяют перфторпропан.

Пример 14:
Действуют аналогично примеру 11, причем в качестве газа вместо гексафторэтана используют перфторпентан.

Пример 15:
1997 года галактозы растворяют в 1080 г воды и охлаждают на 5^oC. К образовавшемуся веществу добавляют при перемешивании 3 г лигноцериновой кислоты, растворенной ранее в 120 г этанола. Затем при 40^oC и вакууме в 50 мбар суспензию сушат. Образовавшийся продукт измельчают на воздушно-реактивной мельнице до величины частиц порядка d_(99%) < 8 мкм. Микрочастицы агломерируют в гранулят и фасованными порциями по 2 г заполняют в 20 мл пузырек, эвакуируют, обрабатывают газом декафторбутаном, в атмосфере декафторбутана инкубируют 2 часа, а затем укупоривают.

Пример 16: (опыт in vivo)
4 г препарата, изготовленного по примеру 8, ресуспендируют с 250 мл 1%-ного водного пектинового раствора в качестве разжижителя, перорально дают седированной охотничей собаке (вес тела 11 кг). В течение 24 час до эксперимента животное не кормили. После интенсивного контрастирования желудка было достигнуто повышение длительного эхогенитета в просвете кишечника.

Пример 17: (пример для сравнения in vivo)
A/ 1 г микрочастиц согласно изобретению, изготовленных по примеру 5, были суспендированы в 2,7 мл воды для инъекций. 2 мл свежеприготовленной суспензии были внутривенно введены наркотизированной охотничьей собаке (вес тела 10 кг) и ультразвуковым прибором обследовано сердце, ход контраста левого желудочка сердца был записан видеодензитометрически, а результаты оценены.

B/ 1 г микрочастиц, приготовленных по примеру N 1 Европейского патента EP 0365467, был суспендирован в 2,7 мл воды. 2 мл свежеприготовленной суспензии были внутривенно введены наркотизованной охотничьей собаке (вес тела 10 кг) и ультразвуковым прибором обследовано сердце. Ход контраста в левом желудочке был записан видеоденситометрически и оценен. Все прочие параметры эксперимента в сравнении с экспериментом A остались неизменными.

Результат: инъекция препарата с контрастным средством согласно изобретению отчетливо приводит к более интенсивному и к отчетливо более длительному контрасту ("агент накопителя крови).

Пример 18: (Пример для сравнения (in vivo))
В целях сравнения препараты с контрастным средством были заново приготовлены из
A/ микрочастиц по примеру 1 патента EP 0365467 и
B/ микрочастиц согласно изобретению, изготовленных по примеру 12. В качестве суспензионной среды использована вода для инъекций. 1 мл соответствующих суспензий непосредственно после приготовления был введен внутривенно наркотизированной охотничей собаке (вес тела 10 кг) и сердце обследовано ультразвуковым прибором. Ход усиления ультразвукового контраста в левом желудочке сердца был записан видеоденситометрически и оценен. Наблюдаемые данные (средние величины соответственно трех экспериментов) обобщены в таблице 1.

Пример 19: сравнительный эксперимент (in vivo)
Дальнейшие данные из сравнительного эксперимента, проведенного аналогично примеру 18, обобщены в таблице 2.

И в этом случае при применении препарата с контрастным средством согласно изобретению несмотря на уменьшение дозы до фактора 100 можно наблюдать более интенсивный контраст, чем при применении препарата с контрастным средством по примеру 1 патента EP 0365467.

Изобретение относится к области медицины, в частности к ультразвуковой диагностике. Препарат для ультразвуковой диагностики содержит микрочастицы, состоящие из смеси по крайней мере одной С₁₂-С₁₆ - насыщенной жирной кислоты с галактозой и газообразного при температуре тела компонента, представляющего собой перфторпропан, перфторбутан, гексафторэтан или их смесь. Ультразвуковое контрастное средство содержит данный препарат, суспендированный в физиологически приемлемой жидкой суспензионной среде, в случае необходимости с обычными добавками, которые используют в фармацевтической технологии. Имеются также набор для получения этого ультразвукового контрастного средства и способ получения препарата для ультразвуковой диагностики содержащего газ и микрочастицы, которые объединяют с физиологически совместимым жидким носителем и взбалтывают до образования однородной суспензии. Препарат обеспечивает продолжительный контрастный эффект в крови и делает видимым условия течения крови на левой и правой стороне сердца. 4 с. и 3 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Препарат для ультразвуковой диагностики, содержащий микрочастицы, состоящие из смеси по крайней мере одной С₁₂-С₂₆ - насыщенной жирной кислоты с галактозой и газообразного при температуре тела компонента, представляющего собой перфторпропан, перфторбутан, гексафторэтан или их смесь. 2. Препарат для ультразвуковой диагностики по п. 1, отличающийся тем, что микрочастицы содержат С₁₂-С₂₆ насыщенную жирную кислоту при концентрации до 10% весовых. 3. Препарат для ультразвуковой диагностики по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что микрочастицы содержат галактозу в концентрации 90-99,999% весовых. 4. Ультразвуковое контрастное средство, содержащее препарат по пп. 1-3, суспендированный в физиологически приемлемой жидкой суспензионной среде, в случае необходимости с обычными добавками, которые используются в фармацевтической технологии. 5. Ультразвуковое контрастное средство по п. 4, отличающееся тем, что физиологически приемлемая жидкая суспензионная среда является водой, физиологическим электролитным раствором, водным раствором одновалентных или многовалентных спиртов, таких, как глицерин, полиэтиленгликоль или метиловый эфир пропиленгликоля, или водным раствором моно- или дисахаридов. 6. Набор для получения ультразвукового контрастного средства, содержащий микрочастицы и газ, и состоящий из а) первого сосуда, снабженного запором, который делает возможным извлечение содержимого при стерильных условиях, и наполненного водой, физиологическим электролитным раствором, водным раствором одновалентных или многовалентных спиртов, таких, как глицерин, полиэтиленгликоль или метиловый эфир пропиленгликоля или водным раствором моно- или дисахаридов, и b) второго сосуда, снабженного запором, который делает возможным подачу содержимого при стерильных условиях, и наполненного препаратом согласно одному из пп. 1 - 3 и газом или газовой смесью, которая идентична газу, содержащемуся в микрочастицах, причем объем второго сосуда рассчитан так, что суспензионная среда из первого сосуда полностью вмещается во второй сосуд. 7. Способ получения препарата для ультразвуковой диагностики по пп. 1-3, отличающийся тем, что а) галактоза, растворенная в воде, рекристаллизуется с добавлением спиртового раствора по крайней мере одной С₁₂-С₂₆ жирной кислоты при перемешивании, причем соответствующие растворы насыщают перфторпропаном, перфторбутаном, гексафторэтаном или их смесью, b) микрочастицы, которые состоят по крайней мере из 90% по весу галактозы и до 10% по весу по крайней мере одной C₁₂-C₂₆ жирной кислоты подают под давлением 1 - 30 атм. в течение от 1 ч до 6 дней с перфторпропаном, перфторбутаном, гексафторэтаном или их смесью, причем другие газы в случае необходимости предварительно удаляют, или с) микрочастицы, которые состоят по крайней мере из 90% по весу галактозы и до 10% по весу по крайней мере одной С₁₂-С₂₆ жирной кислоты и насыщены перфторпропаном, перфторбутаном, гексафторэтаном или их смесью, перемалывают на воздушно-реактивной мельнице до желаемого размера, или d) галактозу рекристаллизуют из раствора насыщенного перфторпропаном, перфторбутаном, гексафторэтаном или их смесью и затем перемалывают в атмосфере перфторпропана, перфторбутана, гексафторэтана или их смеси с по крайней мере одной C₁₂-C₂₆ жирной кислотой, или е) микрочастицы, которые состоят по крайней мере из 90% по весу галактозы и до 10% по весу по крайней мере одной C₁₂-C₂₆ жирной кислоты, растворяют в среде, которая насыщена перфторпропаном, перфторбутаном, гексафторэтаном или их смесью и затем рекристаллизуют из этой среды.