КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ГИГИЕНЫ, ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ПОЛОСТИ РТА Российский патент 2000 года по МПК A61K7/22 

Изобретение относится к композиции для гигиены ротовой полости, профилактики заболеваний, связанных с зубной эмалью и развитием кариеса, дезинфекции и лечения воспалительных процессов, которая восстанавливает ткань в полости рта и предотвращает образование зубного налета и зубного камня.

Известны различные препараты для гигиены и профилактики заболеваний ротовой полости. Их активные ингредиенты эффективно контролируют этиологические факторы, которые вызывают заболевания ротовой полости. Они также контролируют микрофлору ротовой полости, воспаления, зубной налет и другие местные факторы, что помогает индивидууму улучшать имеющееся состояние, если у него имеются заболевания зубов или полости рта.

Эффект пероксида водорода в качестве активного ингредиента для гигиены, профилактики и лечения заболеваний полости рта хорошо известен. Под влиянием ферментов каталазы и пероксидазы пероксид водорода расщепляется и высвобождает "активный" кислород, который подавляет рост анаэробных бактерий и способствует росту "здоровой" микрофлоры в ротовой полости. Таким образом, он дезинфицирует и восстанавливает ткань в ротовой полости до ее нормального состояния (Wennstrom J. and Lindhe J. "Effects of Hydrogen Peroxide on Developing Plaque and Gingivitis in Man" - Journal of Clinical Periodontology, 1979, N 6, стр. 115 - 130).

Эффект хлорида цинка в качестве антибактериального агента хорошо известен. Он соединяется с мембранами бактериальных клеток, подавляет метаболизм бактерий и ингибирует их рост. Он также уменьшает адгезию между бактериями и зубами, защищает зубную эмаль от пищи и кислот, которые являются продуктами метаболизма бактерий (Gedalia I. and com. "Effect of Zinc Chloride Mouthwash on Plaque and Zinc Levels on Surface Enamel" - Clinical Preventive Dentistry, том 10, N 4, 1988, стр. 3 - 5).

Известно, что комбинация этих активных компонентов в композиции, которая применяется для полоскания и гигиены полости рта и в определенных концентрациях пригодна для лечения пародонтоза и стоматита (US - A - 5104644, датированный 14 апреля 1992 г.).

Эта композиция состоит из следующих активных ингредиентов, вес.%: пероксид водорода - от 0,5 до 3,0 хлорид цинка - свыше 0,02, предпочтительно от 0,02 до 0,8, цитрат натрия - свыше 0,03, предпочтительно от 0,03 до 0,2, лаурилсульфат натрия - свыше 0,04, предпочтительно от 0,04 до 0,025, этанол - от 2,0 до 3,5
Остальное приходится на деионизированную воду и ароматизирующие и вкусовые ингредиенты к ней.

pH препарата составляет приблизительно 3,5 - 4,0, в некоторых случаях - до 5,5.

Эта комбинация активных ингредиентов обладает антибактериальным эффектом, снижает образование зубного налета, регулирует клеточный метаболизм, ингибирует агенты воспаления и способствует восстановлению ткани, прекращает кровотечение, а также предупреждает пародонтоз, стоматит, гингивит и воспаление.

В соответствии с предназначением композиции, рекомендуется три типа концентрации активных ингредиентов: наименьшая концентрация - для полоскания и профилактики заболеваний ротовой полости; средняя концентрация - для уменьшения образования зубного налета; наибольшая концентрация - для лечения пародонтоза.

Проблемой, которую необходимо решить в связи с препаратами для профилактики и лечения заболеваний ротовой полости, является обеспечение гарантии их безопасности и поддержание физиологического равновесия бактерий в ротовой полости. Комбинация активных ингредиентов может вызвать гибель не только болезнетворных бактерий, но и бактерий, которые являются частью нормальной микрофлоры ротовой полости. Это также вызывает изменение вкусовых ощущений в ротовой полости. Другой проблемой является окрашивание зубов и вторичное развитие некоторых микроорганизмов, таких как Candida albicans.

Эта проблема решается с помощью настоящего изобретения, которое представляет собой препарат для гигиены, профилактики и лечения полости рта. Этот препарат составлен из основных активных ингредиентов: пероксида водорода и хлорида цинка и добавленных к ним тилоксапола и винной кислоты в следующих пропорциях, вес.%: пероксид водорода - от 0,5 до 2,0; хлорид цинка - от 0,02 до 0,4; тилоксапол - от 0,03 до 0,07; винная кислота - от 0,01 до 0,03; этанол - от 2,5 до 5,0.

Остальное до 100% приходится на деионизированную воду и некоторые ингредиенты для отдушки, улучшения вкусовых качеств и стабилизации.

В настоящем изобретении было обнаружено, что тилоксапол, который является полимером оксиэтилированного третичного октилфенолформальдегида, т.е. полимером [4-(1,1,3,3 - тетраметилбутил) - фенола с формальдегидом и оксираном] -Merck Index 10, 9632 и который хорошо известен в качестве аэрозольного детергента для лечения легочных заболеваний даже у новорожденных (Miller J.B. "Detergent Aerosol Therapy"-Clinical Medicine, октябрь 1967, N 74, стр.37 - 40), в комбинации с пероксидом водорода, хлоридом цинка и винной кислотой может применяться для профилактики и лечения заболеваний ротовой полости. Его избирательное воздействие на патогенные бактерии, включая Candida albicans, и, следовательно, поддержание физиологического равновесия между микроорганизмами в ротовой полости, было открыто впервые. Комбинирование с винной кислотой усиливает этот эффект.

Преимуществом настоящего изобретения является присутствие ингредиента тилоксапола, который представляет собой неионный детергент и является абсолютно безвредным. Используемый в комбинации с хлоридом цинка, он уменьшает поверхностное натяжение и предотвращает образование кластеров бактериальных клеток, которые вызывают стоматит, гингивит и пародонтоз. Помимо этого, он ингибирует бактериальные ферменты и повышает проницаемость бактериальных мембран. Эта комбинация обладает выраженным синергическим подавляющим действием на рост патогенных бактерий.

В этом препарате винная кислота действует как синергист при подавлении воспалительных процессов в ротовой полости. Она также повышает проницаемость мембран и обладает антибактериальным эффектом. В этом случае возможно добавление и лимонной кислоты в количестве, в 1 - 7 раз превышающем количество винной кислоты.

Препарат в целом, в зависимости от его концентрации обладает заживляющим действием, главным образом, потому, что он подавляет воспалительные процессы. Он также снижает кровоточивость десен, способствует поддержанию бактериального равновесия в ротовой полости, особенно у пациентов, имеющих травмы после лечения зубов, облегчает чистку зубов и зубных протезов и защищает от воспаления после установки зубных протезов, уменьшает образование зубного камня и освежает ротовую полость. При использовании в течение длительного времени абсолютно безопасен. Это качество обязано, главным образом, тилоксаполу.

Следующие примеры обеспечивают подробную информацию об изобретении, не ограничивая его.

Пример 1. Перечисленные ниже ингредиенты смешивают в следующих количествах, вес.%:
Этиловый спирт - 3,00 ± 1,000
Глицерин - 3,00 ± 0,500
Полоксамер 407 - 0,30 ± 0,100
Сахарин - 0,03 ± 0,050
Тилоксапол - 0,05 ± 0,020
Лимонная кислота - 0,05 ± 0,020
Винная кислота - 0,02 ± 0,010
Хлорид цинка - 0,03 ± 0,010
Ароматическая композиция (ментол) - 0,03 ± 0,005
Na-ЭДТК - 0,04 ± 0,010
Пероксид водорода - 0,60 ± 0,100
Добавляли до 100 деионизированную воду и капли гидроксида натрия для регулирования pH раствора с 3,5 до 4,0.

Раствор примера 1 должен быть помещен в упаковку, хранится при комнатной температуре (от 5 до 35^oC) и применяется для профилактики заболеваний ротовой полости. После чистки зубов ротовую полость трижды в день полоскают 15-ю мл раствора для полоскания, отмеряемыми мерным колпачком.

Пример 2. Готовят раствор, идентичный описанному в примере 1, но количество хлорида цинка и пероксида водорода должно быть увеличено следующим образом: хлорид цинка - 0,6 вес.% ± пероксид водорода - 1,5 вес.% ± 0,1.

Этот предмет пригоден для профилактики и лечения пародонтоза, кровоточивости десен и травм ротовой полости. Раствор примера 2 применяют так же, как раствор примера 1, но более 20 дней. По окончании активного лечения следует продолжать применение раствора примера 1, который используется для профилактики заболеваний ротовой полости.

Пример 3. Изготовление препарата производится путем последовательного смешивания ингредиентов. Для изготовления 1000 кг препарата ингредиенты (кг) следует смешивать при непрерывном перемешивании в контейнере из нержавеющей стали в следующем порядке:
Этиловый спирт - 15,00
Глицерин - 30,00
Хлорид цинка - 0,18
Na-ЭДТК - 0,44
Винная кислота - 0,24
Лимонная кислота - 1,60
Сахарин - 0,18
Полоксамер 407 - 4,00
Этиловый спирт - 15,00
Тилоксапол - 0,75
Ароматическая композиция - 0,36
Деионизированная вода - 832,25
Пероксид водорода 6% - 100,00
Пример 4. В этом примере изучалось раздражающее действие препарата на слизистую оболочку золотых хомячков. В эксперименте участвовало тридцать животных, пятнадцать из них получали водопроводную воду и пятнадцать - препарат (товарный знак "Sure Choice).

В начале эксперимента каждому животному давали наркоз 1,2 см³ кетамина HCl интраперитонеально. Слизистую оболочку левой щеки соскабливали металлической щеткой. Ватные тампоны смачивали препаратом и водопроводной водой и накладывали на 10 минут на левую щеку (эксперимент) и правую щеку (контроль). Обработка продолжалась 13-14 ч 30 дней подряд. Соскобы со слизистой оболочки левой и правой щеки фиксировали в 10% нейтральном формалине и заливали в парафиновые блоки. Окрашивали гистологические препараты толщиной 5 микрон. Их исследовали с целью обнаружения коррозии, воспалительных изменений, гиперплазии эпителия и фиброза.

Фотографирование левой щеки животных осуществляли с помощью камеры Minolta и пленки Kodak Gold. Результаты обрабатывали с помощью компьютерной программы, основанной на методе вариационного анализа с вероятностным размахом < 0,5. Результаты показали следующее:
Судя по гистологическим изменениям в механически поврежденной слизистой оболочке хомячков, испытуемый препарат показал хороший противовоспалительный эффект.

По сравнению с контрольной стороной препарат показал фиброзное действие в отношении подслизистого слоя.

Под влиянием препарата слизистая оболочка спустя 30 дней после механического повреждения полностью регенерировала без гиперплазии клеточных слоев и кератина.

Пример 5. В этом эксперименте изучали влияние препарата на чувствительность кожи.

Исследование выполняли на белых морских свинках - согласно требованиям FAO для испытаний чувствительности кожи (Report BSR 7/LO2). Изучали следующие группы животных: предварительный скрининг - 5 животных; отрицательный контроль - 4 животных; положительный контроль, 0,1% 2,4 - динитрохлоридбензол в 80%-ном водном растворе этанола - 6 животных; экспериментальные животные, обработка испытуемым препаратом - 10 животных.

Предварительный скрининг осуществляли пять раз в неделю, 8 часов в день. По окончании экспозиции и к концу 24 часа наблюдали эритему и отек кожи.

Осуществляли также исследование на индукцию и препарат наносили в первый день на 24 ч и далее на 8 ч в течение трех недель, по три дня в неделю. Наблюдали эритему и отек кожи.

Тот же эксперимент осуществляли с положительным контролем. Препарат наносили в течение 2 недель. Группа отрицательного контроля получала предельно допустимую дозу препарата без предварительной индукции. Продолжительность экспозиции составляла 24 ч. Животных обследовали через неделю после применения предельно допустимых доз. Снятие данных производилось на 24 и 48 ч после применения соответствующих предельно допустимых доз.

Изучение чувствительности кожи при использовании концентрированного препарата для профилактики заболеваний ротовой полости показало, что после двукратного применения предельно допустимых доз положительной реакции кожи не наблюдалocь.

Препарат не показал никакой контактной активности при испытании в соответствии с процедурой FAO на белых морских свинках.

Изобретение относится к области стоматологии и касается композиции для гигиены, профилактики и лечения полости рта. Композиция содержит пероксид цинка, хлорид цинка, тилоксапол, этанол, отдушку, вкусовые добавки, винную кислоту, стабилизатор и воду. Компоненты берут в определенных количественных соотношениях. Композиция обладает хорошим противовоспалительным, а также ранозаживляющим действием. 3 з.п. ф-лы.

1. Композиция для гигиены, профилактики и лечения полости рта, содержащая пероксид водорода, хлорид цинка, этанол, отдушку, вкусовые добавки и воду, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит тилоксапол, винную кислоту, стабилизатор, а компоненты взяты в следующем количественном соотношении, вес.%:
Пероксид водорода - 0,5 - 2,0
Хлорид цинка - 0,02 - 0,65
Тилоксапол - 0,03 - 0,07
Винная кислота - 0,01 - 0,03
Этанол - 2,5 - 5,0
Отдушка - 0,025 - 0,035
Вкусовые добавки - 0,025 - 0,035
Стабилизатор - 2,73 - 3,95
Вода - Остальное
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что предпочтительное содержание пероксида водорода составляет 0,5 - 0,7 вес.%, а хлорида цинка - 0,02 - 0,04 вес.%. 3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что предпочтительное содержание пероксида водорода составляет 1,4 - 1,6 вес.%, а хлорида цинка - 0,55 - 0,65 вес.%. 4. Композиция по любому из пп.1 - 3, отличающаяся тем, что содержит лимонную кислоту в количестве, в 1 - 7 раз превышающем количество винной кислоты.