ГАЛОГЕНИРОВАННЫЕ БИФЕНОЛЫ В КАЧЕСТВЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ СРЕДСТВ Российский патент 2015 года по МПК C07C39/373 A61K31/55 A61P17/10 A61P1/02 A61K8/34 A61Q11/00 A61Q19/00 

СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Существует насущная потребность в антибактериальных средствах и композициях, содержащих указанные средства, которые эффективны против обычных оральных патогенов и кожных бактерий.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В некоторых вариантах воплощения данное изобретение предоставляет соединение Формулы (I):

или его соль, в котором R₁ и R₅ независимо выбраны из H, OH и алкокси; R₂-R₄ и R₆-R₈ независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br и I; R₉ и R₁₀ независимо выбраны из H, алкила, алкенила, алкинила и арила; при условии, что по меньшей мере один из R₁, R₅ или R₇ представляет собой OH или алкокси; и по меньшей мере один из R₂-R₄, R₆ и R₈ представляет собой F, Cl, Br или I; и носитель.

В некоторых вариантах воплощения соединение Формулы (I) имеет структуру Формулы (II):

Некоторые варианты воплощения предоставляют способ лечения или предупреждения заболеваний или состояний ротовой полости, включающий контактирование поверхности ротовой полости с любой из композиций, описанных в данном документе. Другие варианты воплощения предоставляют способ лечения или предупреждения заболевания или состояния кожи, включающий контактирование поверхности кожи субъекта, нуждающегося в этом, с любой из композиций, описанных в данном документе.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Так, как это использовано во всем документе, диапазоны использованы как обозначение для описания всех без исключения значений, находящихся в пределах диапазона. Любые значения, находящиеся в пределах диапазона, могут быть выбраны как граница диапазона.

Все ссылки, цитируемые в данном документе, таким образом, включены в качестве ссылки во всей их полноте.

В случае расхождения определения в данном описании и определения в цитированной ссылке используют определение, данное в описании изобретения.

Так, как это используется в данном документе, термин «алкил» относится к насыщенным алифатическим углеводородам, включая неразветвленные цепи, разветвленные цепи и циклоалкильные группы с 1-20 атомами углерода, например пропил, изопропил, бутил, циклопропил.

Термин «алкенил» относится к ненасыщенным углеводородам с открытой цепью и с одной или более двойными углеродными связями, имеющим общую формулу C_nH_2n, например винил и пропенил.

Термин «алкинил» относится к ненасыщенным алифатическим углеводородам, содержащим по меньшей мере одну тройную углеродную связь в углеродной цепи, например, ацетилен.

Термин «циклоалкил» относится к C_3-8 циклическим углеводородам, например циклоалкилу или циклопропилу.

Термин «алкокси» относится к алкильной группе с указанным числом углеродных атомов, присоединенной к первичному молекулярному остатку через кислородный мостик, например, метокси или этокси.

Некоторые варианты воплощения предоставляют соединение Формулы (I):

или его соль; где R₁ и R₅ независимо выбраны из H, OH и алкокси; R₂-R₄ и R₆-R₈ независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br и I; R₉ и R₁₀ независимо выбраны из H, алкила, алкенила, алкинила и арила; при условии, что по меньшей мере один из R₁, R₅ и R₇ представляет собой OH или алкокси; и по меньшей мере один из R₂-R₄, R₆ и R₈ представляет собой F, Cl, Br или I.

Некоторые варианты воплощения предоставляют соединение, в котором R₁ и R₅ независимо выбраны из OH или алкокси; и R₂ и R₆ независимо выбраны из H, F, Cl, Br и I. Другие варианты воплощения предоставляют соединение, в котором R₁ и R₅ представляют собой OH. Другие варианты воплощения предоставляют соединение, в котором R₁ и R₇ представляют собой OH. Еще другие варианты воплощения предоставляют соединение, в котором R₂ и R₆ представляют собой Cl.

Некоторые варианты воплощения предоставляют соединение, в котором R₉ и R₁₀ представляют собой независимо выбранные из C₂-С₈ алкила и C₂-С₈ алкенила. Некоторые варианты воплощения предоставляют соединение, имеющее структуру Формулы (II):

Некоторые варианты воплощения предоставляют соединение, имеющее структуру Формулы (III):

Некоторые варианты воплощения по данному изобретению предоставляют композицию для лечения полости рта или личной гигиены: соединение Формулы (I):

или его соль, в котором R₁ и R₅ независимо выбраны из H, OH и алкокси; R₂-R₄ и R₆-R₈ независимо выбраны из H, OH, F, CI, Br и I; R₉ и R₁₀ выбраны независимо из H, алкила, алкенила, алкинила и арила; при условии, что по меньшей мере один из R₁, R₅ и R₇ представляет собой OH или алкокси; и по меньшей мере один из R₂-R₄, R₆ и R₈ представляют собой F, Cl, Br или I; и носитель. В некоторых вариантах воплощения носитель представляет собой орально приемлемый носитель. В некоторых вариантах воплощения носитель представляет собой носитель, пригодный для композиций для личной гигиены.

Компоненты/ингредиенты, пригодные для изготовления носителя [для средства] личной гигиены, описаны, например, в публикации патентной заявки США № 2007/0048235. Некоторые варианты воплощения предоставляют композицию, содержащую любое из соединений, описанных в данном документе.

В некоторых вариантах воплощения R₁ и R₅ выбраны независимо из OH или алкокси; и R₂ и R₆ выбраны независимо из H, F, Cl, Br и I. В некоторых вариантах воплощения R₁ и R₅ представляют собой OH. В других вариантах воплощения R₁ и R₇ представляют собой OH. Еще другие варианты воплощения предоставляют композиции, в которых R₂ и R₆ представляют собой Cl.

В других вариантах воплощения R₉ и R₁₀ выбраны независимо из C₂-С₈ алкила или C₂-С₈ алкенила. Еще другие варианты воплощения предоставляют композиции, в которых соединение Формулы (I) имеет структуру Формулы (II):

В то же время другие варианты воплощения предоставляют композиции, в которых соединение Формулы (I) имеет структуру Формулы (III):

В некоторых вариантах воплощения данное изобретение предоставляет композиции, в которых соединение Формулы (I) присутствует в концентрации от около 0,001 до около 10% масс. Другие варианты воплощения предоставляют композиции, в которых соединение Формулы (I) присутствует в концентрации от около 0,01 до около 5% масс. Наряду с этим другие варианты воплощения предоставляют композиции, в которых соединение Формулы (I) присутствует в концентрации от около 0,1 до около 2% масс. Еще другие варианты воплощения предоставляют композиции, в которых соединение Формулы (I) присутствует в концентрации около 0,5% масс.

В некоторых вариантах воплощения композиция также содержит один или более компонентов, выбранных из источника ионов фторида; средства, предупреждающего возникновение зубного камня; буферного средства; абразива и комбинации двух или более из указанных. В некоторых вариантах воплощения по меньшей мере один из одного или более компонентов представляет собой источник ионов фторида, выбранный из фторида олова, фторида натрия, фторида калия, монофторфосфата натрия, фторосиликата натрия, фторосиликата аммония, фторида амина, фторида аммония и комбинации двух или более из указанных.

Некоторые варианты воплощения предоставляют способ лечения или предупреждения заболевания или состояния ротовой полости, включающий контактирование поверхности ротовой полости с любой из композиций, описанных в данном документе. В некоторых вариантах воплощения заболевание или состояние ротовой полости включает заболевание или состояние зубов, слизистой рта, десны или языка. В некоторых вариантах воплощения заболевание или состояние ротовой полости выбрано из кариеса, гингивита, периодонтита и галитоза (неприятного запаха изо рта).

В некоторых вариантах воплощения данное изобретение предоставляет способ лечения или предупреждения заболевания или состояния кожи, включающее контактирование поверхности кожи субъекта, нуждающегося в этом, с какой-либо из композиций, описанных в данном документе. В некоторых вариантах воплощения заболевание или состояние выбрано из неприятного запаха тела, эритразмы, акне, импетиго, фурункулов, фолликулита, целлюлита, карбункулов и токсического некроза эпидермиса (синдром Лайела).

В некоторых вариантах воплощения способ включает многократное нанесение композиции до достижения желаемых антибактериальных эффектов у субъекта. В некоторых вариантах воплощения композиция наносится ежедневно в течение нескольких дней, например по меньшей мере одной недели.

В некоторых вариантах воплощения соединение Формулы (I) представляет собой соединение, выбранное из

и

В некоторых вариантах воплощения композиция также содержит активное вещество из экстракта магнолии, выбранное из магнолола, хонокиола, тетрагидромагнолола, тетрагидрохонокиола и комбинации двух или более из них.

Подходящие носители включают общепринятые и известные носители, используемые в изготовлении зубных паст, зубных порошков, профилактических паст, полосканий для рта, препаратов для рассасывания, жевательных резинок, гранул и тому подобного. Как будет ясно специалистам в данной области техники, выбор компонентов конкретного носителя зависит от желаемой формы продукта, включая зубные пасты, зубные порошки, профилактические пасты, полоскания для рта, препараты для рассасывания, жевательные резинки, гели, гримы, кондитерские изделия и тому подобное.

В некоторых вариантах оральная композиция также содержит один или более компонентов, выбранных из очищающих средств, ароматических средств, подслащивающих средств, противоадгезивных средств, поверхностно-активных веществ, модуляторов вспенивания, абразивов, средств, модифицирующих pH, смачивающих средств, увлажнителей, вкусовых средств, красителей, абразивов, консервантов, источников ионов фторида, средств, стимулирующих слюноотделение, смягчителей, модификаторов вязкости, разбавителей, эмульгаторов, питательных веществ и их комбинаций. Могут быть включены другие необязательные добавки.

Красящие вещества, такие как красители, могут представлять собой пищевые окрашивающие добавки, сертифицированные в настоящее время согласно закону о пищевых продуктах, лекарственных препаратах и косметических средствах, для использования в пище и веществах, потребляемых внутрь, включая красители, такие как FD&C Red No. 3 (натриевая соль тетрайодфлуоресцеина), Food Red 17, динатриевая соль 6-гидрокси-5-{(2-метокси-5-метил-4-сульфофенил)азо}-2-нафталинсульфоновая кислота, Food Yellow 13, натриевая соль смеси моно- и дисульфоновых кислот хинофталона или 2-(2-хинолил)индандиона, FD&C Yellow No. 5 (натриевая соль 4-п-сульфофенилазо-1-п-сульфофенил-5-гидроксипиразол-3-карбоновой кислоты), FD&C Yellow No. 6 (натриевая соль п-сульфофенилазо-B-нафтол-6-моносульфата), FD&C Green No. 3 (динатриевая соль 4-{[4-(N-этил-п-сульфобензиламино)фенил]-(4-гидрокси-2-сульфоонийфенил)метилен}-[1-(N-этил-N-п-сульфобензил)-DELTA-3,5-циклогексадиенамина], FD&C Blue No. 1 (динатриевая соль дибензилдиэтилдиаминотрифенилкарбинол ангидрит трисульфоновой кислоты), FD&C Blue No. 2 (натриевая соль дисульфоновой кислоты индиготина) и их смеси в различных пропорциях. Обычно красители, если они включены, присутствуют в очень малых количествах.

Подходящие ароматизирующие средства включают, но не ограничиваются ими, естественные и искусственные запахи. Эти ароматизаторы могут быть выбраны из синтетических пахучих масел и пахучих ароматических веществ и/или масел, живиц и экстрактов, происходящих из растений, листьев, цветов, плодов и так далее, и их комбинаций. Типичные пахучие масла включают масло мяты кудрявой, коричное масло, масло мяты перечной, гвоздичное масло, лавровое масло, тимьяновое масло, американское можжевеловое масло, масло мускатного ореха, масло далматского шалфея и масло горького миндаля. Эти ароматизирующие средства могут быть использованы по отдельности или в смеси. Обычно используемые ароматизаторы включают мяты, такие как перечная, искусственная ваниль, производные корицы и различные фруктовые ароматы, применяемые по отдельности или в смеси. В целом, могут быть использованы любые ароматизирующие средства или пищевые добавки, такие как описаны в Chemicals Used in Food Processing, публикация 1274 Национальной Академии Наук, с. 63-258. Обычно ароматизирующие средства, если они включены, присутствуют в концентрации от около 0,01 до около 1% масс. В некоторых вариантах воплощения ароматизирующее средство может присутствовать в концентрации около 0,2% масс.

Подсластители включают и естественные, и искусственные подсластители. Подходящие подсластители включают водорастворимые подслащивающие средства, такие как моносахариды, дисахариды и полисахариды, такие как ксилоза, рибоза, глюкоза (декстроза), манноза, галактоза, фруктоза (левулоза), сахароза (сахар), мальтоза, водорастворимые искусственные подсластители, такие как растворимые соли сахарина, т.е. натриевая или кальциевая соли сахарина, подсластители, основанные на солях цикламат дипептида, такие как подсластители, производные L-аспарагиновой кислоты, такие как L-аспартил-L-фенилаланин метиловый эфир (аспартам). В целом, эффективное количество подсластителя, используемого для обеспечения уровня сладости, желаемого для конкретной композиции, варьирует в зависимости от выбранного подсластителя. Это количество в норме составляет от около 0,001 до около 5% масс. В некоторых вариантах воплощения подсластитель представляет собой сахаринат натрия и присутствует в концентрации около 0,01% масс.

Отбеливающие средства, материалы, которые эффективны в достижении эффекта отбеливания поверхности зубов, на которую они наносятся, такие как перекись водорода и пероксид мочевины, диоксид кремния высокой очищающей способности, консерванты, силиконы и соединения хлорофилла могут быть включены в композиции по данному изобретению. В различных вариантах воплощения композиции по данному изобретению содержат пероксидное отбеливающее средство, содержащее пероксидное соединение. Пероксидное соединение представляет собой окисляющее соединение, содержащее двухвалентную кислород-кислородную группу. Пероксидные соединения включают пероксиды и гидропероксиды, такие как перекись водорода, пероксиды щелочных и щелочноземельных металлов, органические пероксидные соединения, пероксикислоты, их фармацевтически приемлемые соли и их смеси. Пероксиды щелочных и щелочноземельных металлов включают пероксид лития, пероксид калия, пероксид натрия, пероксид магния, пероксид кальция, пероксид бария и их смеси. Органические пероксидные соединения включают пероксид карбамида (также известный как гидроперит), глицерил перекиси водорода, алкилы перекиси водорода, диалкилпероксиды, алкилпероксикислоты, сложные пероксиэфиры, диацилпероксиды, бензоилпероксиды и монопероксифталат и их смеси. Пероксикислоты и их соли включают органические пероксикислоты, такие как алкилпероксикислоты и монопероксифталат и их смеси, так же как соли неорганических пероксикислот, такие как персульфатные, диперсульфатные, перкарбонатные, перфосфатные, перборатные и персиликатные соли щелочных и щелочноземельных металлов, таких как литий, калий, натрий, магний, кальций и барий и их смеси. В различных вариантах воплощения пероксидное соединение содержит перекись водорода, пероксид мочевины, перкарбонат натрия и их смеси. В некоторых вариантах воплощения пероксидное соединение содержит перекись водорода. В некоторых вариантах воплощения пероксидное соединение состоит в основном из перекиси водорода. В некоторых вариантах воплощения может быть предоставлено непероксидное отбеливающее средство. Отбеливающие средства, пригодные согласно данному документу, включают непероксидные соединения, такие как диоксид хлора, хлориты и гипохлориты. Хлориты и гипохлориты включают таковые щелочных и щелочноземельных металлов, таких как литий, калий, натрий, магний, кальций и барий. Непероксидные отбеливающие средства также включают красители, такие как диоксид титана и гидроксиапатит. Одно или более отбеливающих средств в некоторых случаях присутствуют в общих количествах, эффективных в отбеливании зубов. В некоторых вариантах воплощения отбеливающее средство отделено от водного носителя. В некоторых вариантах воплощения отбеливающее средство отделено от водного носителя капсулированием отбеливающего средства.

Необязательно, могут быть предоставлены средства, освежающие дыхание. Могут быть использованы любые орально приемлемые средства, освежающие дыхание, включая, без ограничения, соли цинка, такие как глюконат цинка, цитрат цинка, оксид цинка и хлорит цинка, α-ионон и их смеси. Одно или более средств, освежающих дыхание, могут, необязательно, присутствовать в общем количестве, эффективном для освежения дыхания.

Необязательно, композиция может включать средство, контролирующее формирование зубного камня (anticalculus). Средства, контролирующие формирование зубного камня, среди пригодных по данному документу, включают фосфаты и полифосфаты (например, пирофосфаты), полиаминопропансульфоновую кислоту (AMPS), полиолефинсульфонаты, полиолефинфосфаты, дифосфонаты, такие как азациклоалкан-2,2-дифосфонаты (например, азациклогептан-2,2-дифосфоновая кислота), N-метилазациклопентан-2,3-дифосфоновую кислоту, этан-1-гидрокси-1,1-дифосфоновую кислоту (EHDP) и этан-1-амино-1,1-дифосфонат, фосфоалкановые карбоновые кислоты и соли любых из этих средств, например, их соли щелочных металлов и аммония. Подходящие соли неорганического фосфата и полифосфата включают одноосновный, двухосновный и трехосновный фосфат натрия, натрий триполифосфат, тетраполифосфат, моно-, ди-, три- и тетранатрий пирофосфаты, триметафосфат натрия, натрий гексаметафосфат и их смеси, в которых натрий, необязательно, может быть заменен калием или аммонием. Другие пригодные средства против зубного камня включают поликарбоксилатные полимеры и сополимеры поливинилметиловый эфир/малеиновый ангидрид (PVME/MA), такие как доступные от фирмы ISP, Wayne, N.J. под брендом Gantrez™. В некоторых вариантах воплощения фосфат присутствует в концентрации от около 0,01 до около 10% масс. В некоторых вариантах воплощения фосфат присутствует в концентрации от около 1% масс.

Некоторые варианты воплощения предоставляют композиции, в которых присутствует буферное средство. В некоторых вариантах воплощения одноосновный фосфат натрия присутствует в концентрации от около 0,01 до около 5% масс. В некоторых вариантах воплощения одноосновный фосфат натрия присутствует в концентрации около 1% масс. В некоторых вариантах воплощения двухосновный фосфат натрия присутствует в концентрации от около 0,01 до около 5% масс. В некоторых вариантах воплощения двухосновный фосфат натрия присутствует в концентрации около 0,15% масс.

Другие необязательные добавки включают антимикробные (например, антибактериальные) средства. Могут быть использованы любые антимикробные средства, приемлемые для орального употребления, включая триклозан (5-хлоро-2-(2,4-дихлорфенокси)фенол); 8-гидроксихинолин и их соли, источники ионов цинка и олова, такие как цитрат цинка, сульфат цинка и глюконат цинка; соединения меди(II), такие как хлорид меди(II), фторид, сульфат и гидроксид; фталевая кислота и ее соли, такие как магний монокалийфталат; сангвинарин; четвертичные аммонийные соединения, такие как хлориды алкилпиридиния (например, цетилпиридинийхлорид (CPC), комбинации CPC с цинком и/или ферментами, тетрадецилпиридинийхлорид и N-тетрадецил-4-этилпиридинийхлорид); бигуаниды, такие как хлоргексидин диглюконат, гексетидин, октенидин, алексидин; галогенированные бисфенольные соединения, такие как 2,2'-метилен-бис-(4-хлор-6-бромофенол); бензалконийхлорид; салициланилид, домифенбромид; йод; сульфонамиды; бисбигуаниды; фенольные смолы; производные пиперидино, такие как делмопинол и октапинол; экстракт виноградных косточек; тимол; евгенол; ментол; гераниол; карвакрол; цитраль; эвкалиптол; катехол; 4-аллилкатехол; гексилрезорцинол; метилсалицилат. Примерный список других пригодных антибактериальных средств предоставлен в патенте США № 5776435, Gaffar, et al., выданном 7 июля 1998 г. В некоторых вариантах воплощения антимикробное средство присутствует в концентрации от около 0,001 до около 1% масс. В некоторых вариантах воплощения антимикробное средство представляет собой цетилпиридинийхлорид. В некоторых вариантах воплощения цетилпиридинийхлорид присутствует в концентрации от около 0,001 до около 1% масс. В других вариантах воплощения цетилпиридинийхлорид присутствует в концентрации около 0,05% масс.

Абразивы представляют собой еще один класс необязательных добавок. Подходящие абразивы включают, без ограничений, диоксид кремния, например, в форме силикагеля, гидроксид кремния или осажденный диоксид кремния, оксид алюминия, нерастворимые фосфаты, карбонат кальция, смолистые абразивы, такие как продукты конденсации мочевины с формальдегидом и им подобное. Среди нерастворимых фосфатов, пригодных как абразивы - ортофосфаты, полиметафосфаты и пирофосфаты. Иллюстративными примерами являются дикальций ортофосфат дигидрат, пирофосфат кальция, β-кальцийпирофосфат, трикальцийфосфат, кальций полиметафосфат и нерастворимый натрий полиметафосфат.

Антиоксиданты являются еще одним классом необязательных добавок. Могут быть использованы любые орально приемлемые антиоксиданты, включая бутилированный гидроксианизол (BHA), бутилированный гидрокситолуол (BHT), витамин A, каротиноиды, витамин E, флавоноиды, полифенолы, аскорбиновая кислота, антиоксиданты из лекарственных трав, хлорофилл, мелатонин и их смеси.

Также возможно включение средства, стимулирующего слюноотделение, например, для орошения сухости рта. Может быть использовано любое орально приемлемое средство, стимулирующее слюноотделение, включая, без ограничений, пищевые кислоты, такие как лимонная, молочная, яблочная, янтарная, аскорбиновая, адипиновая, фумаровая и вино-каменная и их смеси. Одно или более средств, стимулирующих слюноотделение, могут, необязательно, присутствовать в количестве, эффективно стимулирующем слюноотделение.

Необязательно, может быть включено средство против зубного налета (например, разрушающее налет). Может быть использовано какое-либо орально приемлемое средство против зубного налета, включая, без ограничения, соли олова, меди, магния и стронция, сополиолы диметикона, такие как сополиол цетилдиметикона, папаин, глюкоамилаза, глюкооксидаза, мочевина, лактат кальция, глицерофосфат кальция, полиакрилаты стронция и их смеси.

Необязательные десенситизирующие средства включают цитрат калия, хлорид калия, тартрат калия, бикарбонат калия, оксалат калия, нитрат калия, соли стронция и их смеси.

Необязательные добавки также включают витамины, травы и белки. Витамины включают витамины C и D, тиамин, рибофлавин, пантотенат кальция, ниацин, фолиевую кислоту, никотинамид, пиридоксин, цианкобаламин, пара-аминобензойную кислоту, биофлавоноиды, пантотеновую кислоту, ретинил пальмитат, токоферол ацетат и их смеси. Травы, такие как Chamomilla recutita, Mentha piperita, Salvia officinalis и Commiphora myrrha могут, необязательно, быть включены. Подходящие белки включают белки молока и ферменты, такие как ферменты, продуцирующие пероксид, амилазу, средства, разрушающие налет, такие как папаин, глюкоамилаза, глюкооксидаза и ферменты «нового поколения».

S. aureus может вызывать ряд заболеваний от незначительных кожных инфекций, таких как прыщи, импетиго, фурункулы, целлюлиты, карбункулы, токсический некроз эпидермиса и абсцессы, до заболеваний, угрожающих жизни, таких как пневмония, менингит, остеомиелит, эндокардит, синдром токсического шока и сепсис. S. aureus также часто является причиной внутрибольничных инфекций.

Известно, что C. minutissimum и C. xerosis вовлечены в формирование запаха тела. C. minutissimum также связан с эритразмой.

Варианты воплощения по данному изобретению далее описаны в нижеследующих примерах. Примеры являются всего лишь иллюстративными и никоим образом не ограничивают сферу данного изобретения, как оно описано и заявлено.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

Соединения по данному изобретению могут быть изготовлены путем хлорирования дифенильного предшественника, такого как магнолол или хонокиол, хлорирующим средством, находящимся в растворителе.

Например, дифенильный предшественник может прореагировать с хлором в инертном растворителе при температуре от около 0 до около 100°C, предпочтительно от около 10 до около 80°C, а более предпочтительно от около 10 до около 50°C. Хлорирование достигается, если необходимо, в присутствии катализатора.

Дифенильный предшественник может прореагировать с дихлорэтаном или уксусной кислотой при комнатной температуре в течение от около 2 до около 10 часов с получением смеси хлорированных дифенильных соединений. Смесь подвергают хроматографии, и каждый продукт выделяют в соответствии со способами, известными специалистам в данной области техники.

Пример 2

Таблица 1 (ниже) описывает антибактериальную эффективность типичного соединения по данному изобретению против обычных оральных патогенов A. viscosus и S.mutans.

Таблица 1   Минимальная ингибирующая концентрация (ppm)   Соединение Формулы (II) Магнолол Триклозан Бактерия       A. viscosus 0,5-1,0 32 1-2 S. mutans 0,5-1,0 32 1-2

Пример 3

Соединение Формулы (II) оценивали на его антибактериальную эффективность против типичных кожных бактерий, таких как Staphylococcus aureus (S. aureus), Staphylococcus epidermidis (S. epidermidis), Corynebacterium minutissimum (C. minutissimum), Corynebacterium xerosis (C. xerosis) и Escherichia coli (E. coli). Были выполнены [тесты] на зону подавления (ZOI), минимальную ингибирующую концентрацию (MIC) и тест гибели за короткие промежутки времени (SIKT), и результаты описаны в Таблицах 2-4 (ниже).

A. Тест на зону подавления (ZOI)

Соединение Формулы (II) было растворено в полиэтиленгликоле (PEG 300) или в 100% этаноле при концентрации 0,5%. 20 мкл каждого раствора помещали на отдельные фильтровые диски и высушивали на воздухе в течение 20 минут. Через 20 минут высушивания покрытые диски помещали на бактериальный газон и планшеты инкубировали при 37°C в течение 18 часов, после чего измеряли ZOI. Результаты представлены в Таблице 2 (ниже).

Таблица 2   Зона ингибирования (мм) Действующее вещество           S. aureus S. epiderm. C. minutissimum C. xerosis 0,5% соединения Формулы (II) + PEG 300 15 16 21 15 0,5% соединения Формулы (II) + EtOH 13 15 17 14 PEG 300 0 0 0 0 EtOH 0 0 0 0

Данные, описанные в Таблице 2, демонстрируют антибактериальную эффективность соединения формулы (II) против четырех обычных кожных бактерий S. aureus и S. epidermidis (инфекции кожи и мягких тканей) и C. minutissimum и G. xerosis (бактерии, вызывающие запах).

B. Минимальная ингибирующая концентрация (MIC)

MIC для четырех обычных кожных патогенов оценивали для соединения Формулы (II) с применением нижеследующего способа: готовили двукратное разведение соединения Формулы (II) в 96-луночном планшете и равные количества бактерий добавляли в каждую лунку. Через 18-24 часа инкубации рост бактерий измеряли с помощью спектрофотометрического ридера микропланшетов и определяли величину MIC. Результаты представлены в Таблице 3 (ниже).

Таблица 3   Минимальная ингибирующая концентрация (ppm) Действующее вещество           S. aureus S. epiderm. C. minutissimum C. xerosis Соединение Формулы (II) + PEG 300 19,5 39 9,77 78 Соединение Формулы (II) + EtOH 39 39 39 156 PEG 300 156 156 156 625 EtOH 312 625 625 1250 Триклозан <2,44 <2,44 4,88 9,76

Результаты, описанные в Таблице 3 (выше) дополнительно демонстрируют антибактериальную эффективность соединения Формулы (II) против обычных кожных патогенов.

C. Тест гибели через короткие промежутки (SIKT)

SIKT определяет эффект гибели [при действии] тестируемого средства за предварительно установленное время экспозиции. Этот тест определяет эффект гибели от тестируемого средства за предварительно установленное время экспозиции. Кратко, 1,2 мл соединения Формулы (II) + PEG 300 переносили в стерильную тестовую пробирку, в которую добавляли 0,2 мл свежеприготовленной бактериальной суспензии (OD установлена на 0,1 при 620 нм) и осторожно перемешивали. Реакцию нейтрализовали на 1-й минуте или на 5-й минуте путем добавления нейтрализующей среды. Реакционную смесь затем разбавляли летиновым бульоном в 10 раз и наносили на планшеты MCA (агар для счета микроорганизмов) для подсчета жизнеспособных бактерий. Результаты представлены в Таблице 4 (ниже).

Таблица 4 Действующее вещество Время   1 минута 5 минут 0,5% соединения формулы (II) + PEG 300 65,18 87,37 0,5% ТСС 56,54 74,11

Данные, описанные в Таблице 4 (выше), являются дополнительным доказательством антибактериальной эффективности соединения Формулы (II).

Пример 4

Антибактериальную эффективность соединения Формулы (II) измерили в сравнении с триклозаном, используя различные тесты. Результаты представлены ниже в Таблицах 5 и 6.

Таблица 5 Действующее вещество Зона ингибирования (мм)   S. aureus C. minutissimum E. coli 0,5% соединения Формулы (II) 20 22 0 0,15% триклозан 50 21 40

Таблица 6 Действующее вещество Минимальная ингибирующая концентрация (ppm)   S. aureus C. minutissimum E. coli 0,5% соединения Формулы (II) 2,44 9,7 1250 0,15% триклозан <2,44 4,88 <2,44

Пример 5

Быстрое исследование на агаровых чашках (RAPA)

Соединение формулы (II) смешивали с кусочком основного твердого мыла и тестировали на какую-либо остаточную антибактериальную активность против S. aureus и E. coli путем быстрого исследования на агаровых чашках (RAPA). Кратко, способ вовлекает отмывку чашек TSA образцами мыла в течение 10 секунд, содержание в пене в течение еще 40 секунд и, наконец, ополаскивание в течение 10 секунд. После высушивания на воздухе в течение 30 минут 100 мкл свежеприготовленной бактериальной суспензии (плотность устанавливали на 0,1 OD при 620 нм) наносили на обработанные чашки, а затем чашки инкубировали при 37°C в течение 18 часов. Чашки TSA, промытые обычной водопроводной водой, использовали как негативный контроль. На следующий день колонии бактерий пересчитывали и брали десятичный логарифм (log10) [этого числа] и рассчитывали уменьшение логорифма в результате отмывки образцами. Результаты суммированы в Таблице 7 (ниже).

Таблица 7 Действующее вещество Логарифм уменьшения количества бактериальных колоний   E.coli S. aureus 0,5% соединения Формулы (II) в кусочке мыла 0,09 0,506 Кусочек мыла 0,004 0,021 0,25% триклозановое мыло 2,387 2,409 0,4% TCC мыло 0,167 2,409

Данные, описанные в Таблице 7 (выше), демонстрируют, что кусочек твердого мыла, содержащий 0,5% соединения Формулы (II) ингибирует рост S. aureus на 0,5 log, что составляет >50% уменьшения роста этого конкретного организма.

Пример 6

Таблица 8 (ниже) предоставляет форму типичной композиции для ухода за полостью рта по данному изобретению.

Таблица 8 Ингредиент % масс./масс. Вода 30 Сорбитол 30 Глицерин 15 Zeodent 114 11 Zeodent l05 10 Карбоксиметилцеллюлоза натрия 1,1 Ароматизатор 1 Диоксид титана 0,5 Соединение Формулы (II) 0,5 Каррагенан 0,4 Сахаринат натрия 0,3 Фторид натрия 0,24

Форма, описанная в Таблице 8 (выше), может быть изготовлена способами, известными в данной области техники. Типичный способ представлен ниже.

Могут быть изготовлены два премикса. Сахаринат натрия, сульфат натрия и фторид растворяли в воде, чтобы получить премикс 1. Соединение Формулы (II) добавляли к ароматизирующему компоненту и смешивали до растворения или диспергирования, чтобы получить премикс 2. Смолы (карбоксиметилцеллюлоза и каррагенан) и диоксид титана диспергировали в глицерине и смешивали в течение 5 минут. Добавляли сорбитол и комбинацию смешивали еще 5 минут. Образовавшаяся смесь содержит гелевую фазу. Премикс 1 затем добавляли к гелевой фазе и смешивали в течение около 5 минут. Гелевую фазу переносили в миксер Ross, в который добавляли диоксид кремния и смешивали в течение около 20 минут при высокой скорости под вакуумом. Затем добавляли Премикс 2 и лаурилсульфат натрия в миксер Ross, в котором комбинация смешивалась в жидком состоянии в течение около 10 минут при малой скорости под вакуумом.

Пример 7

Композиции, описанные в Таблицах 9 и 10 (ниже), могут быть изготовлены согласно известным способам изготовления композиций для личной гигиены, например, описанным в публикации патентной заявки США № 2007/0048235. Таблица 9 предоставляет формы типовых композиций жидкого мыла по данному изобретению.

Таблица 9 Ингредиент % масс./масс. Вода 68,3 α-олефин сульфонат натрия 22,3 Лаурамид DEA 3,1 Кокоамидопропил бетаин 3,1 Хлорид натрия 0,6 Polyquaternium-7 1 DMDM Hydatoin 0,4 Ароматизатор 0,3 Лимонная кислота 0,3 Соединение Формулы II 0,5 Тетранатриевая EDTA 0,1 Гель Aloe vera 0,01 Глицерин 0,01

Таблица 10 (ниже) описывает форму типичной композиции твердого мыла по данному изобретению.

Таблица 10 Ингредиент % масс./масс. Талловый жир/кусочки мыла с лауриловой кислотой 96,7 Ароматизатор 1,25 Диэтилентриаминпентауксусная кислота, пентанатриевая соль 0,025 Этидроновая кислота 0,017 Лимонная кислота 0,5 Соединение Формулы II 0,5 Extrapone морские водоросли 0,05 Tinopal CBS-X 0,005 Диоксид титана 0,8 Softben-10 Green ASF 14 0,2

Как ясно специалистам в данной области техники, многочисленные изменения и модификации могут быть выполнены в вариантах воплощения, описанных в данном документе без выхода за пределы объема данного изобретения. Имеется в виду, что все такие вариации входят в сферу прилагаемой формулы изобретения.

Изобретение относится к соединению формулы (I): или его соли, в котором R₁ и R₅ независимо выбраны из H, OH и алкокси; R₂-R₄ и R₆-R₈ независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br и I; R₉ и R₁₀ представляют собой C₂-C₈ алкенил; при условии, что по меньшей мере один из R₁, R₅ и R₇ представляет собой ОН или алкокси; по меньшей мере один из R₂-R₄, R₆ и R₈ представляет собой F, Cl, Вr или I; и R₂ и R₆ представляют собой Cl. Также изобретение относится к антибактериальной композиции и способам лечения. 4 н. и 14 з.п. ф-лы, 7 пр., 10 табл.

1. Соединение Формулы (I):

или его соль, в котором
R₁ и R₅ независимо выбраны из H, OH и алкокси;
R₂-R₄ и R₆-R₈ независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br и I;
R₉ и R₁₀ представляют собой C₂-C₈ алкенил;
при условии, что
по меньшей мере один из R₁, R₅ и R₇ представляет собой ОН или алкокси;
по меньшей мере один из R₂-R₄, R₆ и R₈ представляет собой F, Cl, Вr или I; и
R₂ и R₆ представляют собой Cl.

2. Соединение по п. 1, в котором
R₁ и R₅ независимо выбраны из OH или алкокси; и R₂ и R₆ представляют собой Cl.

3. Соединение по п. 1, в котором R₁ и R₅ представляют собой OH.

4. Соединение по п. 1, в котором R₁ и R₇ представляют собой ОН.

5. Соединение по п. 1, в котором соединение Формулы (I) имеет структуру Формулы (II):

6. Соединение по п. 1, в котором соединение Формулы (I) имеет структуру Формулы (III):

7. Антибактериальная композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-6, и носитель.

8. Композиция по п. 7, в которой носитель представляет собой орально приемлемый носитель.

9. Композиция по п. 7, в которой соединение Формулы (I) присутствует в концентрации от около 0,01 до около 1 мас.%.

10. Композиция по п. 7, в которой соединение Формулы (I) присутствует в концентрации от около 0,1 до около 0,75 мас.%.

11. Композиция по п. 7, в которой соединение Формулы (I) присутствует в концентрации около 0,5 мас.%.

12. Композиция по п. 7, дополнительно содержащая также один или более компонентов, выбранных из источника ионов фторида; средства, контролирующего формирование зубного камня; буферного средства; абразива и комбинации из двух или более из них.

13. Композиция по п. 12, в которой по меньшей мере один из одного или более компонентов представляет собой источник ионов фторида, выбранный из фторида олова, фторида натрия, фторида калия, монофторфосфата натрия, фторсиликата натрия, фторсиликата аммония, фторида амина, фторида аммония и комбинации двух или более из них.

14. Способ лечения или предупреждения заболевания или состояния ротовой полости, включающий контактирование поверхности ротовой полости субъекта, нуждающегося в этом, с композицией по любому из пп. 7-13.

15. Способ по п. 14, в котором заболевание или состояние ротовой полости выбрано из гингивита, периодонтита и неприятного запаха изо рта.

16. Композиция по п. 7, в которой носитель представляет собой носитель для средств личной гигиены.

17. Способ лечения или предупреждения заболевания или состояния кожи, включающий контактирование поверхности кожи нуждающегося в этом субъекта с композицией по п. 16.

18. Способ по п. 17, в котором заболевание или состояние выбрано из неприятного запаха тела, эритразмы, акне, импетиго, фурункулов, фолликулита, целлюлита, карбункулов и токсического некроза эпидермиса.