СПОСОБ И КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ СНИЖЕНИЯ КРОВЯНОГО ДАВЛЕНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ ЗАСТОЙНОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У МЛЕКОПИТАЮЩЕГО Российский патент 2000 года по МПК A61K31/00 A61K31/40 A61K31/535 A61P9/00 A61P9/10 A61P9/12 

Это изобретение касается композиций и способов для достижения такого терапевтического эффекта, как понижение кровяного давления и лечение застойной сердечной недостаточности у млекопитающих. Более конкретно, это изобретение касается синергических композиций, включающих, по крайней мере, два терапевтических агента, выбранных из группы, состоящей из ингибитора ренина, ингибитора фермента превращения ангиотензина I и антагониста ангиотензина II, причем ингибиторы и антагонисты присутствуют в количестве, достаточном для синергического терапевтического эффекта, такого как понижение кровяного давления и лечения сердечной недостаточности у млекопитающих. Кроме того, это изобретение касается способов достижения такого синергического терапевтического эффекта как понижение кровяного давления и лечение застойной сердечной недостаточности у млекопитающих, причем эти способы включают прием указанным млекопитающим (либо последовательно, либо одновременно), по крайней мере, двух терапевтических агентов, выбранных из группы, состоящей из ингибитора ренина, ингибитора фермента превращения ангиотензина I и антагониста ангиотензина II, в количестве, достаточном для достижения синергического терапевтического эффекта.

Примеры ингибиторов ренина, которые ингибируют раскалывающее воздействие ангиотензина на ренин энзима, описаны в патенте США N 4 814 342 и патенте США N 4 895 834. Среди прочего такие ингибиторы ренина полезны для понижения кровяного давления и при лечении застойной сердечной недостаточности также и для достижения других терапевтических эффектов.

Примеры ингибиторов фермента превращения ангиотензина I описаны в патенте США N 4 046 889 и 4 374 829. Среди известных ингибиторов фермента превращения ангиотензина I упомянуты каптоприл, еналаприл, лизиноприл и рамиприл. Такие ингибиторы фермента превращения ангиотензина I ACE ингибиторы, кроме прочего, полезны в снижении кровяного давления у млекопитающих и при лечении застойной сердечной недостаточности так же, как для достижения других терапевтических эффектов.

Примеры антагонистов ангиотензина II (АП антагонистов) описаны в патенте США N 4 355 040, патенте США N 4 880 804, Европейском патенте N 253 310, Европейском патенте N 323 841 и Европейском патенте N 324 377. Среди известных АП антагонистов упомянут Dup 753. Такие антагонисты, среди прочего, полезны в снижении кровяного давления у млекопитающих и при лечении застойной сердечной недостаточности.

Представленное исследование сравнивает эффект известного ингибитора ренина H77 с эффектом ACE ингибитора каптоприла. Tree M. и др., J. Hypertension 7: 351 - 355 (1989). Это исследование предполагает, между прочим, вследствие достижения одинакового эффекта, что ингибитор ренина и ACE ингибитор действуют по одинаковому механизму восстановления ангиотензина II. Другое представленное исследование сравнивает гемодинамические эффекты МК-422, ACE ингибитора и ингибитора ренина и делается вывод, что реакция на действие каждого идентичны. Sweet C. S. и др. J. Cardiovax Pharmacol 6: 1067 - 1075 (1984). Еще одно исследование, сравнивающее действие ингибитора ренина H77 и ACE ангибитора каптоприла опубликовано Oldman AA и др. в J. Cardiovax Pharmacol 6: 672 - 677 (1984). В этом исследовании сообщают, что инъекция каптоприла при вливании H77 дает небольшой дополнительный гипотонический эффект.

До настоящего изобретения, описанного здесь, не было сообщений об использовании ингибитора ренина вместе с ACE ингибитором для достижения синергического эффекта по понижению кровяного давления или какого-либо другого синергического терапевтического эффекта, например лечения застойной сердечной недостаточности при использовании некоторого количества ингибитора ренина и ACE ингибитора.

Кроме того, до настоящего изобретения не было сообщений об использовании или намерении использовать ингибитор ренина вместе с АП антагонистом, ACE ингибитора вместе с АП антагонистом или ингибитора ренина вместе с ACE ингибитором и АП антагонистом для достижения синергических терапевтических эффектов, таких как синергический эффект по понижению кровяного давления или синергический эффект по лечению застойной сердечной недостаточности.

Настоящее изобретение касается способов и композиций, полезных для достижения таких синергических терапевтических эффектов как понижение кровяного давления у млекопитающих, нуждающихся в этом, и лечение застойной сердечной недостаточности у млекопитающих. Более конкретно, это изобретение касается способов понижения кровяного давления у млекопитающих, нуждающихся в этом, включающих прием указанным млекопитающим некоторого количества, по крайней мере, двух терапевтических агентов, выбранных из группы, состоящей из ингибитора ренина, ингибитора фермента превращения ангиотензина I, и антагонистов ангиотензина II. Это изобретение относится также к композициям, полезным для приема нуждающимися млекопитающими некоторого количества, по крайней мере, двух терапевтических агентов, выбранных из группы, состоящей из ингибитора ренина, ингибитора фермента превращения ангиотензина I и антагониста ангиотензина II. Это изобретение также касается способов лечения застойной сердечной недостаточности у млекопитающих, которые включают прием указанными млекопитающими некоторого количества, по крайней мере, двух терапевтических агентов, выбранных из группы, состоящей из ингибитора ренина, ингибитора фермента в превращения ангиотензина I и антагониста ангиотензина II.

Использованный здесь термин "синергический" означает, что эффект, достигаемый способами и композициями настоящего изобретения, больше, чем сумма эффектов от способов и композиций, включающих ингибиторы и антагонисты настоящего изобретения отдельно и в количестве, применяемом в данных способах и композициях.

В соответствии с одним аспектом этого изобретения теперь возможно достичь синергического терапевтического эффекта у млекопитающих при помощи такого количества ингибитора ренина и ACE ингибитора, которое, если вводить по одному препарату, не способно дать указанный эффект, причем этот эффект больше, чем сумма эффектов, достигаемых каждым ингибитором в отдельности. Предпочтительными терапевтическими эффектами, достигаемыми в соответствии с данным аспектом настоящего изобретения, являются понижение кровяного давления и лечение застойной сердечной недостаточности у нуждающихся млекопитающих. Принимать ингибитор ренина и ACE ингибитор можно последовательно или одновременно, предпочтителен одновременный прием. При последовательном приеме ингибитор ренина можно применять до и после ACE ингибитора, но предпочтительно принимать ингибитор ренина до ACE ингибитора.

В соответствии с другим аспектом этого изобретения теперь возможно достичь синергического терапевтического эффекта у млекопитающих при таком количестве ингибитора ренина и AII антагониста, которое при раздельном приеме не способно дать указанный эффект, причем этот эффект больше, чем сумма эффектов, достигаемых при раздельном приеме ингибитора и антагониста. Предпочтительным терапевтическим эффектом, достигаемым в соответствии с настоящим изобретением, является понижение кровяного давления и лечение застойной сердечной недостаточности у нуждающихся млекопитающих. Принимать ингибитор ренина и AII антагонист можно последовательно или одновременно, предпочтителен одновременный прием. В случае последовательного приема, ингибитор ренина можно применять до или после AII антагониста, предпочтительно принимать ингибитор ренина до AII антагониста.

В соответствии с еще одним аспектом изобретения теперь возможно достичь синергического терапевтического эффекта у млекопитающих при таком количестве ACE ингибитора и AII антагониста, которое при раздельном приеме не способно дать указанный эффект, причем этот эффект больше суммы эффектов, достигаемых при раздельном приеме ингибитора и антагониста. Предпочтительным терапевтическим эффектом, достигаемым в соответствии с этим аспектом изобретения, является понижение кровяного давления и лечение застойной сердечной недостаточности у нуждающихся млекопитающих. Можно применять ACE ингибитор и AII антагонист последовательно или одновременно, предпочтителен одновременный прием. В случае последовательного применения ACE ингибитор можно принимать до или после AII антагониста, предпочтительно применять ACE ингибитор до AII антагониста.

В соответствии с еще одним аспектом изобретения теперь возможно достичь синергетического терапевтического эффекта у млекопитающих при таком количестве ингибитора ренина, ACE ингибитора и AII антагониста, которое при раздельном приеме не способно дать указанного эффекта, причем этот эффект больше, чем сумма эффектов, достигаемых при раздельном приеме ингибиторов и антагониста. Предпочтительным терапевтическим эффектом, достигаемым в соответствии с этим аспектом изобретения, является понижение кровяного давления и лечение застойной сердечной недостаточности у нуждающихся млекопитающих. Принимать ингибитор ренина, ACE ингибитор и AII антагонист можно последовательно или одновременно, любые два из них или все три. Предпочтителен одновременный прием всех трех компонентов. При последовательном приеме ингибиторы и антагонист можно применять в любом порядке. Однако при последовательном приеме предпочтительно применять ингибитор ренина до ACE ингибитора, который, в свою очередь, принимать до AII антагониста.

Вследствие синергического терапевтического эффекта, достигаемого приемом ингибитора ренина, и/или ACE ингибитора, и/или AII антагониста, настоящее изобретение обеспечивает особо полезные способы достижения терапевтического эффекта по снижению кровяного давления и лечению застойной сердечной недостаточности с меньшим, чем терапевтическим уровнем ингибитора ренина, и/или ACE ингибитора, и/или AII антагониста. Следовательно, при использовании этого изобретения возможно минимально уменьшить потенциальное сопутствующее воздействие, связанное с применением больших терапевтических доз ингибитора ренина, ACE ингибитора и/или AII антагониста, и достичь терапевтического эффекта по снижению кровяного давления или лечению застойной сердечной недостаточности.

Композиции этого изобретения включают некоторое количество ингибитора ренина, или ACE ингибитора, или AII антагониста, или ингибитора ренина и ACE ингибитора, или ингибитора ренина и AII антагониста, или ACE ингибитора и AII антагониста, или ингибитора ренина, ACE ингибитора и AII антагониста, и фармацевтически пригодный разбавитель или носитель. Количество ингибитора ренина, ACE ингибитора и AII антагониста в таких композициях таково, что каждый из них в отдельности в таком количестве не может дать такой уровень терапевтического воздействия на млекопитающее, как комбинация двух из них или более.

Композиции, включающие в соответствии с изобретением некоторое количество ингибитора ренина, полезны для приема млекопитающими в комбинации с композициями настоящего изобретения, включающими ACE ингибитор, или AII антагонист, или и ACE ингибитор, и AII антагонист.

Композиции настоящего изобретения, включающие ACE ингибитор, полезны для приема млекопитающими в комбинации с композициями настоящего изобретения, включающими ингибитор ренина, или AII антагонист, или и ингибитор ренина, и AII антагонист.

Композиции настоящего изобретения, включающие ACE ингибитор, полезны для приема млекопитающими в комбинации с композициями настоящего изобретения, включающими ингибитор ренина, или AII антагонист, или и ингибитор ренина, и AII антагонист.

Композиции настоящего изобретения, включающие AII антагонист, полезны для приема млекопитающими в комбинации с композициями настоящего изобретения, включающими ингибитор ренина, или ACE ингибитор, или ингибитор ренина и ACE ингибитор.

Особое преимущество настоящего изобретения состоит в том, что его композиции могут включать меньшее количество ингибитора ренина, и/или ACE ингибитора, и/или AII антагониста, чем требуется для композиций, содержащих только ингибитор ренина, или только ACE ингибитор, или только AII антагонист. Следовательно, композиции с уменьшенным количеством ингибитора ренина, и/или ACE ингибитора, и/или AII антагониста, соответствующие настоящему изобретению, являются композициями со сниженными побочными эффектами, которые могут зависеть от количества ингибитора ренина, и/или ACE ингибитора, и/или AII антагониста, необходимого для достижения такого же терапевтического эффекта, как для композиций этого изобретения.

Настоящее изобретение не ограничено никоим образом какими-либо специфическими ингибиторами ренина, и/или ACE ингибиторами, и/или AII антагонистами, применимо ко всем известным ингибиторам ренина, ACE ингибиторам и AII антагонистам, а также тем, которые разрабатываются и будут открыты. Синергический эффект настоящего изобретения производит не особый ингибитор ренина, или ACE ингибитор, или AII антагонист, а совместное применение ингибитора ренина и ACE ингибитора, или ингибитора ренина и AII антагониста, или ACE ингибитора и AII антагониста, как описано в изобретении. Однако предпочтительными ингибиторами ренина для применения в способах и композициях изобретения являются [α-R[α-R^*, β-S^*(S^*,S^*)]-α гидрокси-β- [[2-[2-(4-морфолин-1-карбоксамидо)-1-оксо-3-фенил-пропил]амино]- 3-метилтио-1-оксо-пропил амино циклогексанбутановая кислота, изопропиловый сложный эфир, предпочтительными ACE ингибиторами являются каптоприл (Captopril), еналаприл (enalapril), лизиноприл (lisinopril) и рамиприл (ramipril), и предпочтительным AII антагонистом является Dup 753. Особо предпочтительными ACE ингибиторами для применения в способах и композициях настоящего изобретения являются каптоприл и еналаприл.

Как обсуждалось выше, применяя это изобретение, теперь возможно достичь определенного требуемого терапевтического эффекта, используя меньше ингибитора ренина, и/или ACE ингибитора, и/или AII антагониста, чем раньше. Требуемым терапевтическим эффектом этого изобретения является (но не ограничено этим) понижение кровяного давления и/или лечение застойной сердечной недостаточности у млекопитающих. До этого изобретения было известно, что для достижения требуемого терапевтического эффекта необходимо определенное количество ACE ингибитора, или AII антагониста, или ингибитора ренина. Теперь для достижения указанного терапевтического эффекта в соответствии с изобретением требуется меньшее количество ингибитора ренина в сочетании с некоторым количеством ACE ингибитора и/или AII антагониста, количество которого или которых меньше, чем требуется для нужного терапевтического эффекта, в результате такой синергетический терапевтический эффект равен или превышает указанный достигаемый терапевтический эффект. Кроме того, в соответствии с этим изобретением количество ACE ингибитора меньше, чем необходимо для достижения такого терапевтического эффекта, при совместном применении с AII антагонистом и/или ингибитором ренина, количество которых меньше, чем необходимо для указанного терапевтического эффекта, в результате такой синергический терапевтический эффект равен или превышает указанный терапевтический эффект. Кроме того, синергический терапевтический эффект, достигаемый при использовании способов и композиций настоящего изобретения, больше, чем сумма эффектов, достигаемых при использовании способов и композиций с раздельным применением или ингибитора ренина, или ACE ингибитора, или AII антагониста в количестве, равном количеству, применяемому в способах и композициях изобретения.

В практике использования методов этого изобретения, включающих одновременный или последовательный (в любом порядке) прием двух или более компонентов (ингибитор ренина, и/или ACE ингибитор, и/или AII антагонист) можно осуществлять применение орально, трансбуккально, парентерально, путем ингаляции, ректально или локально. Предпочтителен оральный прием. И еще более предпочтителен оральный одновременный прием. Использованный здесь термин "парантерально" включает подкожные, внутривенные, внутримышечные и внутригрудинные инъекции и вливания, но не ограничен этим. При последовательном приеме ингибитора ренина, и/или ACE ингибитора, и/или AII антагониста каждый из них можно вводить одинаковым способом или разными.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения включают композиции, состоящие или из ингибитора ренина, или ACE ингибитора, или AII антагониста в количестве меньшем, чем необходимо для достижения требуемого терапевтического эффекта, вместе с фармацевтически пригодным разбавителем или носителем, и композиции, состоящие из двух или более компонентов (ингибитора ренина, ACE ингибитора, AII антагониста), каждый из которых присутствует в количестве меньшем, чем требуется для достижения нужного терапевтического эффекта, при раздельном приеме, вместе с фармацевтически пригодным разбавителем или носителем.

Соединения настоящего изобретения можно принимать орально в виде различных дозированных форм, например, их можно готовить с различными фармацевтически пригодными инертными носителями в виде таблеток, капсул, лепешек, пастилок, твердых свечей, порошков, аэрозолей, водных суспензий, эликсиров, сиропов и подобных форм. Такие носители включают твердые разбавители или наполнители, стерильные водные среды и различные нетоксические органические растворители и др. Кроме того, такие фармацевтические формы для орального приема можно подсластить и/или придать им определенный вкус при помощи различных агентов, используемых обычно для этих целей. Обычно концентрация соединений настоящего изобретения составляет в таких формах для орального приема величину от примерно 0,5% до 90% по весу всей композиции, т.е. количество, достаточное для обеспечения требуемой разовой дозы. Другие подходящие дозированные формы соединений настоящего изобретения включают (но не ограничены этим) рецепты с контролируемым высвобождением лекарства и устройства, хорошо известные специалистам.

Для орального приема можно применять таблетки, содержащие различные наполнители, например цитрат натрия, карбонат кальция и фосфат кальция, вместе с различными дезинтеграторами, такими как крахмал, предпочтительно картофельный или кукурузный крахмал, альгиновая кислота и некоторые сложные силикаты, и совместно со связующими агентами, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и акация. Кроме того, в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах можно также использовать такие лубрикаты, как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк или композиции похожего типа, включая лактозу или молочный сахар наряду с высокомолекулярными полиэтиленгликолями. Если для орального приема требуются водные суспензии и/или эликсиры, основной активный ингредиент в них можно комбинировать с различными подслащивающими или придающими вкус агентами, окрашенными материалами или красителями и, если требуется, эмульгирующими агентами и/или водой, этанолом, пропиленгликолем, глицерином и различными их комбинациями.

Хотя оральный способ приема соединений настоящего изобретения предпочтителен, их можно принимать и парентерально.

Для парентерального приема применяют растворы соединений в кунжутном масле, или масле земляного ореха, или в водном пропиленгликоле, а также стерильные водные растворы соответствующих фармацевтически пригодных солей. При необходимости в такие водные растворы добавляют буфер, или жидкий разбавитель, изотонический с основным соляным раствором, или глюкозу. Такие специальные водные растворы подходят для внутривенного, внутримышечного или подкожного введения. В этой связи, применяемую стерильную водную среду быстро получают стандартными способами, хорошо известными специалистам. Например, дистиллированную воду обычно используют в качестве жидкого разбавителя, а конечный препарат пропускают через подходящий бактериальный фильтр, например стеклянный фильтр (sintereel glass filter), или диатомовый земляной (diatomaccous-earth), или фарфоровый фильтр (unglazed porcelain filter). Предпочтительными фильтрами такого типа являются фильтры Bercefeld, Chemberland и Asbestos Disk-Metal Seitz, в которых жидкость всасывают в стерильный контейнер при помощи помпы. При получении таких растворов для инъекций необходимо обеспечить стерильные условия их производства. Рецепт соединения или соединений, используемых для введения через кожу, может включать, например, растворы, лосьоны, мази, кремы, гели, суппозитории, формы, высвобождающие лекарство с определенной скоростью, и способы их применения. Такие формы, включающие особое соединение или соединения, могут также содержать этанол, воду, усиливающие проникание средства и инертные носители, такие как материалы, образующие гель, минеральные масла, эмульгирующие агенты, бензиловый спирт и подобное. Специальные композиции, усиливающие прохождение через кожу, раскрыты в описании Европейского патента N 271 983 и представлены в названии продолжения этого изобретения, выводы включены в настоящее изобретение в качестве ссылок.

Необходимая для достижения требуемого терапевтического эффекта дозировка ингибитора ренина, и/или ACE ингибитора, и/или AII антагониста является задачей специалиста-практика, использующего преимущества, раскрытые в изобретении. Интервал величины дозы для представленных конкретных ингибиторов ренина составляет от 0,250 мг/кг до 1,4 мг/кг (внутривенно) и от 40 до 1200 мг/день (орально). Интервал величины дозы для приведенных конкретных ACE ингибиторов составляет от 40 до 450 мг/день (орально) и 20 мг/день (парентерально). Интервал величины дозы для представленных определенных AII антагонистов составляет от примерно 0,5 до 500 мг/кг (перорально), предпочтительно от 2 до 80 мг/кг (перорально) и 3 мг/кг (внутривенно). Дозировку, соответствующую настоящему изобретению, можно варьировать в зависимости от потребности пациента, строгости условий применения и условий приема. Кроме того, прописанную дозу можно делить и принимать порциями в течение дня. Дозу или дозы, дающие оптимальный синергический эффект, подбирают, координируя фармакокинетические свойства, такие как вводимый объем и T, терапевтического агента настоящего изобретения, таким образом, что терапевтические окна каждого агента максимально перекрываются. Такая дозировка быстро определяется специалистами с учетом раскрытого материала.

Синергический эффект по снижению кровяного давления при совместном введении ингибитора ренина и ACE ингибитора демонстрируют описанным ниже способом.

Используют ингибитор ренина (RI) изопропиловый эфир [α-R[α-R^*, β-S^*(S^*,S^*)]-α- гидрокси-β- [[2-[[2-(4-морфолин-1-карбоксамидо)-1-оксо-3-фенил-пропил] -амино] - 3-метилтио-1-оксо-пропил]амино]-циклогексанбутановой кислоты, описанный в патенте США N 4 814 342. Используют ACE ингибитор каптоприл. Морских свинок Male Hartley весом от 250 до 300 г получали из Charles River Laboratories, Lakevierv, new Jersey. Морским свинкам позволяли акклиматизироваться в течение не менее двух недель. Затем их сажали на 14 дней на диету с низким потреблением натрия (Purina Modified vuinea Pig Chew, без добавки натрия) и делали инъекцию Фуросемида (furosemide, hasix^® 2 мг/кг, внутримышечно) в течение трех не следующих друг за другом дней. По крайней мере, за 24 часа до эксперимента животных подвергали анестезии ксилазином (xylazine Rompun^® 10 мг/кг, подкожно) и кетамином (ketamine, vatalar^® 80 мг/кг, внутримышечно) имплантируют канюлю в аорту через правую сонную артерию, используя асептическую технику, для прямого изменения значения артериального давления (МАР). Также помещают канюлю (РЕ-50) в левую яремную вену для внутривенного введения соединений. Оба катетера выводят наружу в области лопатки на боку животного и промывают раствором декстрозы, снижающим свертываемость крови. Для предотвращения образования тромбов каждую канюлю заполняют гепарином с концентрацией 1000 ед/мл. После хирургического вмешательства животным дают антибактериальный триметоприм/сульфаметоксазол (Di-Irem^® 30 мг/кг, подкожно). Животным дают прийти в себя при помощи воды и сажают на безнатриевую еду. В день эксперимента каждой морской свинке дают дополнительную инъекцию фуросемида (6 мг/кг, внутримышечно) для ускорения вывода натрия и помещают в звуконепроницаемую вентилируемую коробку со стеклянной стенкой для наблюдения. Значения артериального давления определяют при помощи измерителя давления Statham 23 DB, откалиброванного предварительно по ртутному манометру. Величину артериального давления, частоту сердечных сокращений непрерывно регистрируют на осциллографе Grass-Model 7D. Значение артериального давления получают приблизительно каждые 20 секунд при помощи компьютера IBM PS/2 модели 30, снабженного программой расчета величины артериального давления из интегрированного спектра. Получают значения, соответствующие периоду, по крайней мере, за час до и за 2 часа (обычно, 4 часа) после введения препарата. Внутривенно вводят проверяемые соединения, а затем 250 мл раствора декстрозы, снижающего свертываемость крови.

Для количественного определения базовой линии реакции на каждое лекарство получают волны ответа на дозу для ингибитора ренина (RI) 0,3 - 3,0 мг/кг, внутривенно, и каптоприла: 0,03 - 1,0 мг/кг, внутривенно (n = 4 - 8). В экспериментах с совместным введением ингибитора ренина и каптоприла сначала дают ингибитор ренина, а сразу за ним каптоприл. Дозы вводимых совместно ингибитора ренина и ингибитора фермента превращения ангиотензина выбирают на основании вызываемых эффектов по снижению давления. Следовательно, вклад в эффект каждого лекарства можно количественно определить интегрированием и сравнить с ожидаемым эффектом для определения, является ли реакция аддитивной или синергической.

Применяя процедуру, описанную выше, получили приведенные в таблице I значения изменения артериального давления ( Δ МАР) для различных совместно вводимых доз ингибитора ренина (RI) и ACE ингибитора, см. ниже АОС-МАР область над графиком реакции на дозу рассчитывают для каждого компонента, используя метод трапеции.

Как показано в таблице I, совместное введение ингибитора ренина и ACE ингибитора дает в результате синергический эффект, значительно больший суммы эффектов, достигаемых для каждого ингибитора в отдельности.

Данные таблицы I получены до расчета АОС-МАР как средние значения МАР для всех животных и для каждой дозы.

Когда анализировали данные таблицы I с целью расчета АОС-МАР при усреднении площади над графиком реакции на дозу, обнаружили, что АОС-МАР для 0,5 мг/кг RI + 0,05 мг/кг каптоприла случайно отражает данные, основанные только на трех из шести исследованных животных. Ниже в таблице II показаны данные АОС-МАР для экспериментов, представленных в таблице I, причем данные являются теперь результатами определения площади над графиком реакции на дозу для каждого животного и дозы с усреднением АОС-МАР с точностью до стандартного отклонения. Кроме того, данные для 0,5 мг/кг RI + 0,05 мг/кг каптоприла отражают результаты для всех шести исследованных животных, принявших такую дозу. Площадь над графиком реакции на дозу рассчитывают, используя метод трапеции.

Приведенная далее таблица II также показывает, что совместное введение ингибитора ренина и ACE ингибитора дает в результате синергический эффект, значительно больший суммы эффектов, достигаемых для каждого ингибитора в отдельности.

С применением обычной процедуры, описанной выше, получены и представлены в таблице III значения изменения артериального давления, выраженные в виде АОС-МАР, для различных доз ACE ингибитора - каптоприла, AII антагониста DUP 753 (лозартан) и ACE ингибитора каптоприла + AII антагонист 753 (лозартан). В эксперименте с совместным приемом каптоприла и DUP 753 (лозартан) сначала дают каптоприл, а сразу за ним DUP 753 (лозартан). Дозы совместно даваемых каптоприла и DUP 753 определяют на основании максимального эффекта по снижению давления при раздельном приеме. Приведенные в таблице II АОС-МАР являются средними значениями площади над графиком реакции на дозу для каждого животного в зависимости от дозы. Площади над графиками реакции на дозу рассчитывают, используя метод трапеции.

Таблица III показывает, что совместное применение ACE ингибитора и AII антагониста дает в результате синергический эффект больший суммы эффектов, достигаемых для ACE ингибитора и AII антагониста в отдельности.

Настоящее изобретение может быть использовано в ветеринарии и касается композиций и способов для понижения кровяного давления и лечения застойной сердечной недостаточности у млекопитающих. Сущность изобретения касается синергических композиций, включающих, по крайней мере, два терапевтических агента, выбранных из группы, состоящей из ингибитора ренина, ингибитора фермента превращения ангиотензина I и антагониста ангиотензина II, причем ингибиторы и антагонисты присутствуют в количестве, достаточном для синергического терапевтического эффекта, такого как понижение кровяного давления и лечение застойной сердечной недостаточности у млекопитающих. Кроме того, это изобретение относится к способам достижения такого синергического терапевтического эффекта, как понижение кровяного давления и лечение застойной сердечной недостаточности у млекопитающих, причем эти способы включают прием указанными млекопитающими (либо последовательно, либо одновременно), по крайней мере, двух терапевтических агентов, выбранных из группы, состоящей из ингибитора ренина, ингибитора фермента превращения ангиотензина I и антагонистов ангиотензина II, в количестве, достаточном для достижения синергического терапевтического эффекта. 4 с. и 4 з.п.ф-лы, 3 табл.

1. Способ снижения кровяного давления или лечения застойной сердечной недостаточности у млекопитающего, включающий введение в его организм лекарственных веществ, отличающийся тем, что в качестве лекарственных веществ используют по крайней мере два выбранные из группы, состоящей из ингибитора ренина, ингибитора фермента превращения ангиотензина I и антагониста ангиотензина II. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что определенное количество ингибитора ренина и ингибитора фермента превращения ангиотензина I вводят в организм млекопитающего одновременно. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве ингибитора ренина используют [α-R[α-R*, β-S*(S*,S*)]-α-гидрокси-β- [[2-[[2-(4-морфолин-1-карбоксамидо)-1-оксо-3-фенилпропил] амино] -3-метилтио-1-оксопропил]-амино]циклогексанбутановую кислоту, а в качестве ингибитора превращения ангиотензина I используют каптоприл, или еналаприл, или лизиноприл, или рамиприл. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что ингибитор фермента превращения ангиотензина I представляет собой каптоприл, еналаприл, лизиноприл или рамиприл, а антагонист ангиотензина II представляет собой лозартан. 5. Фармацевтическая композиция для снижения кровяного давления или лечения застойной сердечной недостаточности у млекопитающего, включающая лекарственные вещества и фармацевтический пригодный разбавитель или носитель, отличающаяся тем, что в качестве лекарственных веществ она включает определенное количество по крайней мере двух лекарственных веществ, выбранных из группы, состоящей из ингибитора ренина, ингибитора фермента превращения ангиотензина I и антагониста ангиотензина II. 6. Композиция по п.5, отличающаяся тем, что в качестве ингибитора ренина она включает [α-R[α-R*, β-(S*S*)]α-гидрокси-β- [[2-[[2-(4-морфолин -1-карбоксамидо)-1-оксо-3-фенилпропил]амино]-3-метилтио-1-оксопропил]амино]циклогексанбутановую кислоту, в качестве ингибитора фермента превращения ангиотензина I - каптоприл, или еналаприл, или лизиноприл, или рамиприл, а в качестве антагониста ангиотензина II - лозартан. 7. Средство для снижения кровяного давления или лечения застойной сердечной недостаточности у млекопитающего, состоящее из двух фармацевтических композиций, включающих лекарственные вещества, отличающееся тем, что в качестве лекарственных веществ вторая фармацевтическая композиция включает определенное количество ингибитора ренина или ингибитора фермента превращения ангиотензина I или антагониста ангиотензина II, или определенное количество ингибитора ренина и ингибитора фермента превращения ангиотензина I, или определенное количество ингибитора фермента превращения ангиотензина I и антагониста ангиотензина II, или определенное количество ингибитора ренина и антагониста ангиотензина II, а первая фармацевтическая композиция в качестве лекарственных веществ включает определенное количество лекарственного вещества, выбранного из ингибитора ренина, ингибитора фермента превращения ангиотензина I и антагониста ангиотензина II и дополнительно фармацевтически пригодный разбавитель или носитель при условии, что лекарственное вещество первой фармацевтической композиции не содержится во второй фармацевтической композиции. 8. Средство для снижения кровяного давления или лечения застойной сердечной недостаточности у млекопитающего, состоящее из двух фармацевтических композиций, включающих лекарственные вещества, отличающееся тем, что в качестве лекарственных веществ вторая фармацевтическая композиция включает определенное количество лекарственного вещества, выбранного из ингибитора ренина, ингибитора фермента превращения ангиотензина I и антагониста ангиотензина II, а первая фармацевтическая композиция в качестве лекарственного вещества включает определенное количество ингибитора ренина и ингибитора фермента превращения ангиотензина I, или определенное количество ингибитора фермента превращения ангиотензина I и антагониста ангиотензина II, или определенное количество ингибитора ренина и антагониста ангиотензина II и дополнительно фармацевтически пригодный разбавитель или носитель при условии, что лекарственное вещество второй фармацевтической композиции не содержится в первой фармацевтической композиции.