ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРОВ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВОЙ СИСТЕМЫ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЯВЛЕНИЙ Российский патент 2006 года по МПК A61K45/06 A61K31/401 A61K31/4178 A61P3/10 A61P9/00 A61P9/10 

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к применению ингибитора ренин-ангиотензиновой системы или его фармацевтически приемлемого производного, необязательно вместе с другим антигипертензивным средством, понижающим содержание холестерина средством, мочегонным средством или аспирином, в производстве лекарственного средства для профилактики сердечно-сосудистых кризов; к способу профилактики сердечно-сосудистых кризов, включающему введение пациенту, нуждающемуся в такой профилактике, эффективного количества ингибитора ренин-ангиотензиновой системы или его фармацевтически приемлемого производного, необязательно вместе с другим антигипертензивным средством, понижающим содержание холестерина средством, мочегонным средством или аспирином; или к комбинированному продукту, содержащему ингибитор ренин-ангиотензиновой системы или его фармацевтически приемлемое производное и понижающее содержание холестерина средство.

Предпосылки изобретения

Ренин-ангиотензиновая система (RAS) может быть охарактеризована ингибированием ферментов, синтезирующих ангиотензины, или блокированием соответствующих рецепторов в эффективных сайтах. Существует множество средств, находящихся в продаже или на стадии исследования, которые ингибируют активность RAS, и многие можно подразделить на два больших класса: ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ), принятые названия которых обычно оканчиваются на "-прил" или, в случае активных метаболитов, "-прилат", и антагонисты по отношению к рецепторам ангиотензина (более конкретно, в настоящее время, AT₁ рецептор) (антагонистов ангиотензина II), принятые названия которых обычно оканчиваются на "-сартан". Также потенциально возрастает значение класса лекарственных средств, известных как ингибиторы нейтральной эндопептидазы (NEP), которые также обладают АСЕ-ингибирующим действием или способностью ослабления активности RAS, и поэтому также известных как NEP/ACE-ингибиторы.

Ингибиторы АСЕ хорошо известны в данной области ввиду их ингибирующей активности, в отношении ангиотензин-превращающего фермента, чем блокируется превращение декапептидного ангиотензина I в ангиотензин II. Основные фармакологические и клинические эффекты ингибиторов АСЕ являются результатом подавления синтеза ангиотензина II. Ангиотензин II является сильным вазопрессорным агентом, и поэтому ингибирование его биосинтеза может приводить к понижению кровяного давления, особенно у животных и у людей, у которых гипертензия связана с ангиотензином II. Ингибиторы АСЕ зарекомендовали себя эффективными антигипертензивными средствами на различных животных моделях и используются в клинике для лечения гипертензии у людей.

Ингибиторы АСЕ также используются для лечения состояний сердца, таких как гипертензия и сердечная недостаточность. Известно, что, по крайней мере, некоторые ингибиторы АСЕ могут улучшить (то есть снижать) показатели заболеваемости и смертности в группах пациентов с такими состояниями сердца, как низкая фракция выброса (ФВ) или сердечная недостаточность (СН), но их роль для более широкой группы пациентов с высокой степенью риска без желудочковой дисфункции или СН неизвестна.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение, в основном, касается применения ингибитора ренин-ангиотензиновой системы или его фармацевтически приемлемого производного для приготовления лекарственного средства для профилактики сердечно-сосудистых кризов.

Настоящее изобретение относится также к применению ингибитора ренин-ангиотензиновой системы или его фармацевтически приемлемого производного для приготовления лекарственного средства для профилактики инфаркта миокарда (ИМ), ухудшения стенокардии и остановки сердца.

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению ингибитора ренин-ангиотензиновой системы или его фармацевтически приемлемого производного для приготовления лекарственного средства для профилактики сердечно-сосудистых кризов, таких как, например, инфаркта миокарда (ИМ), ухудшения стенокардии или остановки сердца у пациента с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний, например, из-за проявленной ишемической болезни сердца, преходящих ишемических приступов или инсульта в анамнезе, или заболевания периферических сосудов в анамнезе.

В более общем смысле, настоящее изобретение относится к применению ингибитора ренин-ангиотензиновой системы или его фармацевтически приемлемого производного для приготовления лекарственного средства для профилактики сердечно-сосудистых кризов у больных без симптомов дисфункции левого желудочка или сердечной недостаточности.

Настоящее изобретение далее относится к применению ингибитора ренин-ангиотензиновой системы или его фармацевтически приемлемого производного для приготовления лекарственного средства для профилактики инфаркта миокарда (ИМ), инсульта, сердечно-сосудистой смерти или манифестировавшей нефропатии у больного сахарным диабетом.

Другим воплощением настоящего изобретения является использование ингибитора ренин-ангиотензиновой системы или его фармацевтически приемлемого производного вместе с другим антигипертензивным средством, понижающим содержание холестерина средством, мочегонным средством или аспирином для приготовления лекарственного средства для профилактики сердечно-сосудистых кризов, например инсульта, застойной сердечной недостаточности, сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда, ухудшения стенокардии, остановки сердца, или предотвращение операций реваскуляризации.

Еще одним воплощением настоящего изобретения является применение ингибитора ренин-ангиотензиновой системы или его фармацевтически приемлемого производного вместе с другим антигипертензивным средством, понижающим содержание холестерина средством, мочегонным средством или аспирином для приготовления лекарственного средства для профилактики сахарного диабета или диабетических осложнений.

Следующим воплощением настоящего изобретения является использование ингибитора ренин-ангиотензиновой системы или его фармацевтически приемлемого производного вместе с другим антигипертензивным средством, понижающим содержание холестерина средством, мочегонным средством или аспирином для приготовления лекарственного средства для профилактики застойной сердечной недостаточности (ЗСН) у пациента, не страдавшего ранее застойной сердечной недостаточностью.

Другим воплощением настоящего изобретения является комбинированный продукт, содержащий ингибитор ренин-ангиотензиновой системы или его фармацевтически приемлемое производное и другое антигипертензивное средство, понижающее содержание холестерина средство, мочегонное средство или аспирин, для применения в профилактике сердечно-сосудистых кризов.

Еще одним воплощением настоящего изобретения является комбинированный продукт, содержащий ингибитор ренин-ангиотензиновой системы или его фармацевтически приемлемое производное и понижающее содержание холестерина средство.

Следующим воплощением настоящего изобретения является способ профилактики сердечно-сосудистых кризов, например инфаркта миокарда, ухудшения стенокардии и остановки сердца, включающий введение пациенту, нуждающемуся в такой профилактике, эффективного количества ингибитора ренин-ангиотензиновой системы или его фармацевтически приемлемого производного, и особенно пациентам с повышенным риском сердечно-сосудистого заболевания.

Другим воплощением настоящего изобретения является способ профилактики инфаркта миокарда, инсульта, сердечно-сосудистой смерти или манифестировавшей нефропатии у больного сахарным диабетом, включающий введение указанному пациенту эффективного количества ингибитора ренин-ангиотензиновой системы или его фармацевтически приемлемого производного.

Следующим воплощением настоящего изобретения является способ профилактики сердечно-сосудистых кризов, например инсульта, застойной сердечной недостаточности, сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда, ухудшения стенокардии, остановки сердца, или предотвращение операций реваскуляризации, или сахарного диабета или диабетических осложнений, включающий введение пациенту, нуждающемуся в такой профилактике, эффективного количества ингибитора ренин-ангиотензиновой системы или его фармацевтически приемлемого производного вместе с эффективным количеством другого антигипертензивного средства, понижающего содержание холестерина средства, мочегонного средства или аспирина (комбинированная терапия).

Еще одним воплощением настоящего изобретения является способ профилактики застойной сердечной недостаточности у пациента, не страдавшего ранее застойной сердечной недостаточностью, включающий введение указанному пациенту эффективного количества ингибитора ренин-ангиотензиновой системы или его фармацевтически приемлемого производного вместе с эффективным количеством другого антигипертензивного средства, понижающего содержание холестерина средства, мочегонного средства или аспирина (комбинированная терапия).

Подробное описание изобретение

Неожиданно было обнаружено, что сердечно-сосудистые кризы, такие как инсульт, застойная сердечная недостаточность, сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда, ухудшение стенокардии, остановка сердца, или операции реваскуляризации, такие как операция аортокоронарного шунтирования (CABG), РТСА, периферийная ангиопластика, ампутация, каротидная эндартериэктомия и заболевания, связанные с нарушением обмена веществ, такие как сахарный диабет или диабетические осложнения, такие как манифестировавшая нефропатия, гемодиализ или лазерная терапия или вновь выявленная микроальбуминурия, с помощью ингибитора системы RAS могут быть предотвращены у широкой группы пациентов с высокой степенью риска без симптомов дисфункции левого желудочка или сердечной недостаточности.

Кроме того, и очень неожиданно, также наблюдалось предотвращение таких сердечно-сосудистых кризов у очень широкого круга пациентов с высокой степенью риска при дополнении к другому эффективному лечению, например, антигипертензивными средствами (иными, чем ингибиторы системы RAS), мочегонными средствами, понижающими содержание холестерина средствами или аспирином.

Таким образом, настоящее изобретение описывает новый способ профилактики сердечно-сосудистых кризов, включающий введение пациенту, нуждающемуся в такой профилактике, эффективного количества ингибитора ренин-ангиотензиновой системы или его фармацевтически приемлемого производного, необязательно вместе с другим антигипертензивным средством, понижающим содержание холестерина средством, мочегонным средством или аспирином.

Пациентами с высоким риском заболевания являются, например, пациенты, которые имеют риск сердечно-сосудистого криза, вызванного манифестацией ишемической болезни сердца, преходящих ишемических приступов или инсульта в анамнезе или заболевания периферических сосудов в анамнезе. Другая группа пациентов с высокой степенью риска включает таких больных сахарным диабетом.

Термин "сахарный диабет", используемый здесь, означает как сахарный диабет типа I, также известный как инсулинзависимый сахарный диабет (IDMM), так и сахарный диабет типа II, также известный как инсулиннезависимый сахарный диабет (NIDDM).

Термин "диабетические осложнения", используемый здесь, означает манифестировавшую нефропатию, показания к лазерной терапии или диализу.

Термин "ингибитор ренин-ангиотензиновой системы (RAS) или его фармацевтически приемлемое производное", используемый здесь, означает любое соединение, которое само по себе или при введении блокирует негативные эффекты ангиотензина II на сосудистую сеть, либо путем снижения синтеза ангиотензина II или блокирование его действия на рецептор.

Ингибиторы RAS включают ингибиторы АСЕ, антагонист ангиотензина II и ингибиторы ренина и их фармацевтически приемлемые производные, включая пролекарства и метаболиты.

Термин "ингибитор ангиотензин-превращающего фермента ("ингибитор АСЕ") означает средство или соединение или сочетание двух или более средств или соединений, обладающих способностью блокировать, частично или полностью, быстрое ферментативное преобразование физиологически неактивной декапептидной формы ангиотензина ("Ангиотензин I") в сужающую сосуды октапептидную форму ангиотензина ("Ангиотензин II"). Термин "ингибитор АСЕ" также охватывает так называемые ингибиторы NEP/ACE (также указываемые как ингибиторы нейтральной эндопептидазы селективного или двойного действия), которые обладают ингибирующей нейтральную эндопептидазу (NEP) активностью и ингибирующей ангиотензин-превращающий фермент (АСЕ) активностью.

Примером ингибиторов АСЕ, пригодных для использования здесь, являются, например, следующие соединения: АВ-103, анковенин, беназеприлат, BRL-36378, BW-A575C, CGS-13928C, CL242817, CV-5975, Экватен(Equaten), EU-4865, EU-4867, EU-5476, фороксимитин, FPL 66564, FR-900456, Hoe-065, I5B2, индолаприл, кетометилуреаза, KRI-1177, KRI-1230, L681176, либензаприл, MCD, MDL-27088, MDL-27467A, мовелтиприл, MS-41, никотианамин, пентоприл, фенацеин, пивоприл, рентиаприл, RG-5975, RG-6134, RG-6207, RGH0399, ROO-911, RS-10085-197, RS-2039, RS 5139, RS 86127, RU-44403, S-8308, SA-291, спираприлат, SQ-26900, SQ-28084, SQ-28370, SQ-28940, SQ-31440, Синекор(Synecor), утибаприл, WF-10129, Wy-44221, Wy-44655, Y-23785, Уиссам(Yissum), P-0154, забициприл, Asahi Brewery AB-47, алатриоприл, BMS 182657, Asahi Chemical C-111, Asahi Chemical C-112, Dainippon DU-1777, миксанприл, Прентил(Prentye), зофеноприлат, 1-(1-карбокси-6-(4-пиперидинил)гексил)амино)-1-оксопропилоктагидро-1Н-индол-2-карбоновая кислота, Bioproject BP1.137, Chiesi CHF 1514, Fisons FPL-66564, индаприл, периндоприлат и Servier S-5590, алацеприл, беназеприл, каптоприл, цилазаприл, делаприл, эналаприл, эналаприлат, фозиноприл, фоэиноприлат, имидаприл, лизиноприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл, рамиприлат, саралазинацетат, темокаприл, трандолаприл, трандолаприлат, церанаприл, моэксиприл, хинаприлат и спираприл.

Группой ингибиторов АСЕ, представляющих большой интерес, является алацеприл, беназеприл, каптоприл, цилазаприл, делаприл, эналаприл, эналаприлат, фозиноприл, фозиноприлат, имидаприл, лизиноприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл, рамиприлат, саралазинацетат, темокаприл, трандолаприл, трандолаприлат, церанаприл, моэксиприл, хинаприлат и спираприл.

Многие из этих ингибиторов АСЕ коммерчески доступны, особенно перечисленные в вышеуказанной группе. Например, весьма предпочтительный ингибитор АСЕ рамиприл (известный из ЕР 79022) продается фирмой Aventis, например, под товарным знаком Delix® или Altace®. Эналаприл или Эналаприлмалеат и Лизиноприл являются двумя наиболее предпочтительными ингибиторами АСЕ, продаваемыми Merck & Со. Эналаприл продается под товарным знаком Vasotec®. Лизиноприл продается под товарным знаком Prinivil®.

Включенные здесь примеры ингибиторов NEP/ACE, пригодные для использования, описаны в патентах США №5508272, 5362727, 5366973, 5225401, 4722810, 5223516, 5552397, 4749688, 5504080, 5612359, 5525723, 5430145 и 5679671 и в заявках на выдачу Европейского патента 0481522, 0534263, 0534396, 0534492 и 0671172.

Предпочтительными являются также ингибиторы NEP/ACE, которые обозначены как предпочтительные в вышеуказанных патентах США и европейских патентных заявках, и они включены здесь в качестве ссылки. Особенно предпочтительным является ингибитор NEP/ACE омапатрилат (описанный в патенте США №5508272) или MDL100240 (описанный в патенте США №5430145).

Выражение "антагонист ангиотензина II" охватывает агент или соединение или сочетание двух или более агентов или соединений, обладающих способностью блокировать, частично или полностью, связывание ангиотензина II рецепторами ангиотензина, в особенности, AT₁ рецептором.

Примерами антагонистов ангиотензина II, пригодными для использования здесь, являются, например, следующие соединения: Саралазинацетат, кардесартан цилексетил, CGP-63170, EMD-66397, КТ3-671, LR-B/081, валсартан, А-81282, BIBR-363, BIBS-222, BMS-184698, кардесартан, CV-11194, ЕХР-3174, KW-3433, L-161177, L-162154, LR-B/057, LY-235656, PD-150304, U-96849, U-97018, UP-275-22, WAY-126227, WK-1492.2K, YM-31472, лосартан калия, E-4177, EMD-73495, эпросартан, HN-65021, ирбесартан, L-159282, ME-3221, SL-91.0102, тазосартан, телмисартан, UP-269-6, YM-358, CGP-49870, GA-0056, L-159689, L-162234, L-162441, L-163007, PD-123177, A-81988, BMS-180560, CGP-38560A, CGP-48369, DA-2079, DE-3489, DuP-167, EXP-063, EXP-6155, EXP-6803, EXP-7711, EXP-9270, FK-739, HR-720, ICI-D6888, ICI-D7155, ICI-D8731, изотеолин, KRI-1177, L-158809, L-158978, L-159874, LR B087, LY-285434, LY-302289, LY-315995, RG-13647, RWJ-38970, RWJ-46458, S-8307, S-8308, саприсартан, саралазин, Сармезин, WK-1360, X-6803, ZD-6888, ZD-7155, ZD-8731, BIBS39, CI-996, DMP-811, DuP-532, EXP-929, L-163017, LY-301875, XH-148, XR-510, золасартан и PD-123319.

Группой антагонистов ангиотензина II, представляющих большой интерес, является саралазинацетат, кандесартан цилексетил, валсартан, кандесартан, лосартан калий, эпросартан, ирбесартан, тазосартан или телмисартан.

Примерами ингибиторов ренина, пригодных здесь для использования, являются, например, следующие соединения: эналкреин; RO 42-5892; А 65317; СР 80794; ES 1005; ES 8891; SQ 34017; CGP 29287; CGP 38560; SR 43845; U-71038; A 62198; А 64662, А-69729, FK 906 и FK 744.

Понятно, что фармацевтически приемлемые производные ингибиторов RAS должны включать физиологически приемлемые соли ингибиторов RAS, понятно, что такие физиологически приемлемые соли означают как органические, так и неорганические соли, такие как описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences (17th Edition, page 1418 (1985)). С учетом физической и химической стабильности и растворимости для кислотных групп предпочтительными являются среди прочих соли натрия, калия, кальция и аммония; для основных групп предпочтительными являются среди прочих соли хлористоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты или карбоновых кислот, или сульфоновых кислот, таких как, например, уксусной кислоты, лимонной кислоты, бензойной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты и п-толуолсульфоновой кислоты.

Ингибиторы RAS, пригодные здесь для использования, или их фармацевтически приемлемые производные могут быть использованы для животных, предпочтительно для млекопитающих, и, в частности, для человека в качестве самостоятельных фармацевтических продуктов, в смесях друг с другом или в виде фармацевтических препаратов.

Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим препаратам, содержащим в качестве активного ингредиента, по крайней мере, один ингибитор RAS и/или его фармацевтически приемлемое производное в дополнение к обычным фармацевтически безвредным наполнителям и вспомогательным компонентам, и к их применению для профилактики сердечных кризов и для приготовления лекарственных средств на их основе. Фармацевтические препараты обычно содержат от 0,1 до 99 процентов по массе, предпочтительно от 0,5 до 95 процентов по массе, ингибитора RAS и/или его фармацевтически приемлемого производного. Фармацевтические препараты могут быть получены по существу известным способом. С этой целью ингибитор RAS и/или его фармацевтически пригодное производное вместе с одним или несколькими твердыми или жидкими фармацевтическими наполнителями и/или вспомогательными компонентами и, если желательно, в сочетании с другими фармацевтически активными соединениями приводят в форму, пригодную для введения, или в стандартную лекарственную форму, которая может быть затем использована в качестве фармацевтического препарата для лечения человека или в ветеринарии.

Фармацевтические препараты, которые содержат ингибитор RAS и/или его фармацевтически пригодное производное, могут быть введены перорально, парентерально, внутривенно, ректально или путем ингаляции, предпочтительное введение зависит от конкретных симптомов заболевания. Ингибиторы RAS и/или их фармацевтически пригодные производные могут использоваться здесь сами по себе или вместе с фармацевтическими вспомогательными компонентами как в ветеринарии, так и для лечения человека.

Специалисту в данной области хорошо известны на основе специальных знаний вспомогательные компоненты, которые пригодны для желаемого фармацевтического препарата. В дополнение к растворителям, гельобразующим агентам, основам для суппозиториев, вспомогательным компонентам для таблеток и другим активным наполнителям возможно использовать, например, антиоксиданты, диспергаторы, эмульгаторы, средства для уменьшения пены, корригенты, консерванты, солюбилизаторы или красители.

Для формы для перорального введения активные соединения смешивают с соответствующими для этого добавками, такими как наполнители, стабилизаторы или инертные разбавители, и обычными способами приводят в пригодные для введения формы, такие как таблетки, таблетки, покрытые оболочкой, жесткие капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. Инертными наполнителями, которые могут быть использованы, являются, например, аравийская камедь, оксид магния, карбонат магния, фосфат калия, лактоза, глюкоза или крахмал, в частности кукурузный крахмал. В данном случае может иметь место получение как сухих, так и увлажненных гранул. Возможными масляными наполнителями или растворителями являются, например, растительные или животные жиры, такие как подсолнечное масло или рыбий жир.

Для подкожного или внутривенного введения активные соединения переводят в раствор, суспензию или эмульсию, если желательно, с обычными для этого веществами, такими как солюбилизаторы, эмульгаторы или другие вспомогательные компоненты. Подходящими растворителями являются, например: вода, физиологический солевой раствор или спирты, например этанол, пропанол, глицерин, и, дополнительно, также растворы сахаров, такие как растворы глюкозы или маннита, или, альтернативно, смесь различных указанных растворителей.

Фармацевтическими препаратами, пригодными для введения в виде аэрозолей или спреев, являются, например, растворы, суспензии или эмульсии активного соединения формулы I в фармацевтически приемлемом растворителе, таком как, в частности, этанол или вода, или в смеси таких растворителей.

Если необходимо, препарат может также содержать другие фармацевтические вспомогательные компоненты, такие как поверхностно-активные вещества, эмульгаторы и стабилизаторы, а также пропеллент. Такой препарат обычно содержит активное соединение в концентрации от приблизительно 0,1 до 10, в частности от приблизительно 0,3 до 3% по массе.

Доза активного соединения, которую необходимо ввести, и частота введения будут зависеть от эффективности и продолжительности действия используемых соединений; кроме того, также от природы и от пола, возраста, массы и индивидуальной реакции млекопитающего, которого подвергают лечению на введение.

В среднем суточная доза для пациента, весящего приблизительно 75 кг, равна, по крайней мере, 0,001 мг/кг, предпочтительно 0,01 мг/кг, к приблизительно 20 мг/кг, предпочтительно 1 мг/кг, массы тела.

Ингибиторы RAS и/или их фармацевтически пригодные производные могут также применяться для достижения успешного терапевтического воздействия вместе с другими фармакологически активными соединениями для профилактики вышеуказанных симптомов.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к комбинированному продукту, содержащему ингибитор ренин-ангиотензиновой системы или его фармацевтически приемлемое производное и другое антигипертензивное средство, понижающее содержание холестерина средство, мочегонное средство или аспирин, для применения при профилактике сердечно-сосудистых кризов.

Изобретение также относится к сочетанию ингибитора RAS и/или его фармацевтически приемлемого производного с понижающим содержание холестерина средством.

В дополнение к введению в виде сочетания определенного состава, изобретение также относится к одновременному, раздельному или последовательному введению ингибитора RAS и/или его фармацевтически приемлемого производного с другим антигипертензивным средством, понижающим содержание холестерина средством, мочегонным средством или аспирином.

Изобретение, кроме того, относится к фармацевтическому препарату, содержащему ингибитор RAS и/или его фармацевтически приемлемое производное и понижающее содержание холестерина средство (комбинированный продукт).

Фармацевтические препараты комбинированного продукта, согласно изобретению, могут быть получены, например, либо путем интенсивного смешивания отдельных компонентов в порошок, либо путем растворения отдельных компонентов в соответствующем растворителе, таком как, например, низший спирт, и последующего удаления растворителя.

Массовое соотношение ингибитора RAS и/или его фармацевтически приемлемого производного и понижающего содержание холестерина средства в новых сочетаниях и препаратах находится в пределах от 1:0,01 до 1:100, предпочтительно от 1:0,1 к 1:10.

Новые сочетания и препараты в целом могут содержать 0,5-99,5% по массе, в частности 4-99% по массе, этих активных соединений.

При использовании, согласно изобретению, для млекопитающих, предпочтительно для человека, дозы различных активных компонентов соединений, например, изменяются в пределах от 0,001 до 100 мг/кг/день.

Как правило, индивидуальные ежедневные дозы этих сочетаний могут находиться от около одной-пяти минимально рекомендованных клинических доз до максимально рекомендованных уровней для объектов, при одноразовом их введении.

Посредством комбинированного введения действие одного компонента сочетания может быть усилено за счет другого соответствующего компонента, то есть действие и/или продолжительность действия нового сочетания или препарата является более сильным или более продолжительно длящимся, чем действие и/или продолжительность действия соответствующих отдельных компонентов (синергический эффект). При объединенном введении это ведет к уменьшению дозы соответствующего компонента сочетания по сравнению с введением отдельно. Новые сочетания и препараты, соответственно, имеют преимущество в том, что количество активного соединения, которое необходимо ввести, может быть значительно уменьшено, и нежелательные побочные эффекты могут быть исключены или значительно снижены.

Предпочтительный комбинированный продукт сочетания мог бы содержать, например, в качестве ингибиторов RAS алацеприл, беназиприл, каптоприл, цилазаприл, делаприл, эналаприл, эналаприлат, фозиноприл, фозиноприлат, имидаприл, лизиноприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл, рамиприлат, саралазинацетат, темокаприл, трандолаприл, трандоприлат, церанаприл, моэксиприл, хинаприлат или спираприл, наиболее предпочтительно рамиприл, в качестве понижающего содержания холестерина средства ловастатин, правастатин, симвастатин или флювастатин.

Термин "комбинированная терапия", при определении применения ингибитора системы RAS вместе с другим антигипертензивным средством, понижающим содержание холестерина средством, мочегонным средством или аспирином, подразумевает введение каждого средства последовательно в режиме, который обеспечит успешное действие сочетания лекарственных препаратов, и подразумевает также совместное введение этих средств, по существу, одновременно, например проглатывание агентов одной капсулы, имеющей определенное соотношение этих активных агентов, или многократное проглатывание нескольких отдельных капсул с каждым агентом.

"Комбинированная терапия" будет также включать одновременное или последовательное введение внутривенным, внутримышечным или другими парентеральными путями в организм, включая прямое всасывание через слизистую оболочку тканей, как обнаружено в коронарных синусовых пассажах. Последовательное введение также включает сочетание лекарственных препаратов, где отдельные элементы могут быть введены в разное время и/или различными путями, но которые действуют в сочетании для обеспечения благоприятного эффекта.

Термин "эффективное количество" означает определенное количество каждого агента для применения в комбинированной терапии, которое обеспечивает достижение цели по профилактике сердечных кризов и при этом позволяет избегать неблагоприятных побочных эффектов, обычно связанных с каждым агентом.

Примерами классов других антигипертензивных средств для применения в продукте сочетания или используемых в комбинированной терапии являются, например, блокатор кальциевых каналов (или антагонисты кальция) и бета-блокаторы.

Используемые бета-блокаторы включают тимолол, атенолол, метопролол, пропанолол, надолол и пиндололпропанолол.

Используемые блокаторы кальциевых каналов включают дилтиазем, фелодипин, нифедипин, амлодипин, нимодипин, израдипин, нитрендипин и верапамил.

Используемые мочегонные средства включают метиклотиазид, гидрохлоротиазид, торсемид, метолазон, фуросемид, хлорталидон, N-(5-сульфамоил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамид, триамтерен, хлоротиазид, индапамид, буметанид, амилорид, спиролактон, бендрофлуметиазид, бензтиазид, циклотиазид, хинетиазон, гидрофлуметиазид, политиазид, трихлорометиазид и этакриновую кислоту.

Примером используемых понижающих содержание холестерина средств являются статины.

Преобразование 3-гидрокси-O-метилглутарил-кофермента А (HMGCoA) в мевалонат является начальной и определяющей скорость стадией в биосинтетическом пути холестерина. Эта стадия катализируется ферментом НМОСоА редуктазой. Статины ингибируют HMGCoA редуктазу от этого каталитического преобразования. По существу, статины являются коллективными мощными понижающими содержание холестерина средствами.

Статины включают такие соединения, как симвастатин, описанный в патенте США 4444784, правастатин, описанный в патенте США 4346227, церивастатин, описанный в патенте США 5502199, мевастатин, описанный в патенте США 3983140, велостатин, описанный в патенте США 4448784 и в патенте США 4450171, флувастатин, описанный в патенте США 4739073, компактин, описанный в патенте США 4804770, ловастатин, описанный в патенте США 4231938, далвастатин, описанный в ЕР-А-738510, флуиндостатин, описанный в ЕР-А 363934, аторвастатин, описанный в патенте США 4681893, аторвастатин кальций, описанный в патенте США 5273995, и дигидрокомпактин, описанный в патенте США 4450171, все вышеупомянутые документы включены здесь в качестве ссылок.

Предпочтительные статины включают ловастатин, правастатин, симвастатин и флувастатин.

Аспирин необратимо инактивирует тромбоцит циклооксигеназы путем ацетилирования этого фермента на активном сайте. В дополнение к сокращению смертности, аспирин также снижает риск инсульта и инфаркта миокарда. Точные механизмы успешного действия аспирина не известны.

Примеры

Примеры, описанные здесь, предназначены для иллюстрации различных аспектов осуществления настоящего изобретения и не предназначены для ограничения изобретения каким-либо образом.

Широкомасштабные клинические испытания (HOPE(Heart Outcomes Prevention Evaluation)Study) предназначались для исследования действия ингибитора АСЕ рамиприла в сравнении с плацебо по уменьшению числа случаев сердечно-сосудистых кризов. 9297 пациентов с высокой степенью риска (≥ 55 лет с признаками сосудистого заболевания или сахарного диабета плюс один дополнительный фактор риска) без известных низких EF или HF были рандомизированы для получения Рамиприл (Ramipril) (от 2,5 мг до 10 мг/день) или соответствующего плацебо в течение времени, равного в среднем 5 годам. Первичным результатом был первый случай сердечно-сосудистой (CV) смерти, инфаркта миокарда или инсульта. Исследование было остановлено через 4,5 года в соответствии с независимыми данными и Safety Monitoring Board ввиду убедительной очевидности успеха лечения. У 646 (13,9%) пациентов, получавших рамиприл, и 816 (17,5%) пациентов, получавших плацебо, отличался первичный результат (относительный риск RR=0,78, доверительный интервал=95% 0,70-0,86; Portable=0,000002). Имелось очевидное и значительное снижение показателей отдельно по CV смертности (6,0% против 8,0%, RR 0,75, Portable=0,0002), по инфаркту миокарда (9,8% против 12,0%, RR 0,68, Portable=0,0002). Вторичные результаты, такие как общая смертность (10,3% против 12,2%, RR 0,00035), операции реваскуляризации (16,0% против 18,4%, RR 0,85, Portable=0,0013), остановка сердца (0,8% против 1,2%, RR 0,63, Portable=0,03), сердечная недостаточность (7,4% против 9,4%, RR 0,78, Portable=0,0005) и диабетические осложнения (6,4% против 7,7%, RR 0,85, Portable=0,017), были также значительно сокращены. Другие результаты включали ухудшение или новое обнаружение стенокардии, или новое обнаружение сердечной недостаточности (независимо от госпитализации).

Рамиприл значительно снижает смертность, инфаркт миокарда, инсульт, предотвращает операции реваскуляризации и сердечную недостаточность и предотвращает диабетические осложнения у большой группы пациентов с высокой степенью риска без низкого EF или сердечной недостаточности.

Протоколы и результаты изложены в примерах, представленных здесь ниже.

Пример 1

План исследования

В двойном слепом, 2×2 факторном, рандомизированном исследовании HOPE оценивали рамиприл или витамин Е на 9541 пациентах. В подисследовании на 244 пациентах изучали действие низкой дозы (2,5 мг/день) в сравнении с действием полной дозы (10 мг/день) Рамиприла. Первичный результат у этих 244 пациентов отражен в качестве примечания к таблице 3. Таким образом, отчет об основных результатах представлен для 9297 пациентов, рандомизированных для получения 10 мг Рамиприла или эквивалентного плацебо. О результатах действия витамина Е сообщается отдельно. План HOPE был опубликован (Can J Cardiology 1996; 12 (2); 127-137), краткое резюме следует ниже.

Включение/исключение пациента

Отбирали мужчин и женщин, возраст которых равнялся 55 годам и старше, имеющих предшествующее заболевание коронарной артерии, инсульт, заболевание периферических сосудов или сахарный диабет, и, по крайней мере, один другой фактор риска (текущая или предшествующая гипертензия, повышенное общее содержание холестерина, низкий HDL холестерина, постоянное курение сигарет, известная микроальбуминурия или предыдущее сосудистое заболевание). Пациенты, у которых был HF, как известно, должны иметь низкую EF, те, которые принимали ACE-I или витамин Е, с неуправляемой гипертензией или манифестировавшей нефропатией, или с недавним ИМ (<4 недель) были исключены. На этом масштабном, простом эксперименте было непрактично оценивать функцию левого желудочка у всех пациентов (кроме тех, кто имел сердечную недостаточность или нуждался в ACE-I). Вместо этого эхокардиограммы были выполнены у всех пациентов (n=496) из 3 групп, которые вошли в подисследование. У 2,6% было обнаружено, что EF<0,40. Дополнительно, проверка карт показала, что у 5285 пациентов проводилась предварительная рандомизация и оценка желудочковой функции. Только у 409 (7,7%) была зарегистрирована низкая EF, и ни один не имел сердечную недостаточность до рандомизации. Предусматривался отдельный анализ тех зарегистрированных, которые имели постоянный EF (n=4876). После получения письменного уведомительного согласия все отобранные пациенты вступили в фазу, когда они принимали 2,5 мг Рамиприла OD в течение 7-10 дней и далее соответствующее плацебо в течение 10-14 дней. Пациенты, которые не соблюдали режим (принимали <80% пилюль), у кого наблюдались побочные эффекты, с развитым патологическими уровнями креатинина или калия, или те, кто отзывали согласие, были исключены. 9541 были включены; 9297 были рандомизированы для получения Рамиприла по 10 мг/день или соответствующего плацебо, а 244 рандомизированы для низкой дозы (2,5 мг/день) Рамиприла.

При рандомизации пациентов распределяли для получения Рамиприла по 2,5 мг OD в течение одной недели, затем 5 мг OD в течение последующих 3 недель и далее 10 мг один раз ежедневно или соответствующего плацебо. Кроме того, все пациенты были рандомизированы для витамина Е 400 МЕ/день или соответствующего плацебо. Последующие посещения происходили через 1 месяц, 6 месяцев и затем с 6-месячными интервалами. При каждом посещении собирали данные по событиям, режиму и побочным эффектам, приводящих к изменению исследуемого лечения. Все первичные и вторичные события регистрировались на дополнительных формах и централизованно устанавливались с использованием стандартных формулировок.

Организация исследования: пациентов набирали в течение 18-месячного периода (с декабря 1993 года до июня 1995 года) из центров в Канаде (129), США (27), 14 западно-европейских стран (76), Аргентины и Бразилии (30) и Мексики (5). Экспертный совет каждого учреждения принимал протокол. Исследование было организовано и координировалось Canadian Cardiovascular Collaboration Project Office, расположенным в Preventive Cardiology and Therapeutics Research Program, Hamilton Health Science Corporation Research Centre, McMaster University, Гамильтон, Канада. Дополнительные офисы проекта располагались в Лондоне, Англия; Сан-Паулу, Бразилия и Розарио, Аргентина. Ответственность за общее исследование было взято на себя Подготовительным Комитетом.

Статистический анализ: исследование первоначально разрабатывали для проведения участниками в среднем в течение 3,5 лет. Однако перед окончанием этого периода Подготовительный Комитет (все результаты получены слепым методом) утвердил возможное продолжение до тех пор, пока лечение не даст свой полный эффект и рекомендовал продлить период до 5 лет. Принимая скорость криза, равной 4% ежегодно в течение 5 лет, у 9000 пациентов имелась бы 90% способность обнаружить 13,5% относительного сокращения риска, используя 2-х стороннюю альфа от 0,05, анализируемую с целью лечения причины. Кривые выживаемости оценивали, используя метод Kaplan-Meier, и сравнивали лечение, используя протокол последовательных измерений. Из-за плана факторного эксперимента все исследования были стратифицированными для рандомизации к витамину Е или контролю. Субосновные анализы проводили, используя исследования на взаимодействие на Сох регрессионной модели. Эта модель также использовалась для оценок эффекта лечения, установленного для любого дисбаланса в ключевых прогностических факторах. Установленный и неустановленный анализы обеспечивали фактически идентичные результаты, поэтому предусматривались только неустановленные оценки.

Промежуточный анализ, контроль данных и раннее завершение: независимые данные и безопасное информационное табло (DSMB) контролировали протекание всех аспектов исследования. Были запланированы четыре формальных промежуточных исследования. Статистическая граница контроля для успеха требует пересечения четырех допустимых отклонений для первой половины эксперимента и трех допустимых отклонений во второй половине. Для вреда соответствующие границы являлись тремя и двумя допустимыми отклонениями соответственно. Решение останавливать или продолжать эксперимент зависело бы от числа дополнительных факторов, включая состояние результатов среди ключевых подгрупп. 22 марта 1999 года независимый DSMB рекомендовал завершение эксперимента из-за очевидного и постоянного подтверждения преимущества Рамиприла, который имел последовательное и ясное пересечение контролируемых границ в двух последовательных видах (20% относительное снижение риска в основном результате с 95% CI от 12% до 28%, Z - 4,5; р=0,00001). Результаты эксперимента были объявлены исследователям на двух встречах, проведенных 17 апреля и 24 апреля. Прекращение для всех случаев для основного анализа было назначено на 15 апреля 1999 года. Последние приемы проводили с 19 апреля и планировали завершить до 30 июня 1999 года.

Пример 2

Характеристики пациентов

В таблице 1 представлены исходные характеристики пациентов, участвующих в исследовании. Отмечено, что было 2480 женщин (26,7%), 5128 человек > 65 лет (55,2%), 8160 с ишемической болезнью (87,8%), 4355 с диагнозом гипертензии (46,8%) и 3578 с сахарным диабетом (38,5%). Это делает самым обширным исследованием ACE-I на женщинах, пожилых и среди диабетиков и большого количества гипертоников с высокой степенью риска.

Пример 3

Режим

Среди распределенных в группу принимающих Рамиприл доля подвергшихся исследованию или открытой метке ACE-I составляла 87,4% в 1 год, 85,2% во 2 год, 82,2% в 3 год, 75,5% в 4 год и 78,3% при последнем посещении. 82,9% принимали 10 мг Рамиприла в 1 год, 74,8% во 2 год, 71,0% в 3 год, 62,8% в 4 год и 64,6% при последнем посещении. Среди распределенных для плацебо доля открытой метки ACE-I составляла 3,4%, 6,0%, 8,1%, 10,7% и 12,7% соответственно. На завершающей стадии изучения 1,6% пациентов, принимавших Рамиприл, и 1,9% пациентов, принимавших плацебо, принимали рецепторный антагонист ангиотензина-2. Наиболее общие причины для прерывания слепого лечения препарата выделены в Таблице 2. Большинство пациентов в группе принимавших Рамиприл прекратили принимать препараты от кашля (7,2% против 1,7%) или гипертензии (1,8% против 1,4%). Для сравнения, большинство пациентов, принимающих плацебо, прекращали слепое лечение нелеченной гипертензии (0,3% против 0,6%) или клинического криза (1,9% против 2,4%). Доля пациентов, принимающих неисследованный ACE-I против сердечной недостаточности, равнялась 3,3% в активной группе и 4,5% в группе принимающих плацебо, против протеинурии равнялась 1,4% против 1,6% и для лечения гипертензии 4,4% против 6,2%. Использование открытой метки А-2 рецепторных антагонистов в обеих группах было низким (1,6% против 1,9%), но причины отражают характеристику, подобную использованию АСЕ-ингибиторов (сердечная недостаточность 0,6% против 0,8%, гипертензия 1,1% против 1,3%).

Таблица 2Причины прерывания слепого лечения РамиприлПлацебоNo. рандомизированных46454652No. прекративших в любое время*1370 (33,0)1247 (30,7)No. Постоянно прекративших*1207 (29,1)1087 (26,7)Причины для прекращения  Кашель335 (7,2%)81 (1,7%)Гипотензия/головокружение82 (1,8%)65 (1,4%)Болезнь Квинке16 (0,3%)12 (0,3%)Неуправляемая гипертензия16 (0,3%)30 (0,6%)Клинические кризы90 (1,9%)113 (2,4%)Неисследованный ACE-I124 (2,7%)187 (4,0%)Причины для использования открытой метки ACE-I  Сердечная недостаточность231 (5,0%)320 (6,9%)Протеинурия63 (1,4)73 (1,6%)Гипертензия205 (4,4%)289 (6,2%)* % живых

Пример 4

Кровяное давление

Первоначально ВР равнялось 139/79 в обеих группах. Оно уменьшилось до 133/76 в активной группе и до 137/78 в контрольной группе за 1 месяц, 135/76 и 138/78 через 2 года и 136/76 и 139/77 на завершающей стадии исследования.

Пример 5

Основные результаты и совокупная смертность (Таблица 3)

Из 646 пациентов в группе принимающих Рамиприл (13,9%) перенесли CV смерть, MI или инсульт, относительно 816 (17,5%) в группе плацебо (RR 0,78, 95% CI 0,70-0,86; р=0,000002). Кроме того, наблюдалось значительное снижение отдельно CV смертности (278 против 371, RR 0,75, 95% CI 0,64-0,87; p=0,0002), MI (453 против 559, RR 0,80, 95% CI 0,71-0,91; р=0,0005) и инсульта (155 против 225, RR 0,68, 95% CI 0,56-0,84; р=0,0001). Количество причин смертности было также значительно снижено (476 против 567, RR 0,83, 95% CI 0,74-0,94; р=0,0035).

Таблица 3: Основной результат и его показатели в
эксперименте HOPE РамиприлПлацебоRRR (95% CI)ZЛогарифмический ряд рNo.рандомизированных46454652   CV смерть, ИМ, инсульт646 (13,9)816 (17,5%)0,78(0,70-0,86)-4,750,000002CV смерть278 (6,0%)371 (8,0%)0,75(0,64-0,87)-3,720,0002ИМ453 (9,8%)559 (12,0%)0,80(0,71-0,91)-3,490,0005Инсульты*155 (3,3%)225 (4,8%)0,68(0,56-0,84)-3,700,0002Суммарная смертность476 (10,3%)567 (12,2%)0,83(0,74-0,94)-2,920,0035* - дополнительные 34/244 кризы с низкой дозой Рамиприла. Включение этих кризов доведет до 13,9% основные кризы с Рамиприлом относительно 17,5% с плацебо (RRR 0,78, 95% Cl 0,70-0,86). Обратите внимание, что пациенты могли испытать больше чем один криз.

Пример 6

Дополнительные и другие результаты (Таблица 4)

Имелось значительное сокращение числа пациентов, подвергающихся операциям реваскуляризации (742 против 854, RR 0,85, 95% CI 0,77-0,94; р=0,0013), и тенденция к снижению количества госпитализаций HF (150 против 176; RR 0,84, 95% CI 0,68-1,05; р=0,13). Однако не было оказано никакого действия относительно количества госпитализаций пациентов с неустойчивой стенокардией. Имелось также значительное сокращение числа пациентов с остановками сердца (37 против 58, RR=0,63, p=0,03), ухудшающейся стенокардией (1104 против 1220, RR=0,88, p=0,003), новой сердечной недостаточностью (343 против 435, RR=0,78, р=0,0005), новым диагнозом сахарного диабета (108 против 157, RR=0,69, p=0,003), или испытывающих диабетические осложнения (319 против 378, RR=0,85, p=0,018).

Таблица 4Дополнительные и другие результаты эксперимента HOPE РамиприлПлацебоRRR (95% CI)ZЛогарифмический ряд рNo.рандомизированных46454652   Дополнительные результатыРеваскулязация*742 (16,0%)854 (18,4%)0,85
(0,77-0,94)-3,220,0013Госпитализация с неустойчивой стенокардией*564 (12,1%)573 (12,3%)0,98
(0,87-1,10)-n.s.Диабетические осложнения + *298 (6,4%)357 (7,7%)0,83
(0,71-0,97)-2,390,017Госпитализация с сердечной недостаточностью*150 (3,2%)176 (3,8%)0,84
(0,68-1,05)-1,530,13Другие результатыВсе случаи сердечной недостаточности **343 (7,4%)435 (9,4%)0,78
(0,67-0,90)-3,510,0005Остановка Сердца37 (0,8%)58 (1,2%)0,63
(0,42-0,96)-2,190,03Ухудшение стенокардии**1104 (23,8%)1220 (26,2%)0,88
(0,81-0,96)-2,980,0029Новый диагноз сахарного диабета108 (3,8%)157 (5,5%)0,69
(0,54-0,88)-3,010,0026UA с ECG изменениями179 (3,4%)185 (4,0%)0,96
(0,78-1,18)-n.s.Зарегистрированные кризы ** включают случаи независимо от госпитализации. + диабетические осложнения, включающие диабетическую нефропатию, гемодиализ и лазерную терапию для диабетической ретинопатии.

Пример 7

Анализ подгруппы (Таблица 5)

Положительное действие на основной результат последовательно наблюдали у пациентов больных и не больных сахарным диабетом; женщин и мужчин с признаками сосудистого заболевания и без таковых до и старше 65 лет, с и без гипертензии на начальной стадии и с и без микроальбуминурии на начальной стадии. Дополнительно, имелась очевидная польза для обеих групп пациентов, входящих в исследование, с или без признаков заболевания коронарной артерии, с и без ИМ и среди тех (n=4676), у кого отмечался EF>0,40 (317/2339 против 427/2337, RR 0,73, 95% CI 0,63-0,84, р=0,00002).

Пример 8

Период времени полезного действия

Снижение в основном результате было очевидно в течение 1 года после рандомизации (167 против 197, RR 0,85; 95% CI 0,69-1,04) и стало статистически значимым через 2 года (323 против 396; RR 0,81; 95% CI 0,70-0,94). Обусловленный выживанием до предшествующего года относительный риск во втором году равнялся 0,78, в третьем 0,74, и 0,73 в четвертом году.

Исследование

Эксперимент HOPE окончательно подтверждает, что Рамиприл, ACE-I является полезным для большого круга пациентов без признаков LV систолической дисфункции или HF, которые имеют высокую степень риска будущих сердечно-сосудистых кризов. Имеются очевидные сокращения каждого из случаев смерти, ИМ и инсультов. Коронарные реваскуляризации, остановки сердца и развитие сердечной недостаточности также очевидно сокращены. Рамиприл также снижает риск диабетических осложнений и развитие сахарного диабета среди недиабетиков.

Более широкое распространение полезного действия ACE-I в настоящее время

Эти данные существенно увеличивают численность тех, кто мог бы извлечь пользу из ACE-I и дополняют предшествующие знания о пациентах с низким EF или HF и острым ИМ. Основным обоснованием исследования HOPE было то, что ингибирование АСЕ предотвратит кризы, которые имели отношение к ишемии и атеросклерозу, в дополнение к сердечной недостаточности и дисфункции левого желудочка. Избегая возможной путаницы в толковании результатов этого исследования, авторы преднамеренно ограничили свой эксперимент пациентами без HF и исключили с известным низким EF. Изучение включало, однако, большое количество индивидуумов с риском получения результатов, связанных с прогрессией атеросклероза и тромботической сосудистой окклюзии. Таким образом был включен широкий круг пациентов с любым проявлением заболевания коронарной артерии (например, неустойчивая стенокардия, устойчивая стенокардия или предшествующая реваскуляризация), цереброваскулярного заболевания в анамнезе или заболевания периферических артерий. В результате, авторы смогли продемонстрировать значение ACE-I на широком круге пациентов с рядом клинических проявлений атеросклероза, который увеличивает риск CV смерти, ИМ или инсульта. Этот метод не является ни основным, ни дополнительным предотвращением, но является в определенной степени стратегией профилактики высокой степени риска, которая скорее включает индивидуумы с высокой вероятностью будущего криза, чем включает пациентов исключительно по присутствию определенного фактора риска или случая определенного сердечно-сосудистого криза. Настоящие результаты свидетельствуют об успехе этого метода в идентификации группы пациентов с высокой степенью риска со значительной долей CV конечных точек, которые, вероятно, извлекут пользу из терапии, предотвращающей прогрессию атеросклероза или его осложнений. Эти данные наряду с данными предыдущих экспериментов имеют главное клиническое значение и указывают, что документальное подтверждение низкого EF на HF не должно быть критерием для использования ACE-I в течение длительного срока у пациентов с высокой степенью риска CV кризов за счет других клинических критериев.

Имелись 3578 пациентов с сахарным диабетом, входящих в исследование, из них 1100 не имели никаких клинических проявлений CVD, и их риск CV исходов был более низкий, примерно на половину. Несмотря на это, RRR, который мы наблюдали, был совместим с общим полезным действием в эксперименте, и у таких диабетиков комплексный результат CV смерти, ИМ, инсульта, остановки сердца, реваскуляризации и диабетических осложнений был значительно сокращен.

Полезные действия ACE-I, подобные другим профилактическим методикам

Величина полезного действия ACE-I была, по крайней мере, такой же, как наблюдалась с другими дополнительными средствами профилактики, такими как бета-блокаторы (Yusuf S et al., Prog Cardiovasc Dis 1985; 27 (5): 335-371), аспирин (BMJ 1994; 308 (6921): 81-106) и сжигатели жира (Law M. Lipids and cardiovascular disease. Chpt 13 В: Yusuf S, Cairns JA, Camm AJ, Fallen EL, Gersh BJ. (Eds), Evidence Based Cardiology. London: BMJ Books, 1998. PG. 191-205) в течение 4-летнего периода лечения. Данный широкий круг пациентов HOPE и предыдущие эксперименты ACE-I - весьма убедительное доказательство полезного действия в дополнение к другим эффективным терапиям и высокой переносимости, ACE-I играет главную роль в CV профилактике и лечении. Относительное снижение риска на первом году эксперимента равнялось приблизительно 11%, увеличиваясь до 22% (условное выражение RRR) во 2-ом году, 26% в 3-ем году и 27% в 4-ом году. Эти данные указывают на очень быстрое появление полезного действия с увеличивающейся дивергенцией во втором году, которая, по крайней мере, сохраняется и возможно увеличится в будущих годах. Это означает, что полезные действия ACE-I, вероятно, будут постоянными и возможно усилятся на более длительный промежуток времени лечения.

Полезные действия являются дополнительными к сопутствующим проверенным медикаментам

Полезные действия Рамиприла наблюдались у пациентов, принимающих ряд эффективных лекарств, таких как аспирин, бета-блокаторы и сжигатели жира, показывая, что ингибирование АСЕ предлагает дополнительный способ для профилактики атеротромбозных осложнений. Только малая часть сокращений CV смерти, ИМ и инсультов могла быть отнесена на снижение ВР, поскольку большая часть пациентов, участвующих в исследовании, не страдала гипертензией (по стандартным определениям) и разность в снижении ВР была чрезвычайно умеренной (-3 систолическое/-2 диастолическое миллиметров ртутного столба). Снижение на 2 мм при снижении диастолического ВР могло бы в лучшем случае объяснять около половины сокращений инсультов и около одной четверти сокращений инфаркта миокарда (Collins R. et al., Lancet 1990; 335(8693): 827-838). Однако недавние эксперименты, такие как Hypertension Optimum Treatment (Hansson L. et al., Lancet 1998; 351 (9118): 1755-1762) показывают, что для пациентов с высокой степенью риска, например диабетиков, оно может быть полезно для понижения ВР даже в пределах "нормального" отклонения. Кроме того, недавний повторный анализ Framingham Heart Study, основанного на 20-летних данных ВР (Clarke R. et al., Am J Epidemiology 1999; 150 (4): (В печати), показал, что уровень полезного действия, ожидаемого от более низкого ВР, возможно, был недооценен. Несмотря на эти соображения, возможно, что дополнительные прямые механизмы ACE-I на сердце или сосудистые сети имели значение. Они включают противодействие прямым действиям ангиотензина-II на сужение сосудов, пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов (Lonn ЕМ et al., Circulation 1994; 90(4): 2056-2069) и разрушение бляшек (Schieffer В. et al., Circulation (в печати)), улучшение функции сосудистого эндотелия, снижение LV гипертрофии и усиление фибринолиза (Lonn Em et al., Circulation 1994; 90 (4): 2056-2069).

Также наблюдалось сокращение числа пациентов с развитием или госпитализированных вследствии сердечной недостаточности у пациентов без признаков ухудшения LV систолической функции. Эти данные дополняют SOLVD профилактический эксперимент у пациентов с низким EF и SAVE эксперименты (низкая EF раннего пост-ИМ), которые показали, что ACE-I предотвращает развитие сердечной недостаточности; и эксперименты на пациентах с зарегистрированным низким EF и HF, которые показали сокращение числа госпитализации из-за сердечной недостаточности. HOPE и эти исследования показывают, что ACE-I, вероятно, будет оценена пациентами с высокой степенью риска развития сердечной недостаточности независимо от степени систолической дисфункции левого желудочка. Одной проблемой, которая должна быть рассмотрена, является степень, при которой результаты могут быть затронуты включением пациентов с невыявленным низким EF. Она, вероятно, будет очень низкой, потому что: а) обширное дополнительное исследование в 3 центрах, включающее 468 упорядоченных пациентов, показало, что только 2,6% имели EF ниже 0,40; b) обширное изучение карты установило только <5% пациентов с низким EF до рандомизации; и с) очевидное полезное действие (RR 0,73, 95% CI 0,63-0,84; р=0, 00002) было замечено в подгруппе пациентов (n=4676) с отмеченной сохраняемой желудочковой функцией, а также у пациентов без предшествующего ИМ (RR 0,79, 95% CI 0,69-0,90; р=0,0004)

Возможные механизмы полезного действия при сахарном диабете

Наблюдалось отмеченное сокращение числа пациентов с развивающимися диабетическими осложнениями и числа недавно диагностируемых как больных сахарным диабетом. Эти результаты могут быть опосредованы улучшением инсулиновой чувствительности или уменьшением печеночного клиренса инсулина. Результаты также согласуются с результатами недавно проведенного Captopril Preventoion Project эксперимента (Hansson L. et al., Lancet 1999; 353 (9153): 611-616), который показал сокращение числа пациентов с недавно диагностированным сахарным диабетом у рандомизированных для каптоприла по сравнению с мочегонным средством или бета-блокатором, и другими экспериментами, показывающими, что прогрессия диабетической нефропатии у диабетиков типа II, принимавших ингибитор ACE-I, снижена (Ruggenenti P. et al., Lancet 1999; 354 (9176): 359-364).

Безопасность и переносимость

АСЕ-ингибитор Рамиприл обычно хорошо переносится в эксперименте. Кроме увеличения числа пациентов, прекративших прием Рамиприла из-за кашля (превышение 5%), никакой другой побочный эффект не встречался значительно более часто. Имелось незначительное увеличение числа пациентов, прекративших прием препарата из-за головокружения/гипотонии (0,3%). Большая часть пациентов (приблизительно 80%) продолжала принимать ACE-I в течение 4,2-летней продолжительности эксперимента.

Заключение

Исследование HOPE ясно показывает, что Рамиприл, долго действующий ингибитор ACE-I, снижает смертность, ИМ, инсульта, частоту операций реваскуляризации, остановку сердца, вновь диагносцированную сердечную недостаточность и диабетические осложнения у широкого круга пациентов с высокой степенью риска. Введение 1000 пациентам ингибитора ACE-I в течение 4 лет уберегло 160 пациентов от наступления любого из вышеуказанных кризов.

Содержания всех патентов, патентных заявок, изданных статей, книг, справочников и рефератов, упомянутых здесь, включены здесь полностью в качестве ссылки, чтобы наиболее полно описать уровень техники, к которому изобретение относится.

Поскольку различные изменения могут быть сделаны в вышеописанном объекте без отхода от области и сущности изобретения, это означает, что вся структура объекта, содержащаяся в вышеуказанном описании, отражена в сопутствующих рисунках или определена в дополнительных пунктах, интерпретированных как описательный и иллюстративный, а не в смысле ограничения. Возможны различные модификации и варианты настоящего изобретения в свете вышеуказанных учений. Поэтому должно быть понятно, что в пределах дополнительных пунктов изобретение может быть выполнено иначе, чем в конкретном описании.

Настоящее изобретение относится к применению ингибитора ренин-ангиотензиновой системы рамиприла или его соли для получения лекарственного средства для профилактики сердечно-сосудистых кризов или для профилактики стенокардии, или для предотвращения диабета у пациентов без признака дисфункции левого желудочка или сердечной недостаточности и к соответствующим способам профилактики, включающим введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества рамиприла или его соли вместе с другим антигипертензивным средством, понижающим содержание холестерина средством, мочегонным средством или аспирином. Применение рамиприла в течение 4 лет уберегло 160 пациентов от наступления любого из вышеуказанных кризов или от развития сахарного диабета среди недиабетиков. 5 н. и 13 з.п. ф-лы, 5 табл.

1. Применение рамиприла или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для предотвращения или снижения риска инсульта, сердечно-сосудистой смерти или инфаркта миокарда у пациента, подверженного сердечно-сосудистому риску и без признаков дисфункции левого желудочка или сердечной недостаточности.2. Применение рамиприла или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для предотвращения или снижения риска стенокардии, остановки сердца или операций реваскуляризации у пациента, подверженного сердечно-сосудистому риску и без признаков дисфункции левого желудочка или сердечной недостаточности.3. Применение по п.2, отличающееся тем, что операция реваскуляризации представляет собой шунтирование венечных артерий, чрескожную катетерную коронаропластику, периферическую ангиопластику, ампутацию или эндартерэктомию на сонных артериях.4. Применение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что подверженность пациента сердечно-сосудистому риску является результатом манифестировавшей ишемической болезни сердца, преходящих ишемических приступов или инсульта в анамнезе или заболевания периферических сосудов в анамнезе.5. Применение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что пациент страдает диабетом.6. Применение рамиприла или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для предотвращения или снижения риска начала диабета у пациента, подверженного сердечно-сосудистому риску и без признаков дисфункции левого желудочка или сердечной недостаточности.7. Применение по п.6, отличающееся тем, что диабет представляет собой инсулин-зависимый сахарный диабет (диабет 1 типа).8. Применение по п.6, отличающееся тем, что диабет представляет собой инсулин-независимый сахарный диабет (диабет 2 типа).9. Применение по любому из пп.1-8, отличающееся тем, что пациент имеет по меньшей мере один фактор риска, представляющий собой присутствующую в настоящее время или известную из анамнеза гипертензию, повышенное общее содержание холестерина, низкое содержание холестерина ЛВП, табакокурение в настоящее время, диагносцированная микроальбуминурия или известное из анамнеза сосудистое заболевание.10. Применение по любому из пп.1-9, отличающееся тем, что пациент не страдает гипертензией.11. Применение по любому из пп.1-10, отличающееся тем, что пациент старше 55 лет.12. Способ предотвращения или снижения риска стенокардии, остановки сердца, инсульта, сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или операций реваскуляризации у пациента, подверженного сердечно-сосудистому риску и без признаков дисфункции левого желудочка или сердечной недостаточности, предусматривающий введение эффективного количества рамиприла или его фармацевтически приемлемой соли вместе с эффективным количеством другого антигипертензивного средства, понижающего содержание холестерина средства, мочегонного средства или аспирина.13. Способ по п.12, отличающийся тем, что антигипертензивным средством является блокатор кальциевого канала или бета-блокатор.14. Способ по п.12, отличающийся тем, что рамиприл или его фармацевтически приемлемая соль применяется в сочетании с понижающим содержание холестерина средством.15. Способ по п.12, отличающийся тем, что понижающим содержание холестерина средством является статин.16. Способ по п.15, отличающийся тем, что статином является ловастатин, правастатин, симвастатин или флювастатин.17. Способ предотвращения или снижения риска начала сахарного диабета у пациента, подверженного сердечно-сосудистому риску и без признаков дисфункции левого желудочка или сердечной недостаточности, предусматривающий введение пациенту, нуждающемуся в такой профилактике, эффективного количества рамиприла или его фармацевтически приемлемой соли вместе с эффективным количеством статина.18. Способ по п.17, отличающийся тем, что статином является ловастатин, правастатин, симвастатин или флювастатин.