СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-АРИЛОКСИ-4-ХЛОРПИРИДИНА Российский патент 2000 года по МПК C07D213/64 C07D213/643 

Описание патента на изобретение RU2152931C2

Изобретение относится к способу превращения 2,4-дихлорпиридинов в 2-арилокси-4-хлорпиридины. Этот способ может быть использован для получения 3,6-ди-(C1-C4)алкил-4-хлор-2-(2,4,6-тризамещенный-фенокси) пиридинов, которые являются промежуточными соединениями в синтезе фармацевтически активных производных 2-феноксипиридина, проявляющих активность как антагонисты кортикотропин рилизинг-фактора (CRF) и являются полезными при лечении некоторых неврологических заболеваний. Такие фармацевтически активные соединения, способы их получения и неврологические заболевания, при лечении которых они полезны, описаны в находящейся одновременно на рассмотрении патентной заявке США N 08/255514, поданной 8 июня 1994. Эта заявка на патент в полном своем объеме включена в описание в качестве ссылки.

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы I

где R1 представляет собой (C1-C4)алкил;
R2 представляет метил или этил; и
R3, R4 и R5 выбирают независимо из (C1-C4)алкила и (C1-C4)алкокси;
или его фармацевтически приемлемой соли;
включающему взаимодействие соединения формулы

где R1 и R2 определены выше, с соединением формулы

где R3, R4 и R5 определены выше, в присутствии основания, способного к депротонированию соединения формулы III, необязательно в присутствии металлоорганического галогенида или оксида и подходящего растворителя, и затем необязательно превращение полученного соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль такого соединения.

Подходящие основания для данной реакции включают гидрид натрия, гидрид калия, карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид аммония, н-бутиллитий и литий, (C1-C4)алкоксид натрия или калия. Примерами подходящих металлоорганических галогенидов и оксидов являются бромид, иодид или хлорид меди (I), оксид меди (II), оксид меди (I), металлическая медь и триалкилхлорид олова. Примеры подходящих растворителей представляют собой тетрагидрофуран (ТГФ), диметилсульфоксид (ДМСО), ацетонитрил, метилен хлорид (CH2Cl2), 1-метил-2-пирролидинон, пиридин, хинолин, N,N-диалкилацетамид, 2,4,6-триметилпиридин, N, N-диалкилацетамид, N,N-диалкилформамид (например, N,N-диметилформамид), гексаметил фосфорамид и толуол. Температура реакции может изменяться в интервале от примерно 0oC до примерно 180oC и предпочтительно находится между примерно комнатной температурой и примерно 150oC.

Предпочтительное воплощение настоящего изобретения относится к вышеуказанному способу, в котором образующееся соединение формулы I является соединением, в котором все из R1, R2, R3, R4 и R5 представляют собой метил, растворитель является пиридином, металлоорганический галогенид или оксид представляют иодид меди (I) и основание является трет-бутоксидом калия.

Другое воплощение настоящего изобретения относится к вышеописанной реакции соединения формулы II с соединением формулы III, в которой растворитель выбирают из диметилсульфоксида (ДМСО), пиридина, 2,4,6-триметилпиридина, хинолина и смеси упомянутых выше растворителей, основание выбирают из гидрида калия, гидрида натрия, метилата натрия, трет-бутоксида калия и трет-бутоксида натрия, и металлоорганический галогенид или оксид выбирают из бромида меди (I), хлорида меди (I) и иодида меди (I).

Другие воплощения настоящего изобретения относятся к вышеописанной реакции соединения формулы II с соединением формулы III, в которой:
(а) растворитель является пиридином, ДМСО или смесью пиридина и ДМСО или
(b) основание является гидридом натрия или трет-бутоксидом калия или
(с) металлоорганический галогенид или оксид представляют собой иодид меди (I), бромид меди (I) или хлорид меди (I);
(d) растворитель является пиридином, R1 и R2 в соединении формулы II оба являются метилом, и R3, R4 и R5 в соединении формулы III все являются метилом;
(е) растворитель является пиридином, R1 - R2 в формулах II и III все являются метилом, и основание представляет собой трет-бутоксид калия; или
(f) растворитель является пиридином R1 - R5 в формулах II и III, все являются метилом, и металлоорганический галогенид или оксид представляют собой иодид меди (I), бромид меди (I) или хлорид меди (I).

Соединения формулы I полезны как промежуточные соединения при синтезе производных 2-феноксипиридина, являющихся антагонистами кортикотропин рилизинг-фактора (CRF) и полезными при лечении заболеваний, для которых лечение антагонизированием CRF может быть результативным или облегчающим состояние. Примерами таких заболеваний являются заболевания, выбранные из воспалительных заболеваний, таких как ревматический артрит и остеоартрит, боли, астма, псориаз и аллергии; состояние, вызванное страхом; паника; фобии; навязчиво-компульсивное расстройство; пост-травматический стресс; нарушения сна, вызванные стрессом; болевые ощущения, такие как фибромиалгия; расстройства настроения, такие как депрессия, включая глубокую депрессию, единичные случайные депрессии, повторяющуюся депрессию, депрессию, вызванную чрезмерным общением с ребенком, и послеродовую депрессию; дистимия; биполярные расстройства; циклотимия; синдром усталости; головная боль, вызванная стрессом; рак; слизистый колит; болезнь Крона; синдром раздраженной толстой кишки; инфекции вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ); нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Гентингтона; желудочно-кишечные заболевания; нарушения пищеварения, такие как анорексия и невротическая булимия; геморрагический стресс; химическая зависимость и наркомания (например, зависимость от алкоголя, кокаина, героина, бензодиазепина или других наркотиков); синдром отвыкания от наркотиков и алкоголя; психотические случаи, вызванные стрессом; синдром недостаточности щитовидной железы; синдром несоответствующего антидиарейного гормона (ADH); ожирение: бесплодие; травмы головы, травма спинного мозга; ишемическое нейронное повреждение (т.е. церебральная ишемия, такая как церебральная гиппокампальная ишемия); возбуждающе-токсические нейронные повреждения; эпилепсия; паралич (удар); иммунные дисфункции, включая иммунные дисфункции, вызванные стрессом (например, синдром свиного стресса, вызванное погрузкой нервное возбуждение у быков, лошадиная пароксизмальная фибрилляция, и дисфункции, вызванные ограничением у цыплят, стресс у отбившихся овец, или взаимодействие человек-животное, относящееся к стрессу у собак); спазмы мускулатуры; недержание мочи; старческое слабоумие типа Альцгеймера; мультиинфарктное слабоумие; боковой амиотрофический склероз (болезнь Шарно) и гипогликемия у млекопитающих, включая человека.

Фармацевтически активные CRF-антагонисты, которые могут быть получены с использованием промежуточных соединений формулы I, получаемых способом настоящего изобретения, указаны ниже.


В этих соединениях B представляет собой -NR6R7, -NHCHR6R7, -OCHR6R7 или -SCHR6R7;
R1 - R5 принимают значения, как определено выше;
R6 является C1-C6-алкилом, который может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями R8, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, фтора, хлора, брома, иода, CF3 и C1-C4-алкокси, и где вышеупомянутый C1-C6-алкил и (C1-C4)алкильная часть вышеуказанного C1-C4-алкокси могут необязательно содержать одну двойную или тройную углерод-углеродную связь; и
R7 представляет собой C1-C12-алкил, арил или -(C1-C4-алкилен)арил, где указанный арил представляет собой фенил, нафтил, тиенил, бензотиенил, пиридил, хинолил, пиразинил, пиримидил, имидазолил, фуранил, бензофуранил, бензотиазолил, изотиазолил, бензизотиазолил, бензизоксазолил, бензимидазолил, ипдолил или бензоксазолил; 3-8-членный циклоалкил или -(C1-C6-алкилен)циклоалкил, где один или два кольцевых углерода указанного циклоалкила, имеющего по меньшей мере 4 кольцевых члена, и циклоалкильная часть вышеуказанного -(C1-C6-алкилен)циклоалкила, имеющего, по меньшей мере, 4 кольцевых члена, могут быть необязательно замещены атомом кислорода или серы, или N-R9, где R9 представляет водород или C14-C4-алкил; и где каждая из упомянутых выше R7 групп может быть необязательно замещена от одного до трех заместителями, выбранными независимо из хлора, фтора и C1-C4-алкила, или одним заместителем, выбранным из брома, иода, C1-C6-алкокси, -O-CO-(C1-C6-алкил), O-CO-N(C1-C4-aлкил)(C1-C2-алкил), -S(C1-C6-алкил), CN, NO2, -SO(C1-C4-aлкил), и -SO2(C1-C4-алкил), где вышеуказанный C1-C12-алкил и C1-C4-алкиленовая часть указанного -(C1-C4-алкилен)арила могут необязательно содержать одну углерод-углерод двойную или тройную связь;
или -NR6R7 может образовывать насыщенное 5-8-членное карбоциклическое кольцо, которое может необязательно содержать одну или две углерод-углеродные двойные связи, и в котором один или два кольцевых углерода могут быть необязательно замещены атомом кислорода или серы.

Фармацевтически активные соединения, указанные выше, описаны в находящейся одновременно на рассмотрении патентной заявке США N 08/255514, поданной 8 июня 1994, которая полностью включена в описание в виде ссылки. Способы получения таких соединений и их фармацевтически приемлемых солей (в дальнейшем совместно ссылаются как на "активные агенты") также излагаются в этой заявке.

Активные агенты могут вводиться сами по себе или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями в единичной или многократных дозах. Подходящие фармацевтические носители включают инертные твердые разбавители или наполнители, стерильные водные растворы и различные органические растворители. Фармацевтические композиции, образованные сочетанием соединений формулы I и фармацевтически приемлемых носителей, могут легко вводиться в разнообразных дозировочных формах, таких как таблетки, порошки, пастилки, сиропы, растворы для инъекций и т.п. Эти фармацевтические композиции могут, если желательно, содержать дополнительные ингредиенты, такие как ароматизаторы, связующие вещества, эксципиенты и т.п. Таким образом, для целей перорального введения таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как цитрат натрия, карбонат кальция и фосфат кальция, могут использоваться с различными разрыхлителями, такими как крахмал, метилцеллюлоза, альгиновая кислота и некоторые комплексные силикаты, вместе со связующими агентами, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и аравийская камедь. Дополнительно часто полезны в целях таблетирования смазывающие агенты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые композиции подобного типа могут также использоваться в качестве наполнителей в мягких и твердых наполненных желатиновых капсулах. Предпочтительные материалы для этого включают лактозу или молочный сахар и полиэтиленгликоли высокого молекулярного веса. Когда для перорального введения желательны водные суспензии или эликсиры, то необходимый активный ингредиент в них может быть объединен с различными подсластителями или ароматизирующими агентами, красящими материалами или красителями и, если желательно, эмульгирующими или суспендирующими агентами вместе с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и их комбинации.

Для парентерального введения могут применяться растворы, содержащие активные агенты в кунжутном или арахисовом масле, водном пропиленгликоле или стерильном водном растворе. Если необходимо, такие водные растворы могут быть забуферены подходящим образом, и жидкий разбавитель сначала превращен в изотонический посредством достаточного количества солевого раствора или глюкозы. Эти специфические водные растворы особенно пригодны для внутривенного, внутримышечного, подкожного и внутрибрюшинного введения. Используемые стерильные водные среды все легко получить стандартными методами, известными специалистам.

Эффективные дозировки для активных агентов будут зависеть от назначенного пути введения и таких факторов, как возраст, вес и состояние пациента, обычно известных врачу. Доза будет также зависеть от особенностей болезни, которую лечат. Дневная доза для болезней, вызванных стрессом, воспалительных заболеваний, болезни Альцгеймера, желудочно-кишечных заболеваний, анорексического невроза, геморрагического стресса и синдрома отвыкания от наркотиков и алкоголя будут обычно изменяться от примерно 0,1 до примерно 50 мг/кг веса тела пациента, которого лечат.

Следующий экспериментальный пример иллюстрирует новый способ настоящего изобретения, но не ограничивает его объем.

Пример 1
4-хлор-3,6-диметид-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин
В 2-х литровую колбу, снабженную механической мешалкой, дефлегматором и вводом для азота, загружают 250 мл пиридина. Колбу охлаждают на ледяной бане и загружают в нее 42,5 г (0,312 ммоль) 2,4,6-триметилфенола и 35,1 г (0,313 моль) трет-бутоксида калия. Колбу нагревают до комнатной температуры и загружают 50,0 г (0,284 моль) 2,4-дихлор-3,6-диметилпиридина и 13,5 г (0,071 моль) иодида меди (I). Реакционную смесь нагревают до флегмы в течение двух часов и затем охлаждают до 0oC. Реакцию разбавляют 500 мл гексана, затем смешивают с 1000 мл насыщенного хлорида аммония (NH4Cl). После нагревания до комнатной температуры смесь перемешивают в течение ночи. Слои разделяют и органический слой промывают 3 х 125 мл 1 М гидроксида аммония (NH4OH), 2 х 250 мл 3N гидроксида натрия (NaOH), 1 х 250 мл IN соляной кислоты (HCl) и 1 х 250 мл воды. После сушки над сульфатом натрия (Na2SO4) твердые вещества удаляют посредством фильтрации и промывают гексаном. Фильтрат концентрируют в вакууме до коричневого масла. Остаток смешивают с 250 мл метанола и перемешивают в течение ночи. Полученную суспензию фильтруют в вакууме. Не совсем белое твердое вещество промывают метанолом и затем сушат, получая 31,6 г (40,4%) названного соединения.

1H-ЯМР (CDCl3): 6,88 (с, 2H), 6,78 (с, 1H), 2,40 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 2,04 (с, 6H) м.д.

Фильтрат концентрируют в вакууме до масла и остаток смешивают с 50 мл метанола. После перемешивания в течение ночи полученную суспензию охлаждают до 0oC и фильтруют в вакууме. Твердое вещество промывают минимальным количеством метанола и сушат, получая дополнительно 16,1 г (20,5%) вещества.

Похожие патенты RU2152931C2

название год авторы номер документа
ПИРАЗОЛО- И ПИРРОЛОПИРИДИНЫ 1995
  • Юфинг Л.Чен
RU2135498C1
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛО [2,3-D] ПИРИМИДИНОВ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ПИРРОЛО [2,3-D] ПИРИМИДИНЫ, ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛА 1993
  • Юхпинг Л.Чен
RU2124015C1
ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛА И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ 1993
  • Джон Е.Мейкор
  • Еланта Т.Новаковски
RU2124012C1
ПИРАЗОЛОПИРИМИДИНЫ И ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ 1993
  • Юхпинг Лианг Чен
RU2124016C1
СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ФЕНИЛ-3-АМИНОПИРИДИНА, ИЛИ ЕГО АЦИЛИРОВАННОГО ПРОИЗВОДНОГО, ИЛИ ИХ ЗАМЕЩЕННЫХ ФЕНИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 2000
  • Браиш Тамим Фехме
  • Кэрон Стефан
  • Касталди Майкл Джеймс
RU2181120C2
ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ 5,6-ДИГИДРО-9H-ПИРАЗОЛО[3,4-С]-1,2,4-ТРИАЗОЛО [4,3-А] ПИРИДИНЫ, СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ ТИПА IУ И СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ ПРОДУЦИРОВАНИЯ ФАКТОРА ОПУХОЛЕСПЕЦИФИЧЕСКОГО НЕКРОЗА 1996
  • Аллен Якоб Даплэнтир
  • Келвин Купер
RU2161158C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ 1993
  • Джон И.Мэйкор[Us]
  • Мартин Дж.Уитс[Gb]
RU2101283C1
2,7-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ОКТАГИДРОПИРРОЛО[1,2-А]ПИРАЗИНА, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ 1996
  • Марк А. Сэннер
RU2162470C2
ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ, ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 1993
  • Джен М.Брайт
  • Уиллард М.Уэлч
RU2130453C1
БЕНЗОПИРАНОВЫЕ И БЕНЗОКОНДЕНСИРОВАННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ 1995
  • Марк А.Домброски
  • Кевин Кох
  • Энтони Даниэль Пископьо
RU2128655C1

Реферат патента 2000 года СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-АРИЛОКСИ-4-ХЛОРПИРИДИНА

Изобретение относится к способу получения производных 2-арилокси-4-хлорпиридина ф-лы (I), где R1 - (C1 - C4)алкил, R2 - метил или этил, R3, R4 и R5 - (C1 - C4)алкил или (C1 - C4)алкокси, или их фармацевтически приемлемых солей взаимодействием соединения ф-лы (II) с фенолом ф-лы (III), где R1 - R5 имеют указанные значения, в присутствии основания, способного к депротонированию соединения ф-лы (III), и в присутствии металлического галогенида и пиридина с последующим переводом в случае необходимости полученного соединения в фармацевтически приемлемую соль. Соединения ф-лы (I) могут быть использованы в качестве промежуточных соединений при получении производных 2-феноксипиридина, которые являются антагонистами кортикотропин рилизингфактора (GRF) и используются при лечении различных заболеваний, например воспалительных заболеваний. 5 з.п. ф-лы.

Формула изобретения RU 2 152 931 C2

1. Способ получения производных 2-арилокси-4-хлорпиридина формулы I

где R1 - (С14) алкил;
R2 - метил или этил;
R3, R4 и R5 выбирают независимо из (С14) алкила и (С14) алкокси,
или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что включает взаимодействия соединения формулы II

где R1 и R2 принимают значения, определенные выше,
с соединением формулы III

где R3, R4 и R5 принимают значения, определенные выше,
в присутствии основания, способного к депротонированию соединения формулы III, в присутствии бромида меди (I), хлорида меди (I) или иодида меди (I) и пиридина, и затем необязательно превращение получающегося соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль такого соединения.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что основание выбирают из гидрида натрия, гидрида калия, карбоната калия, карбоната цезия, гидроксида аммония, (С14) алкоксида лития, (С14) алкоксида натрия или калия и н-бутиллития. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что получают соединение формулы I, в котором R1 - R5 - метил. 4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что основание представляет собой трет-бутоксид калия. 5. Способ по п. 3, отличающийся тем, что основание представляет собой трет-бутоксид калия. 6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что основание представляет собой гидрид натрия или трет-бутоксид калия.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2000 года RU2152931C2

US 3637720 А, 25.01.72
СПОСОБ АВТОМАТИЧЕСКОГО ОБМЕРА ДЛИН БРЕВЕН НА ПРОДОЛЬНЫХ ТРАНСПОРТЕРАХ 0
SU315916A1
СУППОРТНЫЙ ТОКАРНЫЙ РЕЗЕЦ ДЛЯ ОБТАЧИВАНИЯ ПРЕССОВАННОЙ ДРЕВЕСИНЫ И ПЛАСТМАСС 0
  • М. В. Кольцов Воронежский Сельскохоз Йственный Институт К. Д. Глинки
SU385720A1
Цилиндрический сушильный шкаф с двойными стенками 0
  • Тринклер В.В.
SU79A1
Способ получения сложных эфиров пиридинилоксифеноксипропановой кислоты 1984
  • Тимоти Дж.Адавей
SU1373319A3

RU 2 152 931 C2

Авторы

Чен Юхпинг Л.

Руггери Салли Гут

Даты

2000-07-20Публикация

1995-06-06Подача