Это изобретение касается пиразолопиримидинов, фармацевтических композиций, их содержащих, и их использования при лечении заболеваний, связанных со стрессом, и других болезней. Соединения обладают антагонистической активностью относительно фактора высвобождения кортикотропина (CRF).
Антагонисты CRF упоминаются в пат. США 4605642 и 5063245 и являются пептидами и пиразолинонами соответственно. Значение антагонистов CRF отмечается в литературе, например в пат. США 5063245, который включается здесь ссылкой. Современное описание различной активности, проявляемой CRF антагонистами, приведено в M. Y. Owens et al., Pharm. Rev. Vol. 43, р.425-473 (1991), также включенной здесь ссылкой. Согласно исследованиям, описанным в этих двух и других ссылках, CRF антагонисты рассматриваются эффективным средством для лечения широкого ряда заболеваний, включая болезни, связанные со стрессом, такие как стресс-индуцированная депрессия, чувство тревоги и головные боли; абдоминальный кишечный синдром; воспаления; подавление иммунитета; старческий склероз мозга; болезни желудочно-кишечного тракта; потерю аппетита на нервной почве; геморрагический стресс; лекарственные и алкогольную зависимости; наркоманию и проблемы оплодотворения.
Некоторые замещенные пиразолопиридимины описаны в прошлом. Например, Европейский патент 496617 относится к ингибиторам аденозинкиназы, среди которых 1-рибофуранозилпиразолопиримидины и 1-замещенные рибофуранозил)пиразолпиридимины. Пат. США N 4904666 отражает пиразолопиридимины, содержащие 1-тетрагидрофуранил или 1-тетрагидропиранил заместители. Senga et al. , J. Heterocyclic Chem. 19, 1565 (1982) описывает некоторые пиразолопиримидины, обладающие ингибирующей ксантиноксидазу активностью. Ряд других пиразолопиримидинов упомянуты в пат. США N 2965643 и 3600389.
Настоящее изобретение касается пиразолопиридиминовых соединений формулы
(I)
и их фармацевтически приемлемых аддитивных солей с кислотами,
где
A представляет собой NR1R2, CR1R2R11, C(= CR2R12)R1, NHCR1R2R11, OCR1R2R11, SCR1R2R11, NHR1R2, CR2R11HR1, CR2R11OR1, CR2R11SR1или C(O)R2;
R1является водородом или C1-C6алкилом, который может содержать одну или две двойные или тройные связи или который может быть замещен одним или двумя заместителями R6, независимо друг от друга выбранными из группы, содержащей гидрокси, фтор, хлор, бром, иод, C1-C6алкокси, 
NH(C1-C4алкил), амино, N(C1-C2алкил) (C1-C4алкил), S(C1-C6алкил), 
COOH, 
SO2(C1-C4алкил), SH, CN, NO2, SO(C1-C4алкил), SO2NH(C1-C4алкил), SO2N(C1-C4алкил)(C1-C2алкил), где вышеназванный (C1-C6)алкил может иметь одну или две двойные или тройные связи;
R2 означает C1-C12алкил, арил или (C1-C10алкилен)арил, где вышеназванный арил является фенилом, нафтилом, тиенилом, бензотиенилом, пиридилом, хинолилом, пиразинолилом, пиримидилом, имидазолилом, фуранилом, бензофуранилом, бензотиазолилом, тиазолилом, изоксазолилом, бензоизоксазолилом, бензимидазолилом, триазолилом, пиразолилом, пирролилом, индолилом, азаиндолилом, оксазолилом или бензооксазолилом; 3- - 8-членный циклоалкил или (C1-C6алкилен)циклоалкил, где вышеназванный циклоалкил может иметь один или два О, S или N - Z , где Z является водородом, C1-C4алкилом, бензилом или C1-C4алканоилом, где каждая из вышеназванных групп может быть замещенной независимо друг от друга от одного до трех заместителями, такими как хлор, фтор, (C1-C4)алкил, или одним заместителем, таким как гидрокси, бром, иод, C1-C6алкокси, 
, S(C1-C6)алкил, NH2, NH(C1-C2алкил), N(C1-C2алкил)(C1-C4алкил), N(C1-C4алкил) 
COOH, 
(C1-C2алкил), SH, CN, NO2, SO(C1-C4алкил), SO2(C1-C4алкил), SO2NH(C1-C4алкил), SO2N(C1-C4алкил)(C1-C2алкил), и где вышеназванные C1-C12алкил или C1-C10алкилен могут иметь от одной до трех двойных или тройных связей; или
NR2R2 или CR1R2R11 могут образовывать насыщенные 4- - 8-членные кольца, необязательно содержащие один или два О, S или N - Z, где Z является водородом, C1-C4алкилом, бензилом или C1-C4алканоилом;
R3 означает водород, C1-C6алкил, фтор, хлор, бром, иод, гидрокси, амино, О(C1-C6алкил), NH(C1-C6алкил), N(C1-C4алкил), (C1-C2алкил), SH, S(C1-C4алкил), SO(C1-C4алкил) или SO2(C1-C4алкил), где вышеназванные C1-C4алкил и C1-C6алкил могут иметь одну или две двойных или тройных связей и могут содержать от 1 до 3 заместителей R7, выбранных независимо друг от друга из группы, содержащей гидрокси, амино, C1-C3алкокси, диметиламино, диэтиламино, метиламино, этиламино, 
, фтор, хлор или C1-C3тиоалкил;
R4 описывает водород, C1-C6алкил, фтор, хлор, бром, иод, C1-C6алкокси, амино, NH(C1-C6алкил), N(C1-C6алкил)(C1-C2алкил), SOn(C1-C6алкил), где n означает 0, 1 или 2, циано, гидрокси, карбокси или амидо, где вышеназванные группы C1-C6алкил могут содержать в качестве заместителей от одного до трех гидрокси, амино, карбокси, амидо, 
, NH(C1-C4алкил), NH(C1-C4алкил)(C1-C2алкил), 
C1-C3алкокси, C1-C3тиоалкил, фтор, бром, хлор, иод, циано или нитро;
R5 представляет собой фенил, нафтил, тиенил, бензотиенил, пиридил, хинолил, пиразинолил, пиримидил, имидазолил, фуранил, бензофуранил, бензотиазолил, изотиазолил, бензоизотиазолил, тиазолил, изоксазолил, бензизоксазолил, бензимидазолил, триазолил, пиразолил, пирролил, индолил, пирролопиридил, бензоксазолил, оксазолил, пирролидинил, тиазолидинил, пиперазинил, пиперидинил, тетразодил, 3- - 8-членный циклоалкил или 9- - 12-членный бициклоалкил, необязательно содержащий один или два О, S или N - Z , где Z означает водород, C1-C4алкил, C1-C4алканоил, фенил или бензил, где каждая из вышеуказанных групп может независимо друг от друга содержать от одного до трех таких заместителей, как фтор, хлор, бром, формил, C1-C6алкокси или трифторметил, или один заместитель, такой как гидрокси, иод, циано, нитро, амино, циклопропил, NH(C1-C4алкил), N(C1-C4алкил)(C1-C2алкил), COO(C1-C4алкил), CO(C1-C4алкил), SO2NH(C1-C4алкил), SO2N(C1-C4алкил)(C1-C2алкил),
SO2NH2, NHSO2(C1-C4алкил), S(C1-C6алкил), SO2(C1-C6алкил), где вышеназванные C1-C4алкил и C1-C6алкил могут иметь одну двойную или тройную связь и могут содержать один или два заместителя, такие как фтор, хлор, гидрокси, амино, метиламино, диметиламино или ацетил при условии, что R5 является замещенным фенилом;
R11 означает водород, гидрокси, фтор, хлор, COO(C1-C2алкил), циано или CO(C1-C2алкил); и
R12 является водородом или C1-C5алкилом; со следующими условиями;
(a) A является непрямой цепью C1-C12алкила;
(b) R5 не является группой сахаров;
(c) когда R3 и R4 являются водородами и R5 - хлорфенилом, то A не является NH-CH(CH3)-(CH2)3-N(C2H5)2 ;
(d) когда R3 и R4 являются водородами и A-NR1R2, где R1 представляет собой C3-C7циклоалкил и R2-C2-С6алкенил, фенил-(C1-C6алкилен) или гетеро-(C1-C6алкилен), где гетерорадикал означает фурил, тиенил или пиридинил и где вышеназванный фенил может содержать в качестве заместителей фтор, хлор, бром или иод, то R5 не является тетрагидрофуранилом или тетрагидропиранилом;
(e) когда R3 является метокси, метилтио или метилсульфонилом, R4 - водородом и R5 - тетрагидрофуранилом или тетрагидропиранилом, то A не является NH(C1-C2алкил), морфонилом, гидразино или NHC2H4C6H5, фенил которого может содержать в качестве заместителя один метил или две метокси-группы;
(f) когда R3 означает водород, C1-C6алкил, гидразино, хлор, бром, SH или S(C1-C4алкил), R4 - водород и R5-C3-C8 циклоалкил, то A не является гидразино, NH(C1-C2алкил) или N(C1-C6алкил)(C1-C12алкил);
(g) когда R3 и R4 являются водородами и A представляет собой NH(CH2)mCOOH, где m означает 1-12, то R5 не является фенилом, замещенным одним фтором, хлором, бромом или иодом;
(h) когда R3 является водородом, гидрокси, метилтио, хлором или NHбензилом, R4 - водородом и R5 - хлорфенилом или бромфенилом, то A не является NH(C1-C12алкил), NH(аллил) или N(C1-C6алкил)(C1-C12алкил), где вышеназванный C1-C12алкил может содержать в качестве заместителя NC2H5 или NHбензил, который может содержать в качестве заместителей один или два брома, хлора, фтора, NC2H5фенил или морфолинопропил;
(i) когда R3 и R4 являются водородами и R5 - нитрофенилом, то A не является NHR2, где R2 представляет собой C1-C2алкил, который может быть замещен двумя гидрокси-группами или R2 представляет собой фенил или бензил;
(j) когда R3 является хлором или O(C1-C6алкил), R4 - водородом и A - NR1R2, где R1 и R2 независимо друг от друга являются водородом или C1-C6алкилом, то R5 не является хлорфенилом;
(k) когда R3 является водородом, A - бензилом или фенэтилом и R4 - фтором, хлором, бромом или иодом, то R5 не является 5'-деоксирибофуранозилом или 5'-амино-5'-деоксирибофуранозилом.
Предпочтительными соединениями формулы (I) изобретения являются соединения, где R1 представляет собой C1-C4алкил, (C2-C4алкилен)O(C1-C4алкил) или C2-C4гидроксиалкил; соединения, где R2 означает C1-C5алкил, бензил, фенилэтил или бензил, замещенный одним или двумя заместителями, такими как хлор, фтор, метил, этил, метокси, этокси или трет-бутил, или одним трифторметилом; (2-тиенил)метил; (2-тиенил)этил; (2-фуранил)метил; 2-(4- хлортиенил)метил; (2-бензофуранил)метил; (2-бензотиенил)метил; (2-тиазолил)метил или (2-бензотиазолил)метил; соединения, где R1 представляет собой C1-C4алкил, C2-C4алкил, C2-C4гидроксиалкил или (C2-C4алкил)-O-(C1-C2алкил); соединения, где R3 означает водород, метил, этил, метокси, фтор или хлор; соединения, где R4 описывает метилтио, метилсульфонил, метилсульфинил, водород, метил, этил, н-пропил; и соединения, где R5 является фенилом, замещенным двумя или тремя заместителями.
Более конкретными соединениями формулы I являются соединения, где A означает NR1R2, NHCH1R2 или OCHR1R2, где R1 представляет собой C1-C6алкил, который может содержать в качестве заместителя гидрокси, фтор или C1-C2алкокси и может иметь одну двойную или тройную связь, и R2 является бензилом или C1-C5алкилом, который может содержать одну двойную или тройную связь, причем вышеназванные C1-C6алкил или фенил в бензиле могут быть замещены фтором, C1-C6алкилом или C1-C6алкокси; соединения, где A описывает CR1R2R11, где R1 представляет собой C1-C6алкил, который может быть замещен одним C1-C6алкокси или гидрокси, R2 - бензил или C1-C6алкил, где вышеназванные C1-C6алкил или фенил в бензиле могут быть замещены одним C1-C6алкилом, C1-C6алкокси, фтором, хлором или бромом, и R11 означает водород или фтор.
Более конкретные соединения формулы I включают соединения, где R2 представляет собой (C1-C4алкилен) арил, причем вышеназванный арил является фенилом, тиенилом, бензофуранилом, фуранилом, бензотиенилом, тиазолилом, пиридилом или бензотиазолилом.
Более конкретные соединения формулы I, кроме того, включают соединения, где R2 представляет собой бензил, замещенный в параположении этилом, трет-бутилом, метокси, трифторметилом, нитро, фтором, хлором или метилом.
Другие более конкретные соединения формулы I включают соединения, где R2 прикрепляется к хинолилу, пирролилу, пирролидинилу, пиридилу, тетрагидропиранилу, циклопропилу, пиперидинилу или бензил-пиперидинилу через метиленовый или этиленовый мостик.
Более конкретными соединениями (I), кроме того, являются соединения, где R1 или R2 означает C1-C6алкил, который может содержать в качестве заместителя гидрокси, метокси, этокси, хлор, фтор, OC(O)CH3, CO(O)NHCH3 или C(O)NH2.
Другие более конкретные соединения (I) включают соединения, где R2 представляет собой C1-C6алкил, замещенный двумя метокси или этокси-группами или одной COOC2H5, метилтио или фенил группой.
Другие более конкретные соединения (I) включают соединения, где A является NR1R2 или CHR1R2, у которых R1 и R2 вместе с N или CH образуют 5- или 6- членное кольцо, содержащее дополнительно азот, серу и/или один кислород, например пирролидинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридил, пиразинил или пиримидил.
Другие более конкретные соединения (I) включают соединения, где A является NHCHR1R2 или OCHR1R2, в которых CHR1R2 представляет собой 5- или 6-членное кольцо, которое может содержать один кислород или серу, например тетрагидрофуранил, тетрагидротиафуранил и циклопентанил.
Наиболее предпочтительные соединения формулы (I) включают:
3-{ (4-метилбензил)-[3,6-диметил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-4-ил]-амино}-пропан-1-ол;
диэтил-[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиpимидин-4-ил] амин;
2-{ бутил-[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-4-ил]-амино}-этанол;
дибутил-[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1H-пиразоло [3,4-d]пиримидин-4-ил]-амин;
бутил-этил-[6-метил-3-метилcульфaнил-1-(2,4,6-тpиxлopфенил)- 1Н-пиразоло[3,4-d]пиридимидин-4-ил]-амин;
бутил-этил-[6-метил-3-метилсульфонил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н- пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил]-амин;
бутил-циклопропилметил-[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)- 1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил]-амин;
ди-1-пропил-[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н- пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил]-амин;
диаллил-[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-4-ил]-амин;
бутил-этил-[6-хлор-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил) -1H-пиразоло[3,4-d]пиридимидин-4-ил]-амин;
бутил-этил-[6-метокси-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н- пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил]-амин;
пропил-этил-[3,6-диметил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-d] пиримидин-4-ил]-амин;
4-(1-этил-пропил)-6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1Н- пиразоло[3,4-d]пиримидин;
2-[3,6-диметил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-d] пиримидин-4-иламин] -бутан-1-ол;
[3,6-диметил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-d] пиримидин-4-ил)-(1-метилпропил)амин; и
4-(1-метоксиметилпропокси)-3,6-диметил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1Н- пиразоло[3,4-d]пиримидин.
Изобретение касается также фармацевтических композиций для лечения заболеваний, вызванных или усиленных релизинг-фактором кортикотропина; композиции содержат определенные выше соединения формулы I в количестве, эффективном для лечения вышеназванных заболеваний, и фармацевтически приемлемый носитель; фармацевтические композиции для лечения различных воспалений, таких как артриты, астма и аллергии; чувства страха; депрессии; утомляемости; головных болей; боли; рака; воспаления кишечника, включая болезнь Крона, судороги и воспаление толстой кишки; иммунной дисфункции; инфекций вируса иммунодефицита (СПИД); нейродегенеративных заболеваний, таких как старческий склероз мозга; желудочно-кишечных болезней; расстройств аппетита, таких как отсутствие аппетита на нервной почве; геморрагического стресса; зависимости алкогольной и препаративной; наркомании; индуцированных стрессом психопатических состояний и проблем, связанных с зачатием, которые включают соединение формулы I, определенное выше, в количестве, эффективном для лечения вышеназванных заболеваний, и фармацевтически приемлемый носитель.
Изобретение, кроме того, касается метода лечения болезней, вызванных или усиленных релизинг-фактором кортикотропина с помощью введения субъекту при необходимости такого лечения соединения формулы I, определенного выше, в количестве, эффективном для такого лечения, и метода лечения воспалений, таких как артриты, астма и аллергии; чувства страха; депрессий; утомляемости; головных болей; боли; рака; воспаления кишечника, включая болезнь Крона, судороги и воспаление толстой кишки; иммунной дисфункции; инфекций вируса иммунодефицита человека (СПИД); нейродегенеративных заболеваний, таких как старческий склероз мозга; желудочно-кишечных болезней; расстройств аппетита, таких как потеря аппетита на нервной почве; геморрагического стресса; алкогольной и препаративной зависимости; наркомании; индуцированных стрессом психопатических состояний и проблем оплодотворения при обработке определенным ранее соединением формулы I в количестве, эффективном для такого лечения. Предпочтительным методом изобретения является метод введения предпочтительного соединения формулы I, описанного ранее.
Хотя R5 включает циклоалкил и бициклоалкил, содержащие атомы кислорода в кольце и гидроксильные и гидроксиметильные заместители по кольцу, соединения формулы I не включают групп сахаров CnH2n-1On-1, таких как C5H9O4 (рибофуранозил) и C6H11O5(рибопиранозил), которые содержат более двух гидрокси-групп, прямо или через что-то присоединенных к кольцу сахарной группы.
Когда ссылка делается на алкил, то это включает прямую и разветвленную цепочку алкила, если не указано особо.
Когда здесь говорят о 3- - 8-членном циклоалкиле или 9- -12-членном бициклоалкиле, содержащем от одного до трех O, S или N - Z, то это подразумевает, что атомы кислорода и серы в кольце не являются смежными относительно друг друга. Трехчленный циклоалкил имеет как раз один O, S или N - Z. Примером шестичленного циклоалкила, содержащего O и N, является морфолинил.
Когда R2 или R5 является гетероциклической группой, то присоединение группы осуществляется через атом углерода.
Когда здесь говорят при определении R1, R2 и R3 о C1-C4алкиле или C1-C6алкиле, который "может содержать одну или две двойные или тройные связи", то подразумевают, что по крайней мере два атома углерода присутствуют в алкиле при образовании одной двойной или тройной связи и по крайней мере четыре углерода при образовании двух двойных и тройных связей.
Когда алкокси группа, например при определении R1 и R2, может иметь двойную или тройную связь, то это подразумевает, что такая двойная или тройная связь не присоединяется прямо к кислороду.
Соединения формулы I, где A является NR1R2, NHCR1R2R11, OCR1R2R11, SCR1R2R11 или NHR1R2 и R2 представляет собой водород, C1-C6алкил или хлор (в будущем R9), могут быть получены реакцией соединения формулы
где D является Cl и R4, R5 и R6 имеют значения, определенные выше для формулы I, с соединением формулы AH, где A имеет определенные выше значения. Реакция проводится в растворителе в присутствии основания при температуре от примерно 0oC до примерно 150oC. Пригодными растворителями являются органические растворители, такие как ацетонитрил, диметилсульфоксид, ацетон, C2-C15алкилспирты, тетрагидрофуран, хлороформ, бензол, ксилол или толуол, предпочтительно ацетонитрил или диметилсульфоксид.
Когда A является NR1R2, NHNR1R2 или NHCR1R2R11, то используют избыток AH. Взамен могут быть использованы другие основания, такие как карбонат калия или три-(C1-C6)алкиламин. Реакция проводится при температуре примерно 75-150oC. Если реакция проводится в присутствии основания, такого как гидрид натрия или C1-C4 алкоголят калия, то используется молярный эквивалент амина. Если A является OCR1R2R11 или SCR1R2R11, то может быть использовано основание, которое способно депротонировать AH, такое как гидрид щелочного металла, такой как гидрид калия или натрия, или металлоорганическое основание, например диизопропиламид натрия, бис(триметилсилил)амид натрия, диизопропиламид лития, бис(триметилсилил)амид лития, C1-C4алкоголят натрия или н-бутиллитий. В качестве растворителя используют тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, хлористый метилен или толуол, температура реакции изменяется от -78oC до температуры кипения реакционной смеси, предпочтительно 0oC-80oC.
Соединения формулы II, где D является хлором, могут быть получены реакцией соответствующего 4-гидрокси соединения формулы III (не показано) с молярным избытком хлорокиси фосфора или тионилхлорида при температурах между примерно 60 и 140oC, обычно при температуре кипения реакционной смеси. Если реакция выполняется в растворителе, то пригодными растворителями являются галогенированные алканы, такие как хлористый метилен или хлороформ. Реакция может проходить в присутствии основания, такого как N,N-диэтиланилин, триметиламин или карбонат калия.
Соединения формулы II, описанные выше, могут быть получены реакцией соединения формулы
где
R4 и R5 имеют значения, определенные ранее для формулы I, с соединением формулы 
где R9 имеет описанные ранее значения. Реакция обычно проводится в отсутствии растворителя при температурах между примерно 100oC-250oC.
Соединения формул IV и V или имеются в распоряжении, или могут быть получены обычными методами.
Как показано на схеме I, соединения формулы I, где R3 является группами, отличными от R9 (в будущем R10), могут быть получены реакцией соединения формулы I, где R3 представляет собой хлор, обозначенного на схеме I формулой VIII, с нуклеофилом формулы R10H с или без органического или неорганического основания. Пригодными основаниями являются натрий, гидрид натрия и гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид калия, и слабые основания, такие как карбонат калия или триэтиламин. Последний обычно используют, когда R10H означает алканол, C1-C6алкантиол, амин, например NH(C1-C6алкил) или фторид тетрагидробутиламмония. Пригодными растворителями являются диметилсульфоксид, ацетонитрил, C1-C5алкилспирт тетрагидрофуран, бензол, толуол или хлористый метилен.
Соединение формулы IV, как определено ранее, реагирует с избытком мочевины при температуре кипения с образованием соединения формулы VI. Соединение формулы VII образуется по реакции соединения VI с хлорокисью фосфора или тионилхлоридом при температуре между примерно 70oC-140oC и удобно при температуре кипения реакционной смеси при необязательном присутствии основания, такого как N,N-диэтиланилин. Соединение формулы VIII образуется по реакции соединения VII с AH в тех же условиях реакции, как описано выше для реакции соединения II с AH.
Соединения формулы I, где II является CR1R2R11 или C(=CR12R13)R2, могут быть получены, как описано ниже на схеме 2, из соответствующих соединений формулы II, где R4 и R5 имеют значения, определенные ранее, и R9 является R3, как указано для формулы I, реакцией с соединением формулы CHR1R14R15, где R1 имеет значения, определенные для формулы I, и R14 и R15 каждый независимо друг от друга означают COO(C1-C2алкил), CO(C1-C2) или CN с образованием соединения формулы IA. Реакцию проводят в присутствии основания, такого как гидрид натрия, C1-C5алкоголят калия, бис(триметилсилил)амид лития или натрия и диизопропиламид натрия или лития, в среде, инертного к реакции растворителя, такого как диметилсульфоксид, ацетонитрил, C2-C6алкил спирт или N-метил-пирролидон, предпочтительно диметилсульфоксид. Реакция предпочтительно выполняется при повышенных температурах примерно 100oC-110oC.
Соединения формулы IB могут быть получены реакцией соединений формулы IA, где R14 и R15 каждый является COOR, где R является метилом или этилом, с диизобутилалюминийгидридом в среде инертного к реакции растворителя при температурах от примерно -78oC до 40oC, предпочтительно примерно -20oC - +25oC. Подходящими растворителями являются толуол, бензол и тетрагидрофуран, предпочтительно толуол.
Соединения формулы IB могут превращаться в соответствующие соединения формулы
реакцией с соединением формулы R2L, где R2 имеет значения, определенные для формулы I, и L является удаляемой группой, такой как хлор, бром, иод, мезилат или тозилат, в присутствии основания и инертного к реакции растворителя при температурах от примерно 0 до 50oC, предпочтительно при комнатной температуре. Пригодными растворителями являются диметилсульфоксид, C2-C6алкил спирт, тетрагидрофуран, хлористый метилен и диоксан. Соединения формулы
могут быть получены из соответствующих соединений формулы IC реакцией с иодидом лития в растворителе, таком как диметилформамид, диметилсульфоксид и диоксан, при температурах от примерно 50oC до 200oC, предпочтительно примерно 100-150oC. Реакция с образованием соединения IE идет в присутствии воздуха.
Если R2 в вышеприведенной формуле IE является группой формулы CHR2R12, то соединения формулы IE могут, кроме того, превращаться в соответствующие соединения формулы
при использовании тех же условий реакции, что используются и для превращения соединений IC в ID.
Соединения формулы I, где A является CR1R2R11 или C(=CR2R12)R1, могут быть получены согласно схеме 3.
Соединения формулы XIV могут быть получены реакцией триалкоксисоединения R4C(OR)3, где R является C1-C2алкилом и R4 имеет значения, определенные в формуле I, с соединением формулы XIII, где R2 и R11 могут быть заменены = CR2R12, в присутствии уксусного ангидрида и при необязательном присутствии растворителя, такого как этилацетат, хлористый метилен, хлороформ или толуол. Реакция проводится при температурах примерно от 30oC до 150oC, предпочтительно 80oC-120oC. Соединение формулы XV получают реакцией соответствующего соединения формулы XIV с гидразином формулы R5NHNH2, где R5 определен в формуле I, в растворителе, таком как C1-C4 алкилспирт или ацетонитрил, при температуре примерно от 60oC до 120oC, предпочтительно при температуре кипения.
Соединения формулы I, где A является CR1R2R11 могут быть получены реакцией соответствующего соединения формулы XV с R9CONH2, где R9 является водородом, C1-C6алкилом или амином в присутствии хлористого аммония с помощью нагревания при температуре кипения при примерно 240oC. Или же соединение формулы XVI может быть получено из соответствующего соединения формулы XV с R9C(OR)3, где R является C1-C2алкилом, при использовании условий реакции, аналогичных условиям, применяемым при получении соединений формулы II из соединений формулы III, как описано выше.
Соединения формулы XV могут реагировать с избытком мочевины при температуре кипения с образованием соединения формулы XVII. Превращение соединений XVII в XVIII и XIX может осуществляться по той же методике, что приведена на схеме 1 для превращения соединений VII в VIII и IX соответственно.
Соединения формулы I, где A является CR1R2R11, C(=CR2R12)R1, CR2R11NHR1, CR2R11SR1 или C(O)R2 и R3 является R9, как описано выше в формуле II, могут быть получены, как приведено на схеме 4.
Соединения формулы XX, где R4, R5 и R9 имеют описанные выше значения, полученные реакцией соответствующего соединения формулы II с цианидом калия в диметилсульфоксиде, реагируют с реагентом Гриньяра, содержащем группу R1, определенную ранее, с образованием соединения формулы XXI. Дополнительная реакция соединения формулы VII с реагентом Гриньяра, содержащем группу R2, определенную ранее, дает соединение формулы IC. Соответствующие соединения формулы ID, где B является CR1R2R11 или C(=CR2R12)R1, могут быть получены обычными методами.
Соединения формулы I, где группа R1, R2, R3, R4 или R5 содержит сульфокси или сульфинил группу, могут быть получены окислением соответствующего серосодержащего соединения, как известно по предшествующим работам.
Если соединения изобретения содержат один или более хиральных центров, то подразумевают, что изобретение включает рацемические смеси и индивидуальные диастереомеры и энантиомеры таких соединений.
Фармацевтические приемлемые соли кислот получают обычными способами обработкой раствора или суспензии свободного основания формулы I с химическим эквивалентом фармацевтически приемлемой кислоты. Для выделения солей используют обычные методики концентрирования или кристаллизации. Примерами пригодных кислот являются: уксусная, молочная, янтарная, малеиновая, винная, лимонная, глюконовая, аскорбиновая, бензойная, коричная, фумаровая, серная, фосфорная, хлористоводородная, бромистоводородная, иодистоводородная, сульфаминовая, сульфокислоты, такие как метансульфо-, бензолсульфо-, n-толуолсульфокислота и другие родственные кислоты.
Новое соединение изобретения формулы I может вводиться одно или в комбинации с фармацевтически пригодными носителями, как одно- или многократная, вплоть до трех, например, доза. Приемлемыми фармацевтическими носителями являются инертные твердые разбавители или наполнители, стерильные водные растворы и различные органические растворители. Фармацевтические композиции, полученные комбинацией новых соединений формулы I и фармацевтически приемлемых носителей, затем легко вводят в виде разнообразных дозированных форм, таких как таблетки, порошки, лепешки, сиропы, растворы для инъекций и т.д. Такие фармацевтические композиции, если требуется, могут содержать дополнительные ингредиенты, такие как отдушки, связующие вещества, эксципиенты и другие подобные. Таким образом, для орального введения могут использоваться таблетки, содержащие разнообразные эксципиенты, такие как цитрат натрия, карбонат кальция и фосфат кальция, наряду с различными дезинтеграторами, такими как крахмал, альгиновая кислота и некоторые комплексные силикаты, вместе со связующими агентами, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и аравийская камедь. Дополнительно смазывающие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк, часто бывают полезны при таблетировании. Твердые композиции подобного типа могут также быть пригодны для использования в качестве наполнителя для мягких и твердых желатиновых капсул. Предпочтительные для этого материалы включают лактозу или молочный сахар и полиэтиленгликоли с высоким молекулярным весом. Если для орального введения требуются водные суспензии или эликсиры, то необходимый активный ингредиент в них может комбинироваться с различными подслащивающими или вкусовыми добавками, окрашивающими веществами или красителями и, если требуется, эмульгирующими или суспендирующими агентами вместе с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль и их комбинации.
Для парентерального введения могут использоваться растворы нового соединения формулы I в кунжутном или арахисовом масле, водном пропиленгликоле или в стерильном водном растворе. Такие водные растворы будут, если необходимо, содержать буфер; жидкий разбавитель сперва делают изотоническим с помощью подходящей соли или глюкозы. Эти отдельные водные растворы особенно пригодны для внутривенного, внутримышечного, подкожного и внутрибрюшинного введения. Используемая стерильная водная среда легко доступна по стандартным методикам, известным по предшествующим работам.
Кроме того, возможно местное применение соединений настоящего изобретения при лечении воспалительных состояний кожи, и тогда это могут быть кремы, желе, гели, пасты и мази в соответствии с обычной фармацевтической практикой.
Эффективная доза соединения формулы I зависит от предполагаемого пути введения и других факторов, таких как возраст и вес пациента, что обычно известно врачу. Доза также зависит от заболевания, которое лечат. Суточная доза обычно будет изменяться в ряду от примерно 0,1 до 50 мг/кг веса тела пациента. Для лечения воспалительных процессов требуется от примерно 0,1 до примерно 100 мг/кг, для старческого склероза мозга - от примерно 0,1 до примерно 50 мг/кг, так же как и для желудочно-кишечных болезней, потери аппетита на нервной почве, геморрагического стресса, алкогольной и лекарственной зависимости, проблем с оплодотворением и т.д.
Методы тестирования соединений формулы I на их активность как антагонистов рилизинг-фактора кортикотропина (CRF) описаны в Endocrinology, 116, 1653-1659 (1985) и Peptides 10, 179-188 (1989), где определяют сродство к связыванию тестируемого соединения к CRF рецептору. Сродство к связыванию соединений формулы I, выраженное как IC50, обычно изменяется от примерно 0,2 наномолей до примерно 10 микромолей.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение. Используют следующие обозначения: Ph=фенил, Me=метил, трет-Bu=трет-бутил, Et=этил, Pr=пропил.
Пример 1
3-{ (4-Метилбензил)-[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н- пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил]-амино}-пропанол
Смесь 4-хлор-3-метилсульфанил-6-метил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло[3,4-d] пиримидина (788 г, 2 ммоля) и 3-(n-метилбензил)амино-1-пропанола (716 мг, 4 ммоля) в 10 мл ацетонитрила кипятят 4 часа, охлаждают, гасят водой, разбавляют хлористым водородом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водным бикарбонатом натрия и рассолом, разделяют, сушат, упаривают и получают 953 мг названного соединения в виде не совсем белой стеклообразной массы. Материал очищают на хроматографической колонке с силикагелем при использовании в качестве элюента хлороформа и получают белую стеклообразную массу. 1H ЯМР (CDCl3): 1.79 (м, 2H), 2.38 (с, 3H), 2.52 (с, 3H), 2.54 (с, 3H), 3.56 (т, 2H), 3.86 (т, 2H), 5.12 (с, 2H), 7.20 (с, 4H), 7.51 (с, 2H) ч. на 1 млн. 13C ЯМР (CDCl3): 16.20, 21.13, 25.53, 29.64, 43.51, 53.88, 58.24, 127.78, 128.77, 129.33, 133.51, 136.18, 137.41, 142.93, 159.13, 164.89 ч. на млн. ИК(KBr): 3350, 2935, 1540 см-1. Элементный анализ для C24H24N5OSCl3:
Вычислено: C 53.69 H 4.50 N 13.04
Найдено: C 53.33 H 4.44 N 12.84
Пример 2
Следующие соединения получают реакцией соответствующего амина и 4-хлор-3-метилсульфанил-6-метил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидина при использовании методики Примера 1 (см. табл. 1).
Пример 3
Следующие соединения получают реакцией соответствующего амина и 4-хлор-3-метилсульфанил-1-(2,4-дихлор-6-трифторметил-фенил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидина при использовании методики Примера 1 (см. табл. 2).
Пример 4
Следующие соединения получают реакцией соответствующего амина с 4-хлор-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло[3,4-d] пиримидином при использовании методики Примера 1 (см. табл. 3).
Пример 5
Следующие соединения получают при взаимодействии соответствующего амина и соответствующего 4-хлор-1Н-пиразоло[3,4-d] пиримидина при использовании методики Примера 1.
3-{ бензил-[6-этил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-4-ил]амино}-пропанол:
1H ЯМР (CDCl3): 1.25 (т, 3H), 1.82 (м, 2H), 2.52 (с, 3H), 2.76 (кв.2H), 3.58 (т, 2H), 3.87 (т, 2H), 5.15 (с, 2H), 7.25-7.4 (м, 5H), 7.50 (с, 2H) ч. на млн.
3-{ (п-хлорбензил)-[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил) -1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил]-амино}-пропанол:
1H ЯМР(CDCl3): 1.83 (м, 2H), 2.52 (с, 3H), 2.55 (с, 3H), 3.59 (м, 2H), 3.88 (т, 2H), 4.36 (т, 1H), 5.12 (с, 2H), 7.2-7.4 (м, 4H), 7.76 (с, 2H), 7.2-7.4 (м, 4H), 7.76 (с, 2H), ч. на млн.
3-{ бензил-[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-1Н -пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил]-амино}-пропанол:
1H ЯМР (CDCl3): 1.80(м, 2H), 2.50 (с, 3H), 2.52 (с, 3H), 3.55 (т, 2H), 3.88 (т, 2H), 5.15 (с, 2H), 7.25-7.45 (м, 5H), 7.75 (с, 2H) ч.на млн.
3-{ бензил-[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-триметил-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-4-ил]-амино}-пропанол:
1H ЯМР (CDCl3): 1.75-1.85 (м, 2H), 1.95 (с, 6H), 2.33 (с, 6H), 2.33 (с, 3H), 2.50 (с, 6H), 3.51 (т, 2H), 3.90 (т.2H), 5.20 (с, 2H), 7.0 (с, 1H), 7.25-7.45 (м, 5H) ч. на млн.
3-{ бензил-[3,6-диметил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло- [3,4-d] пиримидин-4-ил]-амино}-пропанол:
1H ЯМР (CDCl3): 1.84-2.0 (м, 2H), 2.41 (с, 3H), 2.51 (с, 3H), 3.55 (т, 2H), 3.91 (т, 2H), 4.99 (с, 2H), 7.3-7.5 (м, 5H), 7.47 (с, 2H) ч. на млн.
3-{ (4-метилбензил)-[6-метил-3-пропил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н- пиразоло[3,4-d]-пиримидин-4-ил]-амино}-пропанол:
1H ЯМР (CDCl3):0,78 (т, 3H), 1.65-1.90 (м, 4H), 2.38 (с, 3H), 2.54 (с, 3H), 2.77 (т, 2H), 3.57 (т, 2H), 3.89 (т,2H), 4.93 (с, 2H), 7.18 (кв, 4H), 7.50 (с, 2H) ч. на млн.
3-{ (4-метилбензил)-[6-метил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло [3,4-d] пиримидин-4-ил]-амино}-пропанол:
1H ЯМР (CDCl3) 1.85 (м, 2H), 2.32 (с, 3H), 2.52 (с, 3H), 3.57 (м, 2H), 3.96 (т, 2H), 4.92 (с, 2H), 5.51 (шир с, 1H), 7.1-7.2 (м, 4H), 7.50 (с, 4H) ч. на млн.
3-{ (4-метилбензил)-[6-метил-3-этил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло- 3,4-d]пиримидин-4-ил]-амино}-пропанол:
1H ЯМР (CDCl3): 1.23 (т,3H), 1.78 (м, 2H), 2.34 (с, 3H), 2.50 (с, 3H), 3.54 (т, 2H), 3.85 (т, 2H), 4.90 (с, 2H), 7.15 (кв, 4H), 7.48 (с, 2H) ч. на млн.
3-{ (4-метилбензил)-[3,6-диметил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1Н-пиразоло- [3,4-d]пиримидин-4-ил]-амино}-пропанол:
1H ЯМР (CDCl3): 1.82 (м, 2H), 1.90 (с, 6H), 2.3 (с, 3H), 2.35 (с, 3H), 2.41 (с, 3H), 2.55 (с, 3H), 3.55 (т,2H), 3.93 (т, 2H), 4.95 (с, 2H), 6.94 (с, 2H), 7.18 (кв, 4H) ч. на млн.
3-{ бензил-[6-хлор-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло- [3,4-d]пиримидин-4-ил]-амино}-пропанол:
1H ЯМР (CDCl3): 1.85 (м, 2H), 2.54 (с, 3H), 3.62 (т, 2H), 3.85 (т, 2H), 5.17 (с, 2H), 7.25-7,4 (м, 5H), 7.50 (с, 2H) ч. на млн.
3-{ бензил-[3-метилсульфанил-6-трифторметил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н- пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил]-амино}пропанол:
1H ЯМР (CDCl3): 1.96 (м, 2H), 2.11 (т,1H), 2.60 (с, 3H), 3.68 (кв, 2H), 3.93 (т,2H), 5.22 (с, 2H), 7.2-7.4 (м,5H), 7.55 (с, 2H), ч.на млн.
3-{ бензил-[3-метилсульфанил-1-( α -нафтил)-1Н-пиразоло[3,4-d] пиримидин-4-ил]амино}-пропанол:
1H ЯМР (CDCl3): 2.60 (с, 3H), 3.8-4.0 (м, 4H), 5.25 (с,2H), 7.25-7.70 (с, 10H), 7.9-8.05 (м, 2H), 8.30 (с, 1H) ч. на млн.
2-{ бутил-[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4-дихлор-6-трифторметилфенил)- 1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил]-амино}-этанол:
1H ЯМР (CDCl3): 1.0 (т, 3H), 1.45 (м, 2H), 1.77 (м, 2H), 3.8-4,0 (м, 6H), 5.62 (шир с, 1H), 7.72 (с, 2H) ч. на млн.
этил-бутил-[6-хлор-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-4-ил]-амин:
1H ЯМР (CDCl3): 0.97 (т, 3H), 1.34 (т, 3H), 1.44 (м, 2H), 1.72 (м, 2H), 2.63 (с, 3H), 3.73 (дд, 2H), 3.83 (кв, 2H), 7.47 (с, 2H) ч.на млн.
бутил-[3,6-диметил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-d] пиримидин-4-ил]-этил-амин:
1H ЯМР (CDCl3): 0,96 (т, 3H), 1.29 (т, 3H), 1.3-1.45 (м, 2H), 1.6-1.8 (м, 2H), 1.90 (с, 6H), 2.29 (с, 3H), 2.42 (с, 3H), 2.66 (с, 3H), 3.70 (дд, 2H), 3.77 (кв, 2H), 6.92 (с, 2H) ч. на млн.
фтор-бутил-[3,6-диметил-1-(2,4,6-тpиметилфенил)-1H-пиразоло [3,4-d]пиримидин-4-ил]амин:
1H ЯМР (CDCl3): 1.00 (т, 3H), 1.3 (д, 3H), 1.6-1.72 (м, 2H), 1,90 (2 серии с, 6H), 2.30 (с, 3H), 2.49 (с, 3H), 2.62 (с, 3H), 4.4-4.5 (м, 1H), 4.9 (д, 1H), 6.9 (с,2H) ч.на млн.
[3,6-диметил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-d] пиримидин-4-ил] (1-этилпропил)-амин гидрохлорид:
1H ЯМР (CDCl3): 1.08 (т, 6H), 1.83 (м, 4H), 1.90 (с, 6H), 2.35 (с, 3H), 2.60 (с, 3H), 2.75 (с, 3H), 4.0-4.15 (м,1H), 6.97 (с, 2H), 10,1 (д, 1H), 14.9 (с, 1H) ч. на млн.
2-[3,6-диметил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил- амино]бутан-1-ол гидрохлорид:
1H ЯМР (CDCl3): 1.07 (т, 3H), 1.8-2.0 (м, 2H), 1.89 (с, 3H), 1.91 (с, 3H), 2.33 (с, 3H), 2.76 (с, 3H), 2.84 (с, 3H), 3.69 (шир с, 1H), 4.03 (шир с, 1H), 5.05 (шир с, 1H), 6.58 (шир с, 1H), 6.98 (с, 2H) ч. на млн.
Пример 6
3-{ Бензил-[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-4-ил]-амино}-пропан-1-ол ацетат
Раствор 3-{ бензил-[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н- пиразоло[3,4-d] пиримидин-4-ил] амино}-пропанола (80 мг 0.148 ммолей) в 1 мл хлористого метилена обрабатывают уксусным ангидридом (38 мг, 0.37 ммолей) и триэтиламином (38 мг, 0.37 ммолей), перемешивают 15 часов при комнатной температуре, смесь гасят водой, вносят несколько капель разбавленной HCl и экстрагируют этилацетатом. Органический слой нейтрализуют водным бикарбонатом натрия, промывают рассолом, разделяют, сушат и упаривают, получают названное соединение в виде масла. Масло очищают на хроматографической колонке с силикагелем при элюировании хлороформом и получают 57 мг названного соединения в виде белого стеклообразного вещества.
1H ЯМР (CDCl3): 2.0 (с, 3H), 2.03 (м, 2H), 2.45 (с, 3H), 2.60 (с, 3H), 3.74 (т, 2H), 4.10 (т, 2H), 5.1 (с, 2H), 7.2-7.4 (м, 5H), 7.50 (с, 2H) ч. на млн.
Пример 7
Следующие соединения получают при ацилировании исходного примера 6 из соответствующего гидроксипроизводного.
3-{ (4-метилбензил-[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н- пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил]-амино}-пропан-1-ол ацетат:
1H ЯМР (CDCl3): 1.99 (с, 3H), 1.95-2.06 (м, 2H) ,2.22 (с, 3H), 2.49 (с, 3H), 2.59 (с, 3H), 3.75 (т, 2H), 4.12 (т, 2H), 5.05 (с, 2H), 7.18 (кв, 4H), 7.50 (с, 2H) ч. на млн.
2-{этил-[3-метилсульфанил-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-1Н- пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил]-амино}этан-1-ол ацетат:
1H ЯМР (CDCl3): 1.39 (т, 3H), 2.07 (с, 3H), 2.69 (с, 3H), 3.98 (кв, 2H), 4.04 (т, 2H), 4.43 (т, 2H), 7.77 (с, 2H), 8.32 (с, 1H) ч. на млн.
2-{ бутил[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1H- пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил]-амино}-этан-1-ол ацетат:
1H ЯМР (CDCl3): 0.98 (т,3H), 1.3-1.5 (м, 2H), 1.65-1.85 (м, 2H), 2.04 (с, 3H), 2.47 (с, 3H), 3.83 (т,2H), 4.02 (т,2H), 4.40 (т, 2H), 7.50 (с, 2H) ч. на млн.
Пример 8
4-{ N-(4-метилбензил)-N-(3-метокси)пропил} амино-[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин
Раствор 3-{ [4-пиразоло[3,4-d] пиримидин-4-ил]-амино}-пропанола (96 мг, 0.15 ммолей) в 1 мл сухого тетрагидрофурана (ТГФ) обрабатывают гидридом натрия (60% в масле) (7 мг, 0.18 ммолей), затем добавляют иодистый метил, смесь перемешивают 15 часов при комнатной температуре, гасят водой, экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат, упаривают и получают бесцветное вещество, которое очищают на хроматографической колонке с силикагелем при элюировании хлороформом, и получают 60 мг названного соединения в виде стеклообразного вещества.
1H ЯМР (CDCl3): 1.95 (м, 2H), 2.32 (с, 3H), 2.47 (с, 3H), 2.56 (с, 3H), 3.24 (с, 3H), 3.39 (т, 2H), 3.75 (т, 2H), 5.01 (с, 2H), 7.15 (кв, 4H), 7.47 (с, 2H) ч. на млн.
Пример 9
Следующие соединения получают согласно методике примера 8 из соответствующего гидроксипроизводного и иодистого алкила.
4-[бензил-(3-этоксипропил)] амино-3-метилсульфанил-6-метил-1-(2,4,6- трихлорфенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин:
1H ЯМР (CDCl3):1.12 (т, 3H), 1.97 (м, 2H), 2.47 (с, 3H), 2.56 (с, 3H), 3.37 (кв, 2H), 3.48 (т, 2H), 3.80 (т,2H), 5.07 (с, 2H), 7.23- 7.40 (м, 5H), 7.49 (с, 2H) ч. на млн.
4-[бензил-(3-метоксипропил)] амино-3-метилсульфанил-6-метил- -1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин:
1H ЯМР (CDCl3): 2.0 (м, 2H), 2.5 (с, 3H), 2.57 (с, 3H), 3.25 (с, 3H), 3.4 (т, 2H), 3.8 (т, 2H), 5.1 (с, 2H), 7.2-7.4 (м, 5H), 7.48 (с, 2H) ч. на млн.
Пример 10
3-{ Бензил-[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-4-ил]-амино}-пропан-1-ол-метилкарбамат
Раствор 3-{ бензил-[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)- -1H-пиразоло[3,4-d] пиримидин-4-ил] -амино}-пропана-1-ола (100 мг, 0.191 ммолей) в 2 мл сухого ТГФ обрабатывают 6 мг 60% гидрида натрия в масле, вносят метилизоцианат (39 мг, 6,78 ммолей) при комнатной температуре, перемешивают 10 часов при этой температуре, гасят водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат, упаривают и получают 110 мг белого вещества, которое очищают на хроматографической колонке с силикагелем и получают 79 мг названного соединения в виде белого стеклообразного вещества.
1H ЯМР (CDCl3): 2.03 (м, 2H), 2.51 (с, 3H), 2.59 (с, 3H), 2.77 (д, 3H), 3.79 (т, 2H), 4.12 (т, 2H), 4.50 (шир с, 1H), 5.17 (с, 2H), 7.2-7.45 (м, 5H), 7.51 (с, 2H)ч. на млн.
Пример 11
Следующие соединения получают по методике Примера 10 из соответствующего гидроксипроизводного и метилизоцианата или метилтиоизоцианата.
3-{ (4-метилбензил)-[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н- пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил]-амино}-пропан-1-ол метилкарбамат:
1H ЯМР (CDCl3): 2.02 (м, 2H), 2.36 (с, 3H), 2.49 (с, 3H), 2.59 (с, 3H), 2.77 (д, 3H), 3.76 (т, 2H), 4.12 (т, 2H), 4.55 (шир с, 1H), 5.12 (с, 2H), 7.29 (кв, 4H), 7.50 (с, 2H) ч. на млн.
4-[п-метилбензил)-3-(N-метилсульфанилкарбамоилоксипропил)] -амино-3-метилсульфанил-6-метил-1-(2,4,6-трихлорфенил)- 1H-пиразоло[3,4-d] пиримидин и 4-[(п-метилбензил)-3-(N-метилкарбамоил-тиопропил)] амино-3-метилсульфанил-6- метил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин:
Смесь названных соединений получают в соотношении 2:1.
1H ЯМР (CDCl3): 2.05-2.25 (м, 2H), 2.36 (с, 3H), 2.51 (с, 3H), 2.59 (с, 1/3х3H), 2.60 (2/3х3H), 2.75 (д, 1/3х3H), 3.05 (д, 2/3х3H), 3.78 (т, 2H), 4.47 (т, 2/3х2H), 4.54 (т, 1/3х2H), 5.06 (с, 2H), 6.2 (шир.с, 2-3H), 6.5 (шир.с, 1/3H), 7.19 (кв, 4H), 7.51 (с, 3H) ч. на млн.
Пример 12
3-{ Бензил-[6-метил-3-метилсульфинил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1H-пиразоло [3,4-d]пиримидин-4-ил]-амино}-пропанол.
Раствор 3-{ бензил-[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н- пиразоло[3,4-d] пиримидин-4-ил] -амино}пропанола (42 мг; 0.077 ммолей) и м-хлорнадбензойной кислоты (14 мг, 0.081 ммолей) в 0.5 мл хлористого метилена перемешивают 3 часа при комнатной температуре, реакцию гасят водой и насыщенным тиосульфатом натрия и экстрагируют хлористым метиленом. Органический слой промывают насыщенным бикарбонатом натрия, сушат, упаривают и получают масло, которое очищают на хроматографической колонке с силикагелем при элюировании 2% метанолом в хлороформе, и получают 46 мг названного соединения в виде белого стеклообразного вещества.
1H ЯМР (CDCl3): 1.88 (м, 2H), 2.54 (с, 3H), 2.73 (с, 3H), 3.5-3.7 (м, 4H), 4.3 (м, 1H), 5.15 (ABq, JAB=16 Гц, 2H),
7.2-7.4 (м, 5H), 8.47 (AB, 2H) ч. на млн.
Пример 13
Следующие соединения получают методом примера 12, исходя из соответствующего метилсульфанилпроизводного.
4-(н-бутил-этил)aминo-3-метилcульфинил-6-мeтил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н- пиразоло[3,4-d]пиримидин:
1H ЯМР (CDCl3): 0.98 (т,3H), 1.35 (т, 3H), 1.46 (м, 2H), 1,71 (м, 2H), 2.48 (с, 3H), 3.08 (с, 3H), 3.65-4.10 (м, 4H), 7.52 (ABq, JAB=2 Гц, 2H) ч. на млн.
4-диэтилaминo-3-метилcульфинил-6-метил-1-(2,4,6-трихлорфенил)- -1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин:
1H ЯМР (CDCl3): 1.36 (т, 6H), 2.49 (с, 3H), 3.11 (с, 3H), 3.78 (м, 2H), 3.99 (м, 2H), 7.52 (ABq, JAB=1.7 Гц, 2H) ч. на млн.
Пример 14
Следующие соединения получают методом, аналогичным методу из примера 12, исходя из соответствующего метилсульфанилпроизводного и 2.5 эквивалентов м-хлорнадбензойной кислоты в хлористом метилене. Смесь перемешивают 15 часов при комнатной температуре.
3-{ бензил-[6-метил-3-метилсульфонил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-4-ил]-амино}-пропанол:
1H ЯМР (CDCl3): 1.8 (м, 2H), 2.52 (с, 3H), 3.40 (с, 3H), 3.60 (т.2H), 3.90 (т, 2H), 5.16 (с, 2H), 5.16 (с, 2H), 7.2-7.4 (м, 4H), 7.50 (с, 2H) ч. на млн.
3-{ (4-метилбензил)-[6-метил-3-метилсульфонил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил]-амино}-пропанол:
1H ЯМР (CDCl3): 1.8 (м, 2H), 2.34 (с, 3H), 2.52 (с, 3H), 3.43 (с, 3H), 3.61 (т, 2H), 3.90 (т, 2H), 5.14 (с, 2H), 7.13 (с, 4H), 7.56 (с, 2H) ч. на млн.
4-(N-бутил-N-этил)амино-6-метил-3-метилсульфонил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин:
1H ЯМР (CDCl3): 0.95 (т, 3H), 1.30 (т,3H), 1.37 (м, 2H), 1.69 (м, 2H), 2.47 (с, 3H), 3.42 (с, 3H), 3.85 (т, 2H), 3.93 (кв, 2H), 7.53 (с, 2H) ч. на млн.
4-N, N-диэтиламино-6-метил-3-метилсульфонил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н- -пиразоло[3,4-d]пиримидин:
1H ЯМР (CDCl3): 1.29 (т, 3H), 2.45 (с, 3H), 3.40 (с, 3H), 3.91 (кв., 2H), 7.50 (с, 1H) ч. на млн.
2-{N-бутил-N-[6-метил-3-метилсульфонил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1H- пиразоло[4,3-d]пиримидин-4-ил]амино}-этанол:
1H ЯМР (CDCl3): 0.95 (т, 3H), 1.30-1.50 (м, 2H), 1.50-1.70 (м, 2H), 2.66 (с, 3H), 2.76 (т, 2H), 3.16 (т,2H), 3.44 (с, 3H), 3.9-4.0 (м, 1H), 4.79 (т, 2H), 7.55 (с, 2H) ч. на млн.
Пример 15
Этил-бутил-[6-метокси-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-4-ил]амин
К 1 мл метанола добавляют натрий (25 мг), смесь перемешивают до полного растворения натрия, полученный раствор обрабатывают этил-бутил- [6-хлор-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло(3,4-d]пиримидин-4-ил]амином (100 мг, 0,21 ммолей), кипятят 3 часа, затем реакцию гасят водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат, упаривают и получают маслообразный остаток, который очищают на хроматографической колонке с силикагелем и получают 73 мг названного соединения в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (CDCl3): 0.96 (т, 3H), 1.35 (т,3H), 1.42 (м, 2H), 1.71 (м, 2H), 2.63 (с, 3H), 3,74 (дд, 2H), 3.86 (кв, 2H), 3.91 (с,3H), 7.46 (с,2H) ч. на млн.
Пример 16
Диметиловый эфир 2-бутил-2-[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6- трихлорфенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил]-малоновой кислоты
Суспензию 60% гидрида натрия в масле (0.240 г, 6 ммолей) в 5 мл диметилсульфоксида (DMCO) обрабатывают диметилбутилмалонатом (0.948 г, 6 ммолей), перемешивают 10 минут, вносят 4-хлор-3-тиометил-6-метил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло[3,4-d] пиримидин (1.182 г, 3 ммолей), нагревают 1 час при 100oC, реакцию гасят водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат, упаривают, получают сырой продукт в виде масла, который разбавляют 2-пропанолом, упаривают досуха и получают желтое твердое вещество. Это вещество очищают на хроматографической колонке с силикагелем при элюировании от 60:40 хлороформом: гексаном до 80:20 хлороформом: гексаном, получают 1.349 г продукта в виде желтого твердого вещества, которое затирают в метаноле и выделяют 669 мг желтого твердого вещества, т.пл. 146-152oC;
1H ЯМР(CDCl3): 0.81 (т, 3H), 1.10-1.40 (м, 4H), 2.54-2.63 (м, 2H), 2.65 (с, 3H), 2.66 (с, 3H), 3.84 (с, 6H), 7.52 (с, 2H) ч. на мин.
Пример 17
Диэтиловый эфир 2-бутил-2-[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6- трихлорфенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил]малоновой кислоты
Названное соединение получают по методике примера 16, реакцией с диэтил-бутилмалонатом, т.пл. 148-150oC;
1H ЯМР (CDCl3) 0.80 (т, 3H), 1.1-1.4 (м, 10H), 2.45-2.65 (м, 2H), 2.63 (с, 3H), 2.64 (с, 3H), 4.29 (кв, 4H), 7.50 (с, 2H) ч. на млн.
Пример 18
Метиловый эфир 2-[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н- пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил] гексановой кислоты
Раствор диметилового эфира 2-бутил-2-[6-метил-3-метилсульфанил-1- (2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло[3,4-d] пиримидин-4-ил] малоновой кислоты (311 мг, 0.57 ммолей) в 4 мл толуола обрабатывают 1.5 М диизобутилалюминийгидридом (DIBAL) (0.84 мл, 1.254 ммолей), перемешивают 1 час при комнатной температуре, вносят дополнительно 0.3 мл DIBAL, перемешивают 15 минут, реакцию гасят метанолом, перемешивают 1 час, фильтруют через целит. Фильтрат упаривают досуха, остаток обрабатывают водой и хлороформом. Органический слой сушат, упаривают и получают 290 мг сырого материала, который очищают на хроматографической колонке с силикагелем при элюировании хлороформом и получают 164 мг названного соединения в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3): 0.87 (т, 3H), 1.2-1.5 (м, 4H), 1.96-2.10 (м, 1H), 2.1-2.3 (м, 1H), 2.68 (с, 3H), 2.69 (с, 3H), 3.71 (с, 3H), 4.22 (т, 1H), 7.50 (с, 2H) ч. на млн.
Пример 19
Этиловый эфир 2-[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)- -1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил] гексаноновой кислоты
Названное соединение получают по методике примера 18 реакцией с диэтиловым эфиром 2-бутил-2-[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил] малоновой кислоты.
1H ЯМР (CDCl3): 0.88 (т, 3H), 1.20 (т,3H), 1.2-1.5 (м,4H), 2.0-2.1 (м, 1H), 2.1-2.3 (м, 1H), 2.67 (с, 3H), 2.69 (с, 3H), 4.19 (кв, 2H), 4.39 (т, 1H), 7.50 (с, 2H) ч. на млн.
Пример 20
Метиловый эфир 2-этил-2-[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-4-ил]-гексановой кислоты
Раствор метилового эфира 2-[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло [3,4-d] пиримидин-4-ил] -гексановой кислоты (217 мг, 0.445 ммолей) в 1 мл DMCO обрабатывают 60% гидридом натрия в масле (46 мг, 1.15 ммолей), перемешивают 20 минут при комнатной температуре, вносят этилиодид (0,2 мл), перемешивают 15 часов при комнатной температуре, реакцию гасят рассолом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают дважды рассолом, разделяют, сушат, упаривают и получают 233 мг сырого материала, который очищают на хроматографической колонке с силикагелем при элюировании хлористым метиленом и получают 146 мг названного соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3): 0.74 (т, 3H), 0.83 (т, 3H), 1.2-1.4 (м, 2H), 2.1-2.55 (м, 4H), 2.64 (с, 3H), 2.70 (с, 3H), 3.74 (с, 3H), 7.51 (с, 2H) ч. на млн.
Пример 21
4-(1-этил-пентил)-6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н- пиразоло[3,4-d] пиримидин и 3-[6-метил-3-метилсульфанил-1- (2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил]гептан-3-ол
Раствор метилового эфира 2-этил-2-[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4, 6-трихлорфенил)-1H-пиразоло[3,4-d] пиримидин-4-ил] -гексановой кислоты (89 мг, 0.173 ммолей) в 2 мл диметилформамида (ДМФА) обрабатывают иодистым литием, кипятят 5 часов, вносят дополнительное количество иодистого лития (433 мг), дополнительно нагревают смесь 1 час, нейтрализуют кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат, упаривают и получают 79 мг сырого материала, который содержит два основных компонента, которые разделяют на хроматографической колонке на две фракции. Одна фракция показывает чистый компонент 3-[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло[3,4-d] пиримидин-4-ил] -гептан-3-ол и другая фракция - смесь названных соединений при весовом соотношении 55 к 45.
1H ЯМР (CDCl3) для 3-[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло[3,4-d] пиримидин-4-ил]-гептан-3-ола: 0.68 (т, 3H), 0.79 (т, 3H), 0.8 (м, 1H), 1.1-1.5 (м, 3H), 2.0-2,2 (м, 2H), 2.2-2.5 (м, 2H), 2.67 (с, 3H), 2.72 (с, 3H), 5.79 (с, 1H), 7.51 (с: 2H) ч. на млн.
1H ЯМР (CDCl3) для смеси названных соединений: 1.4-2.4 (м, 10H), 1.6-1.8 (м, 0.55 2H), 1.8-2.0 (м, 0.55 2H), 2.0-2.2 (м, 0.45 2H), 2.2-2.4 (м, 0.45 2H), 2.665 (с, 0.55x3H), 2.672 (с, 0.45х3H), 2.686 (с, 0.55х3H), 2.718 (0.45х2H), 3.34 (м, 0.55 H), 5.79 (с, 0.45H), 7.49 (с, 0.55х2H), 7.51 (с, 0.45х2H) ч. на млн.
Пример 22
A. 2-(2-этил-бутил)-3-этокси-бут-2-еннитрил
Смесь 4-этил-3-оксо-гексаннитрила (1.013 г, 7.28 ммолей), уксусного ангидрида (1,5 мл) и триэтил-ортоацетата (1.240 г, 7.64 ммолей) кипятят в течение ночи, обрабатывают этилацетатом и водой. Слои этилацетата и рассола разделяют. Органический слой сушат, упаривают и получают 1.262 г сухого масла, которое прямо используют для следующей реакции.
1H ЯМР (CDCl3) 0,8-1,0 (м, 6H), 1,44 (Т, 3H), 1,4-1,8 (м, 4H), 2,61 (с, 3H), 3,03 (м, 1H), 4,28 (кв, 2H) ч. на млн.
B. 1-[5-амино-3-метил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1H-пиразол-4-ил]- -2-этил-бутан-1-он
Смесь 2-(2-этил-бутил)-3-этокси-бут-2-еннитрила (407 мг, 1,94 ммолей) и триметилфенилгидразина (280 мг, 1,86 ммолей) в 5 мл метанола кипятят 5 часов, реакцию гасят водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат, упаривают и получают 584 мг коричневого масла, которое очищают на хроматографической колонке с силикагелем при элюировании гексаном: хлороформом 1:1 и получают 222 мг желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3): 0,8-1,0 (две группы т, 6H), 1,4- 1,9 (м, 4H), 2,04 (с, 6H), 2,22 (с, 3H), 2,32 (с, 3H), 2,54 (с, 3H), 2,85-3,05 (м, 1H), 5,71 (шир с, 2H), 6,97 (с, 2H) ч. на млн.
C. 4-(1-этил-пропил)-6-метил-3-метил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1H- пиразоло[3,4-d]пиримидин
Смесь 1-[5-амино-3-метил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1Н-пиразол-4-ил] -2-этил-бутан- -1-она (598 мг, 1,91 ммолей), ацетамида (2,311 г, 39,1 ммолей) и хлористого аммония (2,057 г, 38,5 ммолей) кипятят 5 часов, вносят дополнительно 2,029 г ацетамида, проводят дополнительное нагревание в течение 16 часов (ТСХ показывает некоторое количество исходного материала). 3атем дополнительно прибавляют к смеси еще 2,049 г ацетамида, нагревают 16 часов и ГХ-масс-спектрометрия показывает окончание реакции. Смесь гасят водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат, упаривают досуха и получают коричневое масло, которое очищают на хроматографической колонке с силикагелем и получают 221 мг названного соединения в виде масла.
1H ЯМР (CDCl3): 0.86 (т. 6H), 1.70-1.85 (м, 2H), 1,91 (с, 6H), 1.90-2,05 (м, 2H), 2.34 (с, 3H), 2.70 (с, 3H), 2.74 (с, 3H), 3.15-3.30 (м, 1H), 6.98 (с, 2H) ч. на млн.
Пример 23
4-(1-метоксиметил-пропокси)-3,6-диметил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1H- пиразоло[3,4-d]пиримидин
Смесь 1-метокси-2-бутанола (208 мг, 1.99 ммолей) и гидрида натрия (53 мг, 1.33 ммолей) в сухом ТГФ (1 мл) перемешивают 10 минут при комнатной температуре, обрабатывают 4-хлор-3,6-диметил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1Н- пиразоло[3,4-d]пиримидином (200 мг, 0.665 ммолей), перемешивают 2 часа при комнатной температуре, реакцию гасят водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат, упаривают и получают масло, которое очищают на хроматографической колонке с силикагелем при элюировании хлороформом и получают 185 мг названного соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3): 1.02 (9 т, 3H), 1.7-1.9 (м, 2H), 1.90 (с,3H), 1.91 (с, 3H), 2.30 (с, 3H), 2.53 (с, 3H), 2.62 (с, 3H), 3.41 (с, 3H), 3.5-3.89 (м, 2H), 5.64 (м, 1H), 6.94 (с, 2H) ч. на млн.
Пример 24
A. 2-(2-этил-гексаноил)-3-метокси-бут-2-ен-нитрил
Названное соединение получают по методике примера 22A реакцией 4-этил-3-оксо-октан-нитрила, уксусного ангидрида и триметилортоацетата с образованием коричневого масла, которое очищают на силикагеле и получают смесь двух изомеров в виде светло-коричневого масла.
1H ЯМР (CDCl3): 0,8-0,95 (м, 6H), 1,1-1,8 (м, 8H), 2,62 (2 группы с, 3H), 3,0-3,2 (м, 1H), 4,0 (две группы с) ч. на млн.
B. 1-[5-амино-3-метил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1H-пиразол-1-ил] 2-этил-гексан-1-он
Названное соединение получают по методике примера 22B из 2-(2-этил-гексаноил)-3-метокси-бут-2-ен-нитрила и триметилфенилгидразина в виде желтого масла.
1H ЯМР (CDCl3): 0,85-1,0 (м, 6H), 1,20-1,40 (м, 4H), 1,40-1,70 (м, 2H), 1,70-1,85 (м, 2H), 2,026 (с, 3H), 2,033 (с, 3H), 2,32 (с, 3H), 2,51 (с, 3H), 2,98-3,05 (м, 1H), 5,67 (с, 2H), 6,96 (с, 2H) ч. на млн.
C. 4-(1-этил-пентил)-6-метил-3-метил-1-(2,4,6-триметилфенил) -1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин
Названное соединение получают по методике примера 22C из 1-[5- амино-3-метил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1H-пиразол-4-ил]-2-этил- гексан-1-она и ацетамида в виде светлого масла.
1H ЯМР (CDCl3): 0,86 (т, 6H), 1,2-1,4 (м, 4H), 1,7-1,9 (м, 2H), 1,9-2,0 (м, 2H), 1,91 (с, 3H), 1,93 (с, 3H), 2,36 (с, 3H), 2,70 (с, 3H), 2,74 (с, 3H), 3,24-3,35 (м, 1H), 6,99 (с, 2H) ч. на млн.
Следующие методики иллюстрируют получение исходных материалов, используемых в вышеприведенных примерах.
Методика A
5-Амино-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразол- 4-карбоксамид
Смесь бис(метилтио)метиленцианоацетамида (7.800 г, 50 ммолей) и 2,4,6-трихлорфенилгидразина (10.575 г, 50 ммолей) в 250 мл метанола кипятят 2,5 часа, охлаждают, добавляют воду, выпавший осадок отфильтровывают и получают 14.323 г (81,5% выход) названного соединения в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3): 2.6 (с, 3H), 5.5 (шир с, 2H), 7.5 (с, 2H) ч. на млн.
При перекристаллизации небольшого количества твердого вещества из хлороформа получают белые кристаллы, т.пл. 198-199oC. Элементный анализ для C11H9Cl3N4OS:
Вычислено: C 37.57 H 2.58 N 15.93
Найдено: C 37.54 H 2.51 N 15.73
Методика B.
1. 5-Амино-3-метилсульфанил-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-1Н-пиразол -4-карбоксамид
Названное соединение получают в виде белого твердого вещества по методу методики A из 2,6-дихлор-4-трифторметилфенилгидразина. 1H ЯМР (CDCl3): 2.58 (с, 3H), 5.25 (шир с, 2H), 7.72 (с, 2H) ч. на млн.
2. 5-амино-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид
Названное соединение получают в виде белого твердого вещества по методу Методики A из 2,4,6-триметилфенилгидразина.
1H ЯМР (CDCl3) 1.98 (с, 6H), 2,25 (с, 3H), 2.5 (с,3H),5,2 (шир с, 2H), 7.9 (с, 2H) ч. на млн.
3. 5-амино-3-метилсульфанил-1-(2,6-дихлор-4-трифторметил-фенил) -1H-пиpaзол-4-карбонитрил
Названное соединение получают по методу методики A из бис (метилсульфанил)метиленмалононитрила и 2,6-дихлор-4- трифторметилфенилгидразина. 1H ЯМР (CDCl3): 2,5 (с, 3H), 4.5 (с, 2H), 7.75 (с, 2H) ч. на млн.
4. 5-амино-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил
Названное вещество получают в виде оранжевого твердого материала с т.пл. 208.5-209.5oC по методу методики A из этоксиметиленмалонитрила и 2,4,6-трихлорфенилгидразина.
1H ЯМР (CDCl3) 4.5 (шир с, 2H), 7.5 (с, 2H), 7.7 (с, 1H) ч. на млн.
Методика C
5-Амино-3-метилсульфанил-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-1Н- пиразол-4-карбоксамид
Смесь 5-амино-3-метилсульфанил-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-1Н- пиразол-4-карбонитрила (2.7 г, 7.35 ммолей), 30% перекиси водорода (10 мл), гидроксидааммония (90 мл), метанола (70 мл) и воды (15 мл) перемешивают в автоклаве 10 часов, фильтруют, промывают водой и получают не совсем белое твердое вещество. Фильтрат разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат, упаривают и выделяют дополнительно продукт в виде не совсем белого твердого вещества. Эти две части объединяют и получают 1.4 г требуемого соединения, которое идентично с первоначально названным соединением методики B.
Методика D
5-амино-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид
К охлажденной концентрированной серной кислоте (10 мл) прибавляют порциями 5-амино-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил (4.000 г, 13.9 ммолей) в течение 45 минут, перемешивают 1 час при комнатной температуре, выливают на лед при перемешивании, раствор нейтрализуют 15% NaOH на бане со льдом. Образовавшийся выпавший осадок отфильтровывают и получают 3.57 г желтого твердого вещества. 1H ЯМР (CDCl3): 5.3 (шир с, 2H), 5.6 (шир с, 2H), 7.5 (с, 2H), 7.7 (с, 1H) ч. на млн.
Методика E
Амид 2-циано-3-(N'-2,4,6-трихлорфенилгидразино)-бут-2-еновой кислоты
Смесь амида 2-циано-3-этокси-бут-2-еновой кислоты (616 мг, 4 ммолей) и трихлорфенилгидразина (730 мг, 4 ммолей) в 15 мл этанола и 3 мл хлороформа кипятят 6 часов и получают 754 мг названного соединения в виде белого твердого вещества, т. пл. 204-206oC. 1H ЯМР (CDCl3) 2.35 (с, 3H), 6.95 (шир с, 2H), 7.6 (с, 2H), 7.95 (с, 1H), 11.7 (с, 1H) ч. на млн.
Методика F
Амид 2-циано-3-(N'-2,4,6-трихлорфенилгидразино)пент-2-еновой кислоты
Названное соединение получают в виде желтого твердого вещества по методу, аналогичному методике E из амида 2-циано-3-метоксипент-2-еновой кислоты. 1H ЯМР (CDCl3): 1.2 (т, 3H), 3.0 (кв, 2H), 4.0 (с, 3H), 5.5 (шир с, 1H), 6.0 (шир с,1H) ч. на млн.
Методика G
3,6-Диметил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ол
Смесь амида 2-циано-3-(N'-2,4,6-трихлорфенилгидразино)бут-2-еновой кислоты (0.620 г, 2.02 ммолей) и ацетамида (1 г, 16.95 ммолей) кипятят 15 часов. Смесь охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют хлороформом. Органический слой отделяют, сушат, упаривают и получают 0.325 г (47%) названного соединения в виде коричневого твердого вещества. 1H ЯМР (CDCl3): 2.5 (с, 3H), 2.7 (с, 3H), 7.5 (с, 2H) ч. на млн.
Методика H
3-Этил-6-метил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ол
Сырой материал названного соединения получают в виде коричневого твердого вещества по методу методики C и используют без очистки на следующей стадии.
Методика I
Амид 2-циано-3-(N'-2,4,6-трихлорфенилгидразино)гекс-2-еновой кислоты
Названное соединение получают в виде желтого твердого вещества по методу методики E из 2-циано-3-метокси-гекс-2-еновой кислоты. 1H ЯМР (CDCl3): 1.07 (т, 3H), 1.71 (м, 2H), 2.87 (дд, 2H), 6.19 (с, 1H), 7.29 (с, 2H), 11.50 (с, 1H) ч. на млн.
Методика J
5-Амино-3-н-пропил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло-4-карбоксамид
Раствор амида 2-циано-3-(N'-2,4,6-трихлорфенилгидразино)-гекс-2-еновой кислоты (1.920 г, 5.552 ммолей) и ацетамида (3.262 г 55.20 ммолей) кипятят 3 часа, охлаждают, обрабатывают 20 мл воды, образовавшийся осадок отфильтровывают и получают 2.024 г бежевого твердого вещества, которое растворяют в этилацетате и воде. Органический слой отделяют, сушат, упаривают и получают 1.685 г названного соединения. 1H ЯМР (CDCl3): 1.02 (т, 3H), 1.82 (м, 2H), 2.75 (т, 2H), 5.4 (шир с, 1H), 5.55 (шир с, 1H), 7.5 (с, 2H) ч. на млн.
Методика K
3-н-Пропил-6-метил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло[3,4-d] пиримидин-4-ол
Названное соединение Методики J (1.617 г, 4.85 ммолей) и ацетамид (3.203 г, 5.42 ммолей) кипятят 5 часов. Жидкостная хроматография (ТСХ) показывает, что весь исходный материал израсходован. Смесь охлаждают, гасят водой. Выпавший осадок отфильтровывают и получают бежевое твердое вещество, которое растворяют в хлороформе и воде. Органический слой отделяют, сушат, упаривают и получают 1.617 г коричневого масла названного соединения. 1H ЯМР (CDCl3): 0.95 (т, 3H), 1.84 (м, 2H), 2.44 (с, 3H), 2.95 (т, 2H), 7.48 (с, 2H), 11.15 (шир с, 1H) ч. на млн.
Методика L
5-Амино-1-нафтил-3-метилсульфанил-1Н-пиразол-4-карбоксамид
Названное соединение получают в виде желтого твердого вещества по методу методики A из бис(метилсульфанил)метиленцианоацетамида и нафтилгидразина. 1H ЯМР (CDCl3): 2.6 (с, 3H), 4.0 (с, 1H), 5.3 (шир с, 1H), 5.45 (тир с, 1H), 7.45-7.6 (м, 5H), 7.9-8.05 (м, 2H) ч. на млн.
Методика M
3,6-Диметил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ол
Смесь амида 2-циано-3-этокси-бут-2-еновой кислоты (573 мг, 3.72 ммолей), гидрохлорида 2,4,6-триметилфенилгидразина (695 мг, 3.72 ммолей), триэтиламина (377 мг, 3.73 ммолей) в 5 мл метанола кипятят 15 часов, охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат, упаривают и получают 434 мг коричневого твердого вещества, которое используют непосредственно для следующей реакции. Коричневое твердое вещество обрабатывают ацетамидом (1.600 г, 27 ммолей), кипятят 15 часов, охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат, упаривают и получают 400 мг темно-красного твердого вещества, которое очищают на хроматографической колонке с силикагелем при элюировании хлороформом и получают 110 мг желтовато-коричневого твердого вещества названного соединения. 1H ЯМР (CDCl3): 2.0 (с, 3H), 2.3 (с, 3H), 2.45 (с, 3H), 2.65 (с, 3H), 7.0 (с, 2H) ч. на млн.
Методика N
6-Метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло [3,4-d] пиримидин-4-ол
Смесь 5-амино-1-(2,4,6-трихлорфенил)-3-метилтиопиразол-4- карбоксамида (7.033 г, 20 ммолей) и ацетамида (8.850 г, 150 ммолей) кипятят 15 часов, охлаждают, гасят водой и небольшим количеством метанола. Выпавший осадок отфильтровывают и получают 4.343 г (58%) названного вещества в виде коричневого твердого материала. 1H ЯМР (CDCl3): 2.5 (с, 3H), 2.65 (с, 3H), 7.5 (с, 2H), 12.2 шир с, 1H) ч.на млн.
Методика O
6-Метил-3-метилсульфанил-1-(2,6-дихлор-4-трифторметил- (фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ол
Названное соединение получают с 66% выходом в виде желтого твердого вещества по методу методики N. 1H ЯМР (CDCl3): 2.5 (с, 3H), 2.65 (с, 3H), 7.75 (с, 2H), 11.5 (шир с, 1H) ч. на млн.
Методика P
6-Метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1H-пиразоло [3,4-d] пиримидин-4-ол
Смесь 5-амино-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-триметилфенил)-4-карбоксамида (340 мг, 1.17 ммолей) и ацетамида (691 мг, 11.7 ммолей) кипятят 9 часов, гасят водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат, упаривают и получают названное соединение в виде коричневого твердого вещества с 74% выходом.
1H ЯМР (CDCl3): 2.0 (с, 6H), 2.3 (с, 3H), 2.5 (с, 3H), 2.6 (с, 3H), 7.0 (с, 2H), 11.7 (шир с, 1H) ч. на млн.
Методика Q
6-Метил-(2,4,6-трихлорфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ол
Названное соединение получают с 91% выходом в виде желтовато-коричневого твердого вещества по методу методики P из 5-амино-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1H-пиразол-4-карбоксамида. 1H ЯМР (CDCl3):2.5 (с, 3H), 7.5 (с, 2H), 8.3 (с, 1H) ч. на млн.
3-Метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло[3,4-d] пиримидин-4-ол
Названное соединение получают с 75% выходом по методу Методики P из 5-амино-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1H-пиразол-4- карбоксамида и формамида. 1H ЯМР (CDCl3): 2.65 (с, 3H), 7.55 и 7.60 (2 группы с, 2H), 7.8 (с, 0.5 H), 8.15 и 8.25 (2 группы с, 1H), 12.0 (шир с, 0.5 H) ч. на млн.
3-Метилсульфанил-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-d] пиримидин-4-ол
Названное соединение получают с 83% выходом в виде белого твердого вещества по методике P из 5-амино-3-метилсульфанил)-1-(2,4-дихлор-6-трифторметилфенил)-1Н-пиразол-4- карбоксамида и формамида. 1H (CDCl3); 2.6 (с, 3H), 7.72 (с, 2H), 8.0 (c, 1H), 12.1 (шир с, 1H) ч. на млн.
3-Метилсульфанил-1-( α -нафтил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ол
Названное соединение получают с 64% выходом по методу методики P в виде коричневого твердого вещества из 5-амино-3-метилсульфанил-1-( α -нафтил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида и формамида. 1H ЯМР (CDCl3): 2.7 (с, 3H), 7.2-7.7 (м, 5H), 7.7-8.1 (м, 3H) ч. на млн.
3-Метилсульфанил-6-трифторметил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-4-ол
Названное вещество получают в виде белого твердого вещества с т.пл. 220-229oC с 61% выходом по методу методики P из 5-амино-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида и трифторацетамида. 1H ЯМР (CDCl3): 2.6 (с, 3Н), 7.5 (с, 2Н) ч. на млн.
Методика R
4-Хлор-6-этил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин
Смесь 5-амино-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трифторфенил)-1Н- пиразол-4-карбоксамида (1.0 г, 2.84 ммолей) и пропионамида (2.100 г, 28.77 ммолей) нагревают 15 часов при 200oC, реакцию гасят водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат, упаривают и получают 600 мг сырого материала, который содержит требуемый продукт, а также неидентифицированное соединение. Сырой продукт обрабатывают 1.5 мл хлорокиси фосфора, кипятят 3 часа, охлаждают, выливают в воду со льдом и перемешивают. Выпавший осадок отфильтровывают и получают 712 мг названного соединения в виде коричневого твердого вещества. 1H ЯМР (CDCl3): 1.3 (т, 3Н), 2.7 (с, 3Н), 3.0 (кв, 2Н), 7.5 (с, 2Н) ч. на млн.
Методика S
4-Хлор-3-метилсульфанил-6-метил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиридимин
Смесь 3-метилсульфанил-6-метил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-4-ола (3.700 г, 9.85 ммолей) и хлорокиси фосфора (18.115 г, 11 мл) кипятят 4 часа, охлаждают, выливают на воду со льдом, перемешивают 10 минут. Выпавший осадок отфильтровывают и получают коричневое твердое вещество, которое выдерживают в вакууме и получают 3.718 г (96% выход). 1H ЯМР (CDCl3): 2.65 (с, 3Н), 2.7 (с, 3Н), 7.5 (с, 2Н) ч. на млн.
Методика T
По методике S, исходя из соответствующих 1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-олов получают соответствующие 4-хлор-пиразоло[3,4-d] пиримидины, приведенные в табл. 4.
Биологическая активность
Активность соединения формул I как антагонистов CRF определялась по методике, описанной Endоcrinоlogy, 116, 1653-1659 (1985) и Пептиды 10, 1979-188 (1989).
Результаты представлены ниже в табл. 5. Использована следующая аббревиатура:
Ph - фенил,
Me - метил,
t-Bu - трет-бутил,
Et - этил,
Pr - пропил.
Изобретение относится к пиразолопиримидинам общей формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, где A-группа NR1R2 или CR'1R'2R11, R1 - H или C1-C6-алкил, незамещенный или замещенный определенным кругом заместителей, таких как ОН, F, Сl и других, или C2-С6-алкенил; или C2-С6-алкинил; R2-C1-C6-алкил, незамещенный или замещенный определенным кругом заместителей, таких как ОН, С1-С6-алкокси и других; или C2-С6-алкенил или С2-С6-алкинил, или фуранил; (С1-C4-алкилен)фенил, который может быть замещен от 1 до 3 заместителей: Сl, F, C1-C4-алкил, и одним заместителем: С1-C6-алкокси, СF3, NO2, NH2; или (С1-С4-алкилен) гетерил, где гетерил - тиенил, возможно замещенный Сl, бензотиенил, пиридил, хинолинил, фуранил, бензофуранил, тиазолил, бензотиазолил, пирролил, пирролидинил, 1-бензилпиперидинил, тетрагидропиранил; или (C1-C4-алкилен)циклопропил; или NR1R2 образуют гетерил, выбранный из группы, содержащей пирролинил, возможно замещенный бензилом, пирролидинил, возможно замещенный бензилом или ОН, имидазолил, пирролил, тиазолидинил, тиоморфолинил; R'1 - водород, C1-C6-алкил; R'2 -С1-С6-алкил; R3 - водород, С1-C6-алкил, O-(С1-С6 алкил), S(C1-C4 - алкил); R4 - C1-C6 - алкил, или S(O)n(C1-C6)-алкил, где n= 0-2, R5 - 2,4,6-замещенный фенил на Сl, С1-С6-алкил, СF3; R11-Н, ОН, или СOO- (С1-С2 алкил), при условии, что группа CR'1R'2R11 не является алкилом с прямой цепью; и когда R3 является Н, тогда R4 не является С1-С6-алкилом. Соединения обладают антагонистической активностью относительно фактора высвобождения кортикотропина (СRF) и могут быть использованы для лечения болезней, связанных со стрессом и других болезней. 6 з.п. ф-лы, 5 табл.
Формула (I)
K
и их фармацевтически приемлемые соли,
где А является группой NR1R2 или CR'1R'2R11; R1 означает водород или C1-C6-алкил, который может быть замещен одним или двумя заместителями R6, независимо друг от друга выбранными из группы, содержащей гидрокси, фтор, хлор, C1-C6-алкокси, 
NH2, NH(C1-C4-алкил), N(C1-C2-алкил) (C1-C4-алкил), S (C1-C6-алкил), OC(O)NH(C1-C4-алкил), 
COOH, SH; или C2-C6-алкенил; или C2-C6-алкинил;
R2 представляет собой C1-C6-алкил, который может быть замещен заместителем, выбранным из группы содержащей гидрокси, C1-C6-алкокси, 
N(C1-C2-алкил) (C1-C4-алкил); или C2-C6-алкенил; или C2-C6-алкинил; или фуранил; или (C1-C4-алкилен)фенил, который может быть замещен от одного до трех заместителей, такими как хлор, фтор, или C1-C4-алкил, или одним заместителем, таким, как C1-C6-алкокси, трифторметил, нитро, амино; или (C1-C4-алкилен)гетерил, где вышеназванный гетерил означает тиенил, возможно замещенный хлором, бензотиенил, пиридил, хинолинил, фуранил, бензофуранил, тиазолил, бензотиазолил, пирроллил, пирролидинил, 1-бензилпиперидинил, тетрагидропиранил; или (C1-C4-алкилен)циклопропил; или NR1R2 образуют гетерил, выбранный из группы, содержащей пирролинил, возможно замещенный бензильной группой, пирролидинил, возможно замещенный бензильной и гидроксигруппой, имидазолил, пирролил, тиазолидинил, тиоморфолинил, R'1-водород, C1-C6-алкил; R'2 - C1-C6-алкил; R3-водород, C1-C6-алкил, O-(C1-C6-алкил), S(C1-C4-алкил); R4 представляет собой C1-C6-алкил, или S(O)n(C1-C6-алкил), где n равен 0,1 или 2; R5 означает 2,4,6-замещенный фенил, где заместители выбраны независимо из группы, содержащей хлор, C1-C6-алкил и трифторметил; R11 - водород, гидрокси, или COO(C1-C2-алкил), при условии, что группа CR'1R'2R11 не является алкилом с прямой цепью, и когда R3 является водородом, тогда R4 не является C1-C6-алкилом.
6. Соединения по пп.1 - 5, в которых R4 представляет метилтио, метилсульфинил или метилсульфонил,
7. Соединение по п.1, представляющее собой: 3-{(4-метилбензил)-[3,6-диметил-1-(2,4,6-триметилфенил)-IH-пиразоло[3,4-d] пиримидин-4-ил] -амино}-пропан-1-ол; диэтил-[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-IH-пиразоло[3,4-d] пиримидин-4-ил]-амин; 2-{бутил-[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-IH-пиразоло[3,4-d] пиримидин-4-ил] -амино} -этанол; дибутил-[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-IH-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил] -амин; бутил-этил-[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-IH-пиразоло[3,4-d] пиримидин-4-ил] -амин; бутил-этил-[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-IH-пиразоло[3,4-d] пиримидин-4-ил]-амин; бутил-циклопропилметил-[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-IH-пиразоло[3,4-d] пиримидин-4-ил] -амин; ди-1-пропил[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-IH-пиразоло[3,4-d] пиримидин-4-ил] -амин; диаллил-[6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-IH-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил] -амин; бутил-этил-[6-хлор-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-IH-пиразоло[3,4-d] пиримидин-4-ил] -амин; бутил-этил-[6-метокси-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-IH-пиразоло[3,4-d] пиримидин-4-ил]-амин; пропил-этил-[3,6-диметил-1-(2,4,6-триметилфенил)-IH-пиразоло [3.4-d]пиримидин-4-ил] -амин; и 4-(1-этилпропил)-6-метил-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-триметилфенил)-IH-пиразоло[3.4-d]пиридимин.
| US 5063245A, 1991 | |||
| ИМЕЮЩИЙ ПОРИСТУЮ СТРУКТУРУ | 0 |
|
SU287907A1 |
| US 4138705A, 1979 | |||
| КРЫШКА СОЕДИНИТЕЛЬНОГО УСТРОЙСТВА ДЛЯ ТЕЛЕКОММУНИКАЦИОННЫХ СЕТЕЙ | 2008 |
|
RU2430454C2 |
| US 3551428A, 1970 | |||
| FR 2073274, 1971 | |||
| Chemical Abstracts, v 108, N 9, 1988, Columbus, ohio, us, abstr | |||
| Устройство для направления бура в скважине | 1945 |
|
SU73765A1 |
| "Studies in nucleosides | |||
| Part XV | |||
| Приспособление для точного наложения листов бумаги при снятии оттисков | 1922 |
|
SU6A1 |
| (Indian J.Chem., sect | |||
| B, 1987, 26B (3) 284-6; Chemical Abstracts, vol 109, N9, 1988, Columbus, ohio, US, abstr | |||
| Телевизионный приемник | 1947 |
|
SU73841A1 |
| K.Deo et al "Nucleosides | |||
| Part XVIII | |||
| Приспособление для точного наложения листов бумаги при снятии оттисков | 1922 |
|
SU6A1 |
| (Indian J | |||
| Chem., SecT | |||
| B, 1987, 26B (10), 963-7); Chemical Abstracts, vol 111, N3, 1989, Columbus, Ohio, US, abstr | |||
| Контрольные щипцы для трамвайных и т.п. билетов | 1929 |
|
SU19378A1 |
| Journal of Organic Chemistry, vol 23, 1958, Easton US, p.191-200 | |||
| Приспособление для точного наложения листов бумаги при снятии оттисков | 1922 |
|
SU6A1 |
| Очаг для массовой варки пищи, выпечки хлеба и кипячения воды | 1921 |
|
SU4A1 |
