СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПАРОДОНТОЗА Российский патент 2000 года по МПК A61K6/02 A61P1/02 

Изобретение относится к медицине, а именно стоматологии, и конкретно касается способа лечения пародонтоза. В развитии заболеваний пародонта ведущую роль отводят гипоксии тканей, которая проявляется сначала в сулькулярном отделе десны признаками снижения обменных процессов. Так, при электронно-гистохимическом изучении тканей отмечено значительное уменьшение активности дыхательных ферментов и АТФ-азной активности в эндотелиальных клетках и перицитах сосудов по сравнению с нормой. Это указывает на функциональные нарушения в капиллярной стенке, которые предшествуют морфологическим изменениям (Дмитриева Л. А. Морфофункциональное состояние тканей десны при пародонтозе в возрастном аспекте: Дис. ... д-ра мед. наук. М., 1981). При этом указывают на значительные колебания напряжения pO₂ в десне (Иванов В.С. Заболевания пародонта. - М.: Медицина, 1989, с. 52 - 112).

Повышение тонуса сосудов, а в последствии и длительная стойкая вазоконстрикция приводят к уменьшению числа функциональных капилляров в десне и увеличению времени диффузии кислорода из сосудов в ткани.

Нарушение транскапиллярного обмена, связанное с морфофункциональным состоянием микроциркуляторного русла, и обусловливает, в конечном счете, гипоксию тканей пародонта.

Изложенные патогенетические механизмы приводят к развитию дистрофической формы патологии околозубных тканей - пародонтоза. Клинически эта форма характеризуется наличием плотной анемичной десны, а также явлениями ее ретракции с обнажением шейки и корня зуба. Параллельно протекает процесс снижения высоты межзубных перегородок без очагов остеопороза. В глубоких отделах альвеолярного гребня и теле челюсти находят отклонения в процессах перестройки костной ткани с чередованием очагов остеопороза и остеосклероза (Боровский Е.В. с соавт. Терапевтическая стоматология. - М.: Медицина, 1989, стр. 307 - 353). Нередко к описанной выше клинической картине дистрофии присоединяются явления воспаления поверхностных слоев десны (гингивит) или более глубоко расположенных тканей (пародонтит). Воспалительный процесс существенно осложняет течение болезни за счет быстропрогрессирующей гипоксии и ацидоза тканей, приводя к активной деструкции костной ткани межзубных перегородок.

Известен состав для лечения пародонтоза, состоящий из сложной смеси магния оксида, канифоли, норсульфазола, кальцитонина, нероболила, андекамина и спермацета. Из этой смеси готовят повязки непосредственно перед использованием и накладывают на высушенную десну (Варава Г.Н. и др. Авт. св. СССР N 8332338, кл. A 61 K 6/00).

Существует состав для лечения пародонтоза, состоящий из смеси канифоли, спермацета, парафина, окиси магния и лиофилизированного стафилококкового анатоксина. Полученную смесь густой консистенции наносят на десну (на 24 часа в течение 4 сеансов с промежутками 1 - 2 дня).

Запатентовано средство для лечения воспалительных заболеваний пародонта, содержащее индометацин (3 - 15%), дексаметазон (0,5 - 2%), олеандомицин (до 25%), эмульгированный воск (5%), вазелиновое масло (10%), нипазол (0,2%), вазелин (до 100%) (Бурнаков Т. К. и др. Авт. св. НРБ N 24257, кл. A 61 K 5/00).

Указанные составы не только неудобны в функциональном отношении (так как предполагается изготовление во рту объемных, неэстетичных повязок), но и терапевтическое действие их компонентов не устраняет ведущего звена патогенеза - гипоксии пародонта.

Наиболее приемлемым для доставки лекарственных средств при лечении заболеваний слизистой оболочки полости рта, с нашей точки зрения, является средство, предложенное Чухаджян Г. А. и соавторами (патент РФ N 2075965 от 29.09.94). Данное средство выполнено с использованием современных технологий и представляет собой биополимерную пленку, состоящую из совмещенных гидрофобного и гидрофильного слоев. При этом в гидрофильный слой могут быть включены различные группы лекарственных препаратов. Способ лечения осуществляется путем аппликации лекарственной пленки гидрофильной стороной на слизистую оболочку полости рта.

Преимущество данной лекарственной формы состоит в том, что она фиксируется за счет сил поверхностного натяжения без специальных клеевых добавок или средств фиксации. Кроме того, адгезивные композиции входят в арсенал лекарственных средств пролонгированного действия.

Указанная биополимерная адгезивная лекарственная форма использована нами для разработки "Способа лечения пародонтоза".

Предложенный Ларионовой Л.В. Способ антиоксидантной терапии пародонтоза (введение больному в течение 14 - 21 дней 1% раствора аденозин-трифосфорной кислоты 1 - 2 мл, 25% раствора сульфата магния 1 - 2 мл, совкаина 0,5 - 1,0 мг в 1 мл физиологического раствора путем электрофореза, а также фторокорта по 0,5 - 1 г, аскорбиновой кислоты по 50 - 100 мг 3 раза в день, липоевой кислоты по 25 - 50 мг 2 раза в день, дибазола по 0,05 - 0,1 мг 1 раз в 5 дней, токоферола по 100 - 200 мг в 60%-ном диметилсульфоксиде и продектина по 250 - 500 мг ежедневно в 60%-ном диметилсульфоксиде в виде аппликаций) также направлен лишь на повышение устойчивости ткани к гипоксии (Авт. св. СССР N 757160, кл. A 61 K 6/00).

Вместе с тем известно, что главная мишень для гипоксии - энергетический обмен. Коррегирующее воздействие антигипоксантов полностью или частично предупреждает нарушение как энергосинтезирующей функции, так и специфической энергозависимой функциональной активности клетки (Лукьянова Л.Д. В кн. Итоги науки и техники, Фармакология. Химиотерапевтические средства, М., 1991, т. 27, с. 5 - 26).

К настоящему времени становится очевидной многокомпонентность гипоксического фактора. Такое заключение вытекает из анализа самого механизма гипоксического повреждения клеток, где важное место, наряду с нарушениями микроциркуляции, отводится целому ряду факторов: метаболитам арахидоновой кислоты, кининовой системе, процессам перекисного окисления липидов (Дроговоз С. М., Плюш С.И., Зупанец И.А., Семенов А.Н. Фармакологическая коррекция гипоксических состояний: Материалы 2-ой Всесоюзн. конф. - Гродно, 1991, ч. 2, стр. 201 - 202).

Таким образом, в целях повышения эффективности лечения пародонтоза нами предлагается использование комплекса медикаментозных средств, направленных на профилактику и лечение ведущего звена патогенеза - гипоксии тканей и пародонтального комплекса:
1. сосудорегулирующих препаратов, обладающих способностью как улучшения доставки, так и повышения скорости потребления кислорода тканями,
2. препаратов из группы нестероидных противовоспалительных средств, способствующих оптимизации кислородного режима тканей: путем снижения уровня медиаторов воспаления и продуктов свободно-радикального окисления (СРО).

В современной науке продолжаются активный поиск и оценка новых более эффективных антигипоксантов.

В целях расширения области средств, используемых для лечения гипоксии пародонта, нами изучен кавинтон в условиях эксперимента и клиники.

Кавинтон (Cavinton) Синонимы: Винпоцетин, Vinpocetine, Vinpocetinum. Этиловый эфир аповинкаминовой кислоты. Белый кристаллический порошок, практически нерастворим в воде, растворим в спирте.

Препарат вызывает расширение сосудов, усиливая кровоток и улучшая снабжение ткани кислородом. Улучшается также утилизация глюкозы. Ингибируя фосфодиэстеразу, препарат способствует накоплению в тканях циклического АМФ, повышается и концентрация в тканях АТФ.

Сосудорасширяющее действие кавинтона связано с прямым релаксирующим действием на гладкую мускулатуру.

Применяют кавинтон для лечения неврологических и психических нарушений, связанных с расстройствами мозгового кровоснабжения (посттравматических, склеротических, после перенесенного инсульта), гипертонической энцефалопатии, в офтальмологии - при атеросклеротических и ангиоспастических изменениях сетчатой и сосудистой оболочек, дегенеративных изменениях желтого пятна, вторичной глаукоме, связанной с частичными тромбозами сосудов (Машковский М. Д., Лекарственные средства. - М., Медицина, 1984, ч. 1, стр. 624).

Нами исследована способность кавинтона регулировать кислородный обмен в тканях головного мозга у 26 взрослых половозрелых крыс. Срезы десны помещались в полярографическую ячейку и регистрировался исходный уровень тканевого дыхания с использованием полярографа ПУ-1. Затем на срезы оказывали воздействие эталонным препаратом - оксибутиратом натрия, а также папаверином и кавинтоном.

В результате проведенных исследований установлено, что скорость потребления кислорода слизистой оболочкой десны под влиянием папаверина составила 1,97 - 0,32 нМоль/мин, а кавинтона - 7,06 - 1,39 нМоль/л, что в 5,7 раз выше, чем при воздействии известного антигипоксанта натрия оксибутирата (1,23 - 0,16 нМоль/л) (фиг. 1, 2, табл. 1).

При анализе результатов следует учитывать особенности биоэнергетики тканей в изучаемом регионе. Климат Забайкалья характеризуется низким среднегодовым атмосферным давлением (702 мм рт. ст.) с резкими суточными (13,3 - 22,6 мм рт. ст.) и межсезонными колебаниями, отрицательной среднегодовой температурой при суточных ее перепадах до 20^oC, сильными ветрами, низкой влажностью.

Компенсаторно-приспособительные реакции организма в ответ на воздействие таких экстремальных факторов выражаются в развитии стойкой вазоконстрикции региональных сосудов, следствием которой является развитие хронической гипобарической гипоксической гипоксии.

Нами проведены клинические испытания эффективности кавинтона, введенного в состав биополимерной адгезивной лекарственной пленки "Диплен-Дента" (фирмы "Норд-Ост"), при лечении 19 больных пародонтозом легкой степени тяжести (группа 1).

Фармакотерапии предшествовали удаление зубных отложений и обучение рациональной гигиене полости рта.

Состояние пародонта до и после проведенного лечения оценивались с использованием системы индексов (РМА, ПИ и др.). Регистрация состояния микроциркуляции в тканях десны на соответствующих этапах проводилась по данным лазерной доплеровской флоуметрии (ЛДФ), а гемодинамики всего комплекса тканей пародонта - с помощью реопародонтографии (РПГ) в сроки до 120 дней (фиг. 3, 4, табл. 2 - 7).

В результате проведенного лечения установлено, что кавинтон проявляет вазодилятаторный эффект и устраняет спазм сосудов (на основании достоверного снижения показателя тонуса сосудов всего пародонтального комплекса ПТС, p < 0,01) (фиг. 2г).

Таким образом, нами впервые представлены данные о существовании новых ранее неизвестных аспектов фармакологического действия кавинтона: препарат повышает скорость потребления кислорода и проявляет сосудорегулирующий эффект в соединительнотканых образованиях десны достоверно и с большей интенсивностью, чем в тканях мозга.

Нами впервые продемонстрирован антигипоксический эффект кавинтона на тканях десны. На основании проведенных исследований рекомендовано применение кавинтона в комплексном лечении дистрофической формы патологии пародонта.

Из данных литературы можно предположить перспективность применения нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), и в частности вольтарена, в качестве антигипоксанта (Машковский М. Д., Лекарственные средства, М., Медицина, 1988, ч. 2, стр. 198).

Вольтарен (Voltaren) Синонимы: Диклофенак-натрий, Ортофен.

Натриевая соль 2-[(2,6-дихлорфенил)-амино]-фенилуксусной кислоты. Кристаллический порошок белого цвета. Оказывает противовоспалительное, жаропонижающее, анальгезирующее действие. По силе противовоспалительного эффекта превосходит ацетилсалициловую ксилоту, бутадиен, бруфен.

В результате сравнительной оценки установлено, что антигипоксическая активность вольтарена составляет 31,4% от соответствующего показателя эталонного препарата - оксибутирата натрия (Дроговоз С.М., Плюш С.И., Зупанец И.А. , Семенов А. Н. Фармакологическая коррекция гипоксических состояний: Материалы 2-ой Всесоюз. конф. - Гродно, 1991, ч. 2, стр. 201 - 202).

Клиническая оценка биполимерных адгезивных пленок, содержащих вольтарен, осуществлялась у 13 лиц с воспалением десны (гингивит) легкой и средней степени тяжести и, как следствие этого, с явлениями гипоксии тканей (группа 2).

Состояние пародонта до и после проведенного лечения в соответствующие сроки оценивалось по тем же показателям, что и при исследовании эффективности кавинтона (фиг. 5, 6, табл. 8 - 13).

После проведенного лечения явления воспаления десны устранялись в 97 - 100% случаев, что свидетельствует о высокой эффективности препарата.

Реакция микроциркуляторного русла десны при лечении вольтареном по данным ЛДФ выразилась в достоверном снижении показателя микроциркуляции (p < 0,01) и сосудистого тонуса (p < 0,05) (фиг. 3а).

Аналогичную направленность носят и интегральные показатели кровообращения всего комплекса тканей пародонта по результатам реопародонтографии (РПГ). С высокой степенью достоверности снижается и приближается к норме индекс периферического сопротивления ИПС (p < 0,001), а также показатель тонуса сосудов ПТС (p < 0,01).

Особо следует отметить глубину и продолжительность противовоспалительного действия на ткани десны вольтарена на примере динамики показателя микроциркуляции по данным ЛДФ (фиг. 5а).

Этот показатель через 120 дней после лечения вольтареном составил 8,93 (вместо 12,5 до начала лечения).

Нами проведены клинические испытания и получен положительный результат сочетанного применения предложенных нами фармакологических препаратов - кавинтона и вольтарена, внесенных в состав двухслойной гидрофильно-гидрофобной пленки по способу, описанному в патенте РФ N 2075965 от 29.09.94 года.

В раствор для отливки гидрофильного слоя перед нанесением гидрофобного слоя вносят раствор кавинтона (винпоцетина) и вольтарена (диклофенака натрия) из расчета, чтобы в готовой пленке их суммарное содержание было от 0,01 до 0,04 мг/см² и соотношение составляло от 1 : 9 до 9 : 1. Толщина пленки от 0,020 до 0,1 мм.

Проведены клинические испытания пленок, полученных описанным выше способом и содержащих кавинтон и вольтарен (соотношение их в готовой пленке 1 : 5, а общее содержание 0,04 кг/см²). Толщина пленки 0,03 мм.

Проведено лечение 26 больных пародонтозом обоего пола легкой и средней степени тяжести без сопутствующей патологии. Перед применением пленки проводилось тщательное удаление зубных отложений. Затем полоску пленки размером 5 x 10 мм гидрофильной стороной накладывали на десну. Пленка плотно фиксировалась к слизистой оболочке и сохранялась в течение 10 - 12 часов, после чего остатки ее удаляли. Аппликации пленок производились ежедневно в течение 10 - 14 дней. На этапах диагностики заболевания и оценки эффективности лечения использовали систему специальных индексов (РМА, ГИ, ПИ). Параллельно с регистрацией индексов проводилось определение состояния микроциркуляции в тканях десны по данным лазерной доплеровской флоуметрии (ЛДФ) и гемодинамики всего комплекса тканей пародонта по данным реопародонтографии (РПГ) до лечения, непосредственно после его завершения и в отдаленные сроки (через 120 дней).

Установлено, что применение пленок с кавинтоном и вольтареном устраняет спазм сосудов пародонта, нормализует сосудистый тонус (по данным РПГ), а также улучшает состояние микроциркуляторного русла десны (по данным ЛДФ).

Пример 1. Больной Сидорович П.А., проживающий в Чите, возраст 38 лет, обследован 21.12.1996 г. Диагноз: Пародонтоз средней степени тяжести.

По данным реопародонтографии до лечения:
РИ = 0,06 Ом, ПТС = 20%, ИПС = 67%, ИЭ = 100%.

По данным лазерной доплеровской флоуметрии:
ПМ = 14,5 усл. ед., ЭМ = 2,12 усл. ед., СТ = 12,3 усл. ед.

24.01.1997 г. Обследование непосредственно после 10-дневного курса лечения проведенного с помощью двуслойной адгезивной лекарственной пленки, содержащей кавинтон и вольтарен.

По данным реопародонтографии:
РИ = 0,06 Ом, ПТС = 19,53%, ИПС = 62,7%, ИЭ = 108%.

По данным лазерной доплеровской флоуметрии:
ПМ = 9 усл. ед., ЭМ = 2,69 усл. ед., СТ = 6,4 усл. ед.

24.07.1997 г. Обследование через 180 дней после проведенного лечения.

По данным реопародонтографии:
РИ = 0,05 Ом, ПТС = 10,45%, ИПС = 61,54%, ИЭ = 73,22%.

По данным лазерной доплеровской флоуметрии:
ПМ = 13 усл. ед., ЭМ = 2,2 усл. ед., СТ = 8,9 усл. ед.

Заключение: в результате проведенного лечения комплексом препаратов (кавинтон и вольтарен) получен стабильный и продолжительный спазмолитический эффект, значительно улучшилось состояние гемодинамики тканей пародонта с высокой степенью достоверности (до лечения индекс ПТС составлял 20%, через 180 дней после лечения стал равным 10,45%, p < 0,001, ИПС уменьшился до 61,54%, p < 0,05, СТ непосредственно после лечения снизился до 6,4 усл. ед. - p < 0,001).

Пример 2. Больная Алексеева Т.Л., проживающая в Чите, возраст 22 года, обследована 11.02.1997 г. Диагноз: Пародонтоз легкой степени тяжести.

По данным реопародонтографии до лечения:
РИ = 0,07 Ом, ПТС = 20%, ИПС = 62%, ИЭ = 102,86%.

По данным лазерной доплеровской флоуметрии:
ПМ = 8,6 усл. ед., ЭМ = 2,81 усл. ед., СТ = 9,1 усл. ед.

24.02.1997 г. Обследование непосредственно после 10-дневного курса лечения проведенного с помощью двуслойной адгезивной лекарственной пленки, содержащей кавинтон и вольтарен.

По данным реопародонтографии:
РИ = 0,076 Ом, ПТС = 15,5%, ИПС = 60%, ИЭ = 102,8%.

По данным лазерной доплеровской флоуметрии:
ПМ = 9,2 усл. ед., ЭМ = 2,52 усл. ед., СТ = 8,1 усл. ед.

24.06.1997 г. Обследование через 120 дней после проведенного лечения.

По данным реопародонтографии:
РИ = 0,07 Ом, ПТС = 17,1%, ИПС = 61%, ИЭ = 100,8%.

По данным лазерной доплеровской флоуметрии:
ПМ = 8,2 усл. ед., ЭМ = 2,67 усл. ед., СТ = 8,9 усл. ед.

Заключение: после проведенного лечения сочетанием препаратов кавинтон и вольтарен улучшилось состояние микроциркуляции и гемодинамики тканей пародонта по данным РПГ и ЛДФ.

Изобретение относится к медицине, а именно к стоматологии. Способ заключается в том, что на десневой край накладывают биополимерную пленку, гидрофильный слой которой включает кавинтон и вольтарен, при этом пленку накладывают на десну гидрофильным слоем на 10 - 12 ч и процедуру повторяют ежедневно до нормализации показателей микроциркуляции и гемодинамики тканей пародонта. Способ повышает эффективность лечения. 6 ил., 13 табл.

Способ лечения пародонтоза путем аппликации лекарственных средств на десневой край, отличающийся тем, что на десневой край накладывают биополимерную пленку, гидрофильный слой которой включает кавинтон и вольтарен, при этом пленку накладывают на десну гидрофильным слоем на 10 - 12 ч и процедуру повторяют ежедневно до нормализации показателей микроциркуляции и гемодинамики тканей пародонта.