СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО АЛКОГОЛИЗМА Российский патент 2000 года по МПК A61K35/78 A61P25/32 

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям для лечения хронического алкоголизма, характеризующихся тем, что они содержат в качестве активного начала очищенный липофильный экстракт из Salvia miltiorrhyza Bunge. Изобретение также относится к способу получения очищенного липофильного экстракта из Salvia miltiorrhyza Bunge и полученному таким образом экстракту. Более того, изобретение относится к использованию чистых активных начал, содержащихся в этом экстракте (Tanshinone IIA и Miltirone) при лечении хронического алкоголизма, и к фармацевтическим композициям для указанного лечения, которые содержат в качестве активных начал Tanshinone IIA и/или Miltirone.

Злоупотребление алкоголем и хронический алкоголизм - феномены, которые совместно могут быть отнесены к термину "алкоголизм", представляющему серьезную проблему всего современного общества (Gessa G.L. Bisogno compulsivo di bere e "principio del piacere" [The compulsive need to drink and the pleasure principle] in Medicina delle tossicodipendenze [Drug Addiction Medicine] II, 5, (1994)). В Италии, например, более чем 9% населения (около 5 миллионов человек) являются алкоголиками и более чем 1 миллион человек являются зависимыми от алкоголя (Calamo-Specchia F.P. Epidemiologia dell'alcogolismo in Italia [Epidemiology of alcoholism in Italy] in Atti del VII Congresso Nazionale della S.I.A. [Records of the 7^th National Congress of the S.I.A.] Mediserve, Rome, 295-301 (1991)). Эти цифры становятся значительно выше, если рассматривать такие страны, как Соединенные Штаты Америки, где более чем 13 миллионов пристрастившихся к алкоголю. Злоупотребление алкоголем и действительный хронический алкоголизм приводят к огромному расходу общественных средств (недавно, начиная с 1991 года, в Соединенных Штатах Америки в год расходуется около 200 тысяч миллионов долларов) и являются причиной огромного общественного и психологического ущерба пристрастившихся лиц.

Существующие подходы для лечения алкоголизма в дополнение к подходам психологической природы (групповая терапия и т.п.) состоят в использовании лекарственных средств, таких как дисульфирам и карбамид кальция, которые действуют на метаболизм алкоголя, ингибируя (подавляя) альдегиддегидрогеназу печени, и, следовательно, повышая уровни ацетальдегида в крови, вместе с нежелательными феноменами, которые наблюдаются каждый раз, когда принимают этиловый спирт.

В соответствии с настоящим состоянием уровня техники единственным растением, производные которого используются для лечения алкоголизма, является Pueraria Lobata (Radix puerarie), которое широко используется в традиционной китайской медицине и составляет предмет патентной заявки WO 93/00896.

В настоящее время было неожиданным обнаружить, что очищенный липофильный экстракт корней Salvia miltiorrhyza Bunge может быть с успехом использован для снижения добровольного потребления алкоголя и других наркотиков, которые вызывают склонность к последним. Более того, также было доказано, что полезными являются отдельные чистые продукты, выделенные из экстракта, такие как Tanshinone IIA и Miltirone. Высушенные корни Salvia miltiorrhyza Bunge (Danshen, Radix Salviae miltiorrhyzae) являются официально внесенными в список китайской фармакопеи; они широко используются для лечения менструальных нарушений, сердечно-сосудистых заболеваний, таких как, например, грудная жаба и нарушения функций тромбоцитов, а также бессоницы (Tang W., Eisenbrand G. Salvia miltiorrhyza Bge., in Chinese drugs of plant origin; Chemistry, Pharmacology, and Use in Traditional Chinese Medicine, p. 891-902 - Springer-Verlag, Berlin (1992); Kee Chang Huang, Antianginal Herbs in The Pharmacology of Chinese Herbs, p. 81-84 - CRC Press, Boca Raton (1993)).

Также известно использование водно-спиртовых экстрактов Salvia miltiorrhyza для местного лечения избыточных отложений жира (патент Италии 1239281).

Экстракт по изобретению отличается от известного; он представляет липофильный тип и получается путем экстракции корней Salvia miltiorrhyza ацетоном при температурах между примерно 20 и 50^oC, используя соотношение лекарственное средство/растворитель (вес/объем) между 1:2 и 1:10, предпочтительно примерно 1:5. После снижения концентрации с примерно 1/20 до 1/50 от исходного объема добавляют воду и не смешиваемый с водой растворитель. После разбавления, если необходимо, 95^o этанолом, удаляют ацетон при помощи повторных промываний водой, пока концентрируется органическая фаза, содержащая активные начала.

Липофильный экстракт по настоящему изобретению характеризуется наличием содержания Tanshinone IIA от 5 до 30% вес/вес, предпочтительно от 15 до 25%, и Miltirone от 0,5 до 3% вес/вес, предпочтительно от 0,8 до 2%.

Определение ингибирующего действия на потребление алкоголя проводят с использованием линии крыс, потребляющих алкоголь, называемых "Sardinian alcohol-preferring" (Sp) (Fadda F., Mosca E., Colombo G., Gessa G.L., Alcohol-preferring rats: Genetic sensitivity to alcohol-induced stimulation of dopamine metabolism, in Physiol. Behav. 47, 727 (1990)).

В последние несколько лет для определения действия различных веществ на добровольное потребление алкоголя с успехом использовали тех животных, которые имели свободный выбор между алкоголем и водой и потребляли ежедневно от 6 до 7 г алкоголя на 1 кг веса тела (при соотношении воды к алкоголю более чем 2:1); см., например, Balakleevsky A., Colombo G., Fadda F., Gessa G.L., Ro 19-4603, a benzodiazepine receptor inverse agonist, attenuates voluntary ethanol consumption in rats selectively bred for high ethanol preference, in Alcohol Alcohol. 25, 449-452 (1990); Fadda F., Garau B., Colombo G., Gessa G.L., Isradipine and other calcium channel antagonists attenuate ethanol consumption in ethanol-preferring rats, in Alcoholism: Clinical and Experimental Research 16(3), 449-452 (1992).

Животные, которых содержали в нормальных условиях, получали свободный выбор между водой (которая всегда имелась) и алкоголем (10% раствор об/об), который предлагали в течение 4 ч в день (то есть первые 4 ч темноты в течение цикла день/ночь). Потребляемое количество воды и алкоголя записывают каждый день в одно и то же время. Пища предоставлялась без ограничений. При достижении постоянного потребления алкоголя и воды вводили перорально различные дозы очищенного липофильного экстракта из Salvia miltiorrhyza (полученного как указано выше), растворенного в диметилсульфоксиде в объемном количестве 2 мл/кг один раз в день в течение 5 последовательных дней. В качестве контроля использовали равный объем носителя. В конце курса лечения записывают потребление воды и алкоголя до тех пор, пока записанные значения перед лечением не будут повторно установлены. Статистически существенное различие от средних значений, полученных в группе, получавшей лечение только с носителем (*p<0,05, **p<0,01) оценивают при помощи теста Dunnet для множественных сравнений.

На фиг. 1 показано действие повторяющегося перорального введения увеличивающихся доз экстракта на потребление алкоголя; на фиг. 2 показано действие увеличивающихся доз на потребление воды. С другой стороны, на фиг. 3 показано влияние на потребление алкоголя, получающееся от повторяющихся доз как экстракта, так и активных начал, содержащихся в нем (Tanshinone IIA и Miltirone); и, наконец, на фиг. 4 показано действие на потребление воды экстракта и указанных активных начал при введенных повторяющихся дозах.

Из анализа фиг. 1 и 2 можно заключить, что экстракт значительно понижает потребление алкоголя и зависимым от дозы образом, в некоторых случаях этот результат достигается (т. е. в более высоких дозах) уже после первого дня введения. Снижение потребления алкоголя сохраняется постоянным вплоть до пятого дня и затем регрессирует после прекращения лечения. Более того, необходимо неожиданно отметить, что эта тенденция сопровождается тенденцией постепенного увеличения потребления воды, как если бы животное заменяло его вместо алкоголя. Это последнее наблюдение является особенно важным, поскольку оно показывает, что лечение, проведенное с тестируемым продуктом, является прекрасно переносимым, и животное возвращается без каких-либо затруднений к более физиологическому жизненному циклу, используя воду вместо алкоголя.

Введение в постоянных дозах, повторяющихся в течение 5 дней, как экстракта, так и Tanshinone IIA и Miltirone (фиг. 3 и 4) подтверждает указанные выше результаты, однако показывает, что чистые компоненты - с учетом доз - являются главными факторами, ответственными за действие экстракта.

Изобретение, следовательно, обеспечивает фармацевтические композиции, которые могут быть введены перорально и которые содержат в качестве активного начала или липофильный экстракт из Salvia miltiorrhyza, или очищенные активные начала Tanshinone IIA и/или Miltirone, последние возможно получить из коммерческих источников, или при помощи общепринятой очистки липофильного экстракта. Композиции по изобретению в дополнение к общепринятым наполнителям или носителям будут содержать от примерно 10 до примерно 500 мг экстракта или эквивалентных доз Tanshinone IIA и Miltirone, взятых с учетом их содержание в экстракте.

Пример 1
Получение липофильного экстракта
1 кг тонкоразмолотых корней Salvia miltiorrhyza экстрагируют 4 раза с использованием 5 л ацетона при 50^oC. Повторно объединенные экстракты концентрируют под вакуумом до 500 мл; концентрат разбавляют 1 л метиленхлорида и 500 мл H₂O. Фазы разделяют, и органическую фазу, содержащую активные начала, промывают водой до тех пор, пока не удалятся ацетон и нежелательные полярные вещества.

Фазу хлорметилена концентрируют до небольшого объема; остаток разбавляют 300 мл 95^o этанола. Раствор концентрируют под вакуумом досуха при температуре 60^oC. После высушивания в течение ночи получают 11,3 г экстракта, содержащего 15,2% Tanshinone IIA и 1,1% Miltirone.

Пример 2
Состав в виде капсулы
Каждая капсула 130-мг содержит, мг:
Экстракт по примеру 1 - 25
Предварительно желатинизированный крахмал - 25
Микрокристаллическая целлюлоза - 49
Лактоза - 15
Коллоидный кремнезем - 6
Поперечно-сшитая натрийкарбоксиметилцеллюлоза - 6,5
Поливинилпирролидон - 2,5
Стеарат магния - 1
Пример 3
Состав в виде таблетки
Каждая таблетка 400-мг содержит, мг:
Экстракт по примеру 1 - 100
Предварительно желатинизированный крахмал - 100
Микрокристаллическая целлюлоза - 96
Лактоза - 45
Коллоидный кремнезем - 25
Поперечно-сшитая натрийкарбоксиметилцеллюлоза - 20
Поливинилпирролидон - 10
Стеарат магния - 4
Miltirone
5,6,7,8-тетрагидро-8,8-диметил-2-(1-метилэтил)-3,4-фенантренедион, 9CI. 5,6,7,8-тетрагидро-2-изопропил-8,8-диметил-3,4-фенантрахинон, 20-Nor-5,7,9,13-абиетатетраен-11,12-дион. Розмарихинон.

Tanshinone П
6,7,8,9-тетрагидро-1,6,6-триметилфенантро[1,2-b] фуран-10,11-дион, 9CI. 14,16-эпокси-20-nor-S(10),6,8,13,15-абиетапентаен-11,12-дион, Tanshinone ПА.

Средство содержит в качестве активного начала очищенный липофильный экстракт из Salvia miltiorrhyza Bunge, включающий Tanshinone IIA и Miltirone (активные начала). Средство снижает потребление алкоголя. 3 с.п. ф-лы, 4 ил.

1. Применение липофильного экстракта корней Salvia miltiorrhyza Bunge, содержащего 5 - 30% в/в Tanshinone IIA и 0,5 - 3% в/в Miltirone в качестве средства для лечения хронического алкоголизма. 2. Применение Tanshinone IIA в качестве средства для лечения хронического алкоголизма. 3. Применение Miltirone в качестве средства для лечения хронического алкоголизма.