КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ВЕРХНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ И СИМПТОМОКОМПЛЕКСА ГРИППА Российский патент 2014 года по МПК A61K36/185 A61K36/66 A61K36/28 A61K36/36 A61K31/473 A61P11/00 A61P31/16 

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к композициям на основе бензофенантридиновых алкалоидов, экстракта Hippophae rhamnoides и экстракта Echinacea angustifolia, которые обладают антибактериальной, противовирусной и противовоспалительной активностью и являются применимыми в лечении бактериальных и вирусных инфекций верхних дыхательных путей и в лечении гриппа.

Предшествующая область техники

Профилактическое и терапевтическое лечение гриппа представляет собой важную цель, так как это заболевание поражает миллионы людей во всем мире каждый год с огромной потерей рабочих часов и серьезными осложнениями, которые у ослабленных больных, пожилых людей и маленьких детей даже могут оказаться летальными.

Грипп является особенно опасным у пожилых пациентов из-за его осложнений, особенно если они уже страдают от заболеваний дыхательных путей, типичных для пожилого возраста. Такая же проблема возникает у младенцев, у которых грипп оставляет последствия длительного кашля и рецидивов. В течение многих лет профилактическая вакцинация рассматривалась как наиболее эффективный метод борьбы с вирусными инфекциями. Однако в случае гриппа эффективность такой меры ограничена из-за необычных мутаций антигенов, вызванных появлением новых, резистентных вариантов вируса.

По этой причине химиотерапия и химиопрофилактика вирусных инфекций является сегодня золотым стандартом. Существуют различные продукты для лечения гриппа, начиная со старых адамантанов, введенных в 1960-х, до последних ингибиторов нейраминидазы, которые, однако, обладают низкой эффективностью и частыми проблемами токсичности и вызывают развитие резистентности вируса. Такие вещества оказывают различное влияние на штаммы А и В, так что необходимыми являются вещества, которые воздействуют на оба штамма, когда тип инфекции исходно неизвестен.

Потливость, воспаление и бактериальная и/или грибковая инфекция глотки с образованием бляшек являются обычными симптомами, которые сопровождают обычный грипп, простуду и сходные расстройства. Обычная простуда и грипп, которые поражают как детей, так и взрослых в среднем до трех раз в год, преимущественно ассоциированы с вирусными инфекциями, 40% которых вызвано риновирусом, 10% коронавирусом и меньшая часть аденовирусом и вирусом парагриппа. Хотя не существует специфического лечения таких заболеваний, антигистаминные, противоотечные и противовоспалительные средства расцениваются применимыми, так как уменьшение отека облегчает боль и укорачивает продолжительность заболевания, лежащего в основе воспаления.

Такие заболевания иногда имеют осложнения из-за развития вторичных бактериальных инфекций, так как выходы носовых пазух часто закрываются из-за отека слизистых оболочек, где патогенные организмы могут легко пролиферировать, вызывая лихорадку и локализованную боль. В таком случае в добавление к симптоматическому лечению требуется лечение антибиотиками.

Терапевтические средства, используемые в настоящее время, основаны на устранении возможных осложнений и представлены антибиотиками, противовоспалительными и жаропонижающими средствами. Однако не все препараты, доступные в настоящее время на рынке, могут быть использованы детьми и беременными женщинами. Антибиотики, особенно у младенцев, снижают защиту организма, приводя к рецидивам. Это означает, что необходимыми являются противовирусные препараты, которые были бы абсолютно безвредными как для взрослых пациентов (включая беременных женщин), так и для детей и не вызывают развития резистентных вирусов. Следовательно, в медицине требуются возможности комбинировать продукты, которые прекрасно переносятся и действуют на всех фронтах заболевания.

В литературе сообщалось, что бензофенантридиновые алкалоиды обладают антимикробной, противогрибковой, противовирусной и антиангиогенной активностью. Наиболее характерным из таких соединений является санквинарин, который до настоящего времени преимущественно использовали стоматологи из-за его антибактериального и противовоспалительного действия и который является применимым в ингибировании образования бляшек и защите десен. Бензофенантридиновые алкалоиды также характеризуются противовоспалительным эффектом, ассоциированным с множеством действий, осуществляемых в наномолярных концентрациях, таких как:

- ингибирование NFkB, ядерного фактора, вовлеченного в воспаление и иммунный ответ на инфекции;

- антиангиогенная активность: процесс ангиогенеза вовлечен в воспаление и зависит от VEGF (сосудистый эндотелиальный фактор роста), чей эффект на миграцию HUVEC был продемонстрирован in vitro и на ангиогенез in vivo в различных моделях. In vitro санквинарин существенно дозозависимо подавлял индукцию миграции клеток, спрутинг и выживаемость клеток;

- ингибирование 5- и 12-липоксигеназы.

Такие алкалоиды осуществляют сильное синергическое действие в отношении воспалительных процессов и при бактериальных и грибковых инфекциях, тогда как их активность против вирусных инфекций является менее очевидной. Экстракт Hippophae rhamnoides обладает противовирусным и умеренным антибактериальным свойствами.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к композициям на основе:

а) бензофенантридиновых алкалоидов;

b) экстракта Hippophae rhamnoides;

c) липофильного экстракта Echinacea angustifolia,

имеющим антибактериальную, противовирусную и противовоспалительную активность, которые являются применимыми в лечении гриппа и заболеваний верхних дыхательных путей.

Композиции по изобретению проявляют сильную противовирусную активность в отношении наиболее частых штаммов вирусов гриппа, вместе с антибактериальным действием, что предотвращает образование бактериальных бляшек и инфекций верхних дыхательных путей, что часто возникает в результате гриппа. Композиции по изобретению особенно показаны для гнойного отита и инфекций полости рта, в общем. Более того, их противовоспалительное действие является применимым для лечения лихорадки и воспаления, которые обычно сопровождают простуды и грипп.

Неожиданно было обнаружено, что композиции по изобретению обладают чрезвычайно сильным противовирусным, антибактериальным и противовоспалительным действием, большим, чем таковое суммы различных компонентов, вводимых отдельно. Указанный эффект может быть из-за синергического механизма действия, не предсказуемого заранее, который имеет место между различными компонентами комбинации по изобретению.

В соответствии с изобретением композиции содержат различные компоненты в следующих интервалах (по массе на стандартную дозу):

а) бензофенантридиновые алкалоиды: от 1 до 5;

b) экстракт Hippophaae rhamnoides: от 10 до 100;

с) липофильный экстракт Echinacea angustifolia: от 0,2 до 2.

В соответствии с определенным предпочтительным аспектом, композиции по изобретению содержат различные компоненты в рамках следующих интервалов (по массе на стандартную дозу):

а) бензофенантридиновые алкалоиды: от 2 до 4;

b) экстракт Hippophaae rhamnoides: от 15 до 45;

с) липофильный экстракт Echinacea angustifolia: от 0,5 до 1.

В соответствии с определенным аспектом изобретения бензофенантридиновые алкалоиды выбирают из санквинарина, хелеритрина и хелидонина, или они могут присутствовать в форме экстрактов, содержащих их, включая их изомерные формы. Примеры указанных экстрактов представляют собой экстракты Sanguinaria Canadensis, Macleaya cordata или Macleaya microcarpa и Chelidonium majus. В соответствии с определенным предпочтительным аспектом бензофенантридиновые алкалоиды присутствуют в форме очищенного экстракта Macleaya cordata, имеющей титр алкалоида между 75 и 100%.

В соответствии с предпочтительным аспектом бензофенантридиновые алкалоиды присутствуют в форме соли лютеевой кислоты. Указанные соли, которые получали путем реакции сульфатов или хлоридов алкалоидов с натриевой или калиевой солью лютеевой кислоты и последующей кристаллизацией, доказали особенную эффективность в отношении целей настоящего изобретения.

В соответствии с предпочтительным аспектом настоящего изобретения экстракт Hippophae rhamnoides присутствует в виде экстракта Hippophae rhamnoides, полученного путем экстракции из надземных частей, обогащенных производными эллаговой кислоты. В соответствии с особенно предпочтительным аспектом экстракт Hippophae rhamnoides имеет титр эллагитаннина 90%.

Экстракт Hippophae rhamnoides получают путем экстракции из надземных частей с помощью спиртов, имеющих от одного до трех атомов углерода, различным образом разведенных водой, предпочтительно 50% об./об. смесью этанола/воды и затем концентрирования экстракта воды/этанола до полного удаления органического растворителя и добавления к полученной мутной суспензии некоторого количества поливинилпирролидона, насчитывающего до 2 мас.% биомассы. Чистый раствор, полученный фильтрацией, абсорбировали на полистироловую смолу и смолу промывали до полного удаления растворимых веществ. Активный ингредиент, который составляет экстракт, используемый в настоящем изобретении, восстанавливают путем промывания смолы 90% этанолом, концентрируют элюат этанола до небольшого объема и сушат остаток в вакууме при температуре, не превышающей 50°С.

Экстракт Hippophae rhamnoides обладает заметной противовирусной активностью в отношении различных штаммов гриппа А и В и аденовируса, парамиксовируса, вирусов Herpes catarrhalis, цитомегаловируса и респираторного синцитиального вируса. Экстракт также проявляет антибактериальную активность, усиленную тем фактом, что эллаговые танины образуют комплекс с алкалоидами, заякоривая комплекс с помощью остаточной гидрофильной части к вирусным или бактериальным белкам, таким образом, предотвращая их размножение и в то же самое время снижение общей токсичности комбинации.

Исследования in vitro продемонстрировали, что композиции по изобретению индуцируют продукцию интерферона и ингибируют пролиферацию бактерий и грибов и воспалительную и болевую реакцию.

В соответствии с предпочтительным аспектом композиции по изобретению также содержат эфирные масла Echinacea angustifolia или изобутиламиды, содержащиеся в них, которые обладают сильной противовоспалительной и обезболивающей активностью, так как они являются лигандами каннабиоидов СВ1 и СВ2.

Композиции по изобретению обычно составляют в форме таблеток, которые медленно растворяются в полости рта, или жевательных резинок, которые медленно высвобождают активные компоненты, полоскания для полости рта, гели для распределения в полости рта и подобное. Указанные композиции могут быть получены в соответствии с хорошо известными обычными методами, такими как описанные в “Remington's Pharmaceutical Handbook”, Mack Publishing Co., N.Y., USA, вместе с подходящими вспомогательными веществами.

Изобретение будет подробно проиллюстрировано в примере ниже.

Пример - 1000 мг жевательные таблетки, содержащие Экстракт Hippophae rhamnoides 20 мг Лиофилизированный экстракт Echinacea angustifolia 0,5 мг Спиртовой экстракт Macleaya cordata 2 мг Соевый лецитин 30 мг Безводная лимонная кислота 5 мг L-цистеин 5 мг Лактоза 200 мг Маннит 567,5 мг Метилцеллюлоза 40 мг Пальмитостеарат глицерина 50 мг Ароматизаторы мягких фруктов 40 мг Глицирризинат калия 5 мг Тальк 10 мг Бикарбонат натрия 25 мг

Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к композиции для лечения бактериальных и вирусных инфекций верхних дыхательных путей и гриппа. Композиция содержит бензофенантридиновые алкалоиды, водно-спиртовой экстракт из надземных частей Hippophae rhamnoides, липофильный экстракт Echinacea angustifolia, взятые в определенном количестве. Применение бензофенантридиновых алкалоидов, водно-спиртового экстракта из надземных частей Hippophae rhamnoides, липофильного экстракта Echinacea angustifolia в определенном количестве в комбинации для получения пероральных композиций для лечения бактериальных или вирусных заболеваний верхних дыхательных путей. Использование заявленной композиции обеспечивает эффективное противовирусное, антибактериальное и противовоспалительное действие за счет синергетического эффекта. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 1 табл., 1 пр.

1. Композиция для лечения бактериальных и вирусных инфекций верхних дыхательных путей и гриппа, содержащая, по массе на стандартную дозу:
a) бензофенантридиновые алкалоиды: от 1 до 5;
b) водно-спиртовой экстракт из надземных частей Hippophae rhamnoides: от 10 до 100;
c) липофильный экстракт Echinacea angustifolia: от 0,2 до 2.

2. Композиция по п.1, в которой
a) бензофенантридиновые алкалоиды выбраны из сангвинарина, хелеритрина и хелидонина;
b) экстракт Hippophae rhamnoides обогащен производными эллаговой кислоты.

3. Композиция по п.2, где бензофенантридиновые алкалоиды сангвинарин, хелеритрин и хелидонин присутствуют в свободной или солевой форме, как таковые в, по существу, чистой форме или в форме экстрактов Sanguinaria Canadensis, Macleaya cordata или Macleaya microcarpa или Chelidonium majus.

4. Композиция по п.3, где бензофенантридиновые алкалоиды присутствуют в солевой форме с лютеиновой кислотой.

5. Композиция по п.1, где экстракт Hippophae rhamnoides присутствует в виде экстракта Hippophae rhamnoides, полученного экстракцией из надземных частей, обогащенного производными эллаговой кислоты.

6. Композиция по п.5, где экстракт Hippophae rhamnoides имеет содержание эллагитаннина 90%.

7. Композиция по п.1 в форме таблеток, которые медленно растворяются в полости рта, или жевательных резинок, которые медленно высвобождают активные ингредиенты, ополаскивателей для полости рта, гелей для распределения в полости рта и подобного.

8. Применение:
a) бензофенантридиновых алкалоидов в количестве от 1 до 5;
b) водно-спиртового экстракта из надземных частей Hippophae rhamnoides в количестве от 10 до 100;
c) липофильного экстракта Echinacea angustifolia в количестве от 0,2 до 2,
по массе на стандартную дозу,
в комбинации для получения пероральных композиций для лечения бактериальных или вирусных заболеваний верхних дыхательных путей.

9. Применение по п.8, где бактериальные и вирусные заболевания верхних дыхательных путей являются следствием инфекций, вызванных вирусами гриппа.