КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ КОСТНОЙ ПЛАСТИКИ Российский патент 2000 года по МПК A61K35/32 A61L27/00 

Изобретение относится к области медицины, а именно к травматологии и ортопедии, челюстно-лицевой хирургии и хирургической стоматологии, и может быть использовано при заполнении костных дефектов.

Известно гемостатическое, ранозаживляющее и остеоплатическое средство, используемое для остановки кровотечений, заживления ран, особенно в костных тканях (пат. РФ N 2091083). Это средство состоит из коллагена, гидроксиапатита и лекарственного вещества и представляет собой плотную губчатую структуру.

Недостатком ее является невозможность введения в зону костного дефекта инъекционным способом, что особенно важно при закрытых ранах, а также отсутствие эффекта обволакивания и плотного контакта с поврежденной костной тканью в зоне травмы.

Задачей изобретения является создание инъекционной композиции для костной пластики, обладающей остеокондуктивностью, остеоиндуктивностью, способность пролонгированно выделять лекарственные средства, обволакивающим действием и обеспечивающей надежное соединение травмированных участков кости.

Техническим результатом является образование собственной костной ткани в дефектах кости, в том числе при замедленно сращивающихся и несращивающихся переломах, уменьшение операционной травмы при введении композиции инъекционным способом, сокращение сроков лечения.

Технический результат достигается тем, что композицию для костной пластики, включающая коллаген и гидроксиапатиты, согласно изобретению дополнительно содержит водорастворимые производные целлюлозы и воду при следующих соотношениях компонентов в мас.%:
Коллаген - 0,05 - 2,0
Гидроксиапатиты - 25,0 - 75,0
Водорастворимые производные целлюлозы - 0,03 - 6,0
Вода - Остальное
Одним из вариантов изобретения является тот, в котором композиция дополнительно содержит антибиотик или антисептик в концентрации, используемой для местного применения, но не превышающей суточной дозы.

Гидроксиапатиты (ГАП) - минеральные вещества, по химическому составу приближающиеся к основной минеральной составляющей костной ткани. Значения граничных концентраций ГАП подбирали экспериментально. При содержании в композиции ГАП менее 25% получается жидкая масса, которая плохо удерживается в зоне дефекта кости. При содержании ГАП более 75% получается слишком плотная композиция, которую не удается равномерно внести в зону костного дефекта инъекционным способом.

Коллаген - белок присутствует практически в любой ткани человека, формирует внеклеточный каркас тканей и активно влияет на репаративные процессы поврежденной соединительной ткани, ускоряя ее заживление. Концентрация коллагена выбрана экспериментально и лежит в пределах 0,05-2,0%. При концентрации коллагена ниже 0,05% не наблюдается заметного стимулирующего эффекта регенерации. При концентрации коллагена выше 2,0% не наблюдается дальнейшего повышения стимуляции восстановления костной ткани.

Водорастворимые производные целлюлозы (ВПЦ) широко используются в качестве загустителей в изготовлении фармацевтических препаратов. Добавка в композицию для костной пластики ВПЦ позволила создать инъекционную форму препарата. Помимо этого, ВПЦ придают композиции обволакивающее свойство, то есть обеспечивают плотный контакт между биологически активными компонентами композиции (ГАП, коллаген, лекарственные средства) и травмированными участками кости. Указанное обстоятельство способствует ускорению процесса восстановления костного дефекта. Концентрацию ВПЦ определяли экспериментально. При концентрации ВПЦ менее 0,03% не достигается эффекта обволакивания, то есть композиция получается рассыпчатой и плохо удерживается в дефектной полости. При концентрации ВПЦ выше 6,0% получается слишком густая композиция, которую трудно поместить в зону травмы инъекционным путем.

Антибиотики - это специфические химические вещества, образуемые микроорганизмами и способные в малых количествах оказывать избирательное токсическое действие на болезнетворные микроорганизмы. Антибиотики применяются для инактивации болезнетворных микроорганизмов с целью профилактики и лечения инфекционных осложнений в зоне травмы.

Антисептики - химические вещества не микробиологической природы, обладают антивоспалительным действием.

В зависимости от тактики лечения предлагаемая композиция для костной пластики может дополнительно содержать антибиотик (например, гентамицин, линкомицин и т.д.) или антисептик (диоксидин, фурациллин, борная кислота, метиленовый синий и т.д.) в соответствующей концентрации.

Остеокондуктивность, то есть эффект постепенного замещения зоны дефекта собственной костной тканью, подтверждали экспериментально. С этой целью подопытным животным - самцам беспородных крыс - формировали дефект бедренной кости около 1 см, а затем в зону дефекта инъекционным путем вводили предлагаемую композицию. Рану послойно ушивали кетгутовыми швами. Через 15 дней, а также 1, 3, 6 месяцев после операции животных выводили из эксперимента и проводили гистологическое исследование зоны травмированного участка. Гистологические исследования показали, что через 15 дней после операции костный дефект полностью заполнен, граница трепанации и заполненного отверстия не прослеживается, а в месте имплантации дефекта, заполненного композицией, на микроуровне наблюдали структуру, практически идентичную структуре нормальной бедренной кости. Костный дефект не определялся.

Остеоиндуктивность, то есть стимуляцию образования костной ткани, подтверждали клинически. Так, при выполнении нейрохирургических операций на мозге в кости черепа высверливают фрезевые отверстия. Мировая клиническая практика относит такие дефекты к разряду трудносращиваемых, поскольку восстановление костной ткани при этом происходит в течение длительного времени, не менее года. При применении предлагаемой композиции для заполнения 3-х фрезевых отверстий костей черепа с диаметром 1,5 см рентгенологически наблюдали образование костной ткани в зоне трепанации через 2 месяца.

Пролонгированное действие введенных в предлагаемую композицию лекарственных веществ подтверждали микробиологически. Для этого на стандартную подложку с питательной средой и бактериальной флорой (золотистый стафилококк и кишечная палочка) наносили композицию с антибиотиком. Сроком действия препарата считали такое время, когда активность препарата составляла менее 50%. Активность композиции выражали величиной зоны задержки роста бактерий. Проведенное исследование показало, что антимикробная активность композиции сохранялась в течение 3-7 суток, тогда как антимикробная активность контрольного раствора антибиотика сохранялась не более 3-4 часов.

Композицию для костной пластики получают следующим образом.

Готовят раствор коллагена и отдельно раствор водорастворимого производного целлюлозы в концентрациях, дважды превышающих требуемую. Затем прогревают их при температуре 36-40^oC до разжижения и смешивают в соотношении 1: 1. Взвешивают необходимое количество ГАП и постепенно смешивают со смесью коллагена и целлюлозы до образования однородной массы. При необходимости введения антибиотика или антисептика указанные вещества добавляют к раствору коллагена и целлюлозы до смешения с ГАП. Полученной массой заполняют шприцы, помещают в дополнительную упаковку и стерилизуют с помощью γ-облучения.

Способ поясняется примерами.

Пример 1.

Больной С. , фрезевые отверстия кости черепа диаметром 0,8 см заполнены композицией для костной пластики следующего состава:
ГАП - 50,0
Коллаген - 2,0
ВПЦ - 2,0
Вода - Остальное
Через 3 месяца рентгенологически определяется костная ткань в зоне дефекта. Через 6 месяцев трепанационные отверстия полностью замещены вновь образованной костной тканью.

Пример 2.

Больной Н. , кистогранулема верхнего 6-го зуба. Просверливают канал за верхушку корня зуба. Каналонаполнителем вводят за верх корня с контролем апекслопатором композицию следующего состава:
ГАП - 75,0
Коллаген - 0,05
ВПЦ - 3,0
Диоксан - 0,05
Вода - Остальное
Канал пломбируют временной пломбой. Через 2 месяца в месте введения композиции рентгенологически определяется костная ткань. Временную пломбу заменяют на постоянную.

Пример 3.

Больной С., множественные оскольчатые переломы нижней челюсти. При хирургическом вмешательстве осколки скрепляют минипластинами. Между обломками вводят композицию следующего состава:
ГАП - 40,0
Коллаген - 2,0
ВПЦ - 0,03
Гентамицин - 0,1
Вода - Остальное
Через 1 месяц рентегнологически в зоне стыков определяется костная ткань. Через 4 месяца рентгенологически в зоне травмы определяется монолитная костная ткань.

Пример 4.

Больной М., несросшийся перелом предплечья. Больному выполнено хирургическое вмешательство по поводу совмещения и фиксации зоны перелома. Через 2 недели через иглу для внутрикостного введения в костный регенерат инъекционно помещали композицию следующего состава:
ГАП - 25,0
Коллаген - 1,0
ВПЦ - 2,0
Вода - Остальное
Через 1 месяц рентгенологически определено образование костной мозоли. После 1 года и 3 месяцев достигнута полная реабилитация травмированного предплечья.

Таким образом, клиническое применение предлагаемой композиции для костной пластики обеспечивает надежное соединение травмированных участков кости и стимулирование процессов замещения зоны дефекта собственной вновь образованной костной тканью не только при обычных переломах, но и при замедленно срастающихся или несросшихся переломах, что приводит к существенному сокращению сроков реабилитации больных.

Изобретение относится к медицине, а именно к травматологии и ортопедии, челюстно-лицевой хирургии и хирургической стоматологии, и может быть использовано при заполнении костных дефектов. Технический результат: создание инъекционной композиции для костной пластики, обладающей остеокондуктивностью, остеоиндуктивностью, способностью пролонгированно выделять лекарственные вещества, обволакивающим действием и обеспечивающей надежное соединение травмированных участков кости. Сущность изобретения заключается в том, что композиция для костной пластики, включающая коллаген и гидроксиапатиты, согласно изобретению дополнительно содержит водорастворимые производные целлюлозы и воду. Композиция может дополнительно содержать антибиотик или антисептик в концентрации, используемой для местного применения, но не превышающей суточной дозы. 1 з.п.ф-лы.

1. Композиция для костной пластики, включающая коллаген и гидроксиапатиты, отличающаяся тем, что композиция дополнительно содержит водорастворимые производные целлюлозы и воду при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Коллаген - 0,05 - 2,0
Гидроксиапатиты - 25,0 - 75,0
Водорастворимые производные целлюлозы - 0,03 - 6,0
Вода - Остальное
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит антибиотик или антисептик в концентрации, используемой для местного применения, но не превышающей суточной дозы.