МЕДИЦИНСКИЙ КЛЕЙ-БИОИМПЛАНТАТ НОВОГО ПОКОЛЕНИЯ НА ОСНОВЕ БИОПОЛИМЕРНЫХ НАНОКОМПОЗИТОВ В ВИДЕ ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКОЙ ПОЛИМЕРНОЙ МАТРИЦЫ С ПРИМЕНЕНИЕМ ЛАЗЕРНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ Российский патент 2013 года по МПК A61K31/78 A61K9/00 B82B1/00 A61L24/04 A61F2/28 

Изобретение относится к медицине, а более конкретно к травматологии, ортопедии, имплантологии, нейрохирургии, челюстно-лицевой хирургии, реконструктивно-пластической хирургии, и может быть использовано в качестве клеевой присадки (биоимплантат). Ближайшие аналоги: кл. С1 20031220, RU, патент №2218895, кл. А 20030319, CN, заявка №1403168. Данный клей-биоимплантат не нарушает естественное биополе человеческого организма и по своей структуре гипоаллергенен.

При современном уровне развития оперативной техники требуются материалы, обладающие высоким остеогенным потенциалом, способные к быстрому восстановлению и замещению костной ткани. Создаваемые материалы, обладающие выраженными остеоиндуктивными и остеокондуктивными свойствами, должны быть удобной для клинического применения консистенции, что позволяло бы хирургу заполнять зоны дефектов различной конфигурации, просты в получении и, как следствие, постоянно доступны.

Целью предлагаемого изобретения является создание медицинского полусинтетического клея-биоимплантата нового поколения на основе биополимерных нанокомпозитов в виде полусинтетической полимерной матрицы, являющейся нетоксичной и биодеградируемой, композиционный состав которой соответствует составу внеклеточного матрикса костной ткани в комплексе с остеоиндуктивными и остеокондуктивными свойствами. Хирургический адгезив по механизму действия представляет из себя клей-герметик с биологическими включениями, позволяющими заполнять зоны костных дефектов различной конфигурации.

Данное изобретение предполагает воздействие на решение одной из актуальных проблем здравоохранения - восстановления и замены поврежденных минерализованных тканей. В хирургиченской практике необходимо замещение костных дефектов и полостей, возникающих при лечении целого ряда заболеваний, связанных с патологией костной ткани.

Известно, что патологические изменения в костной ткани часто требуют для их ликвидации заполнения дефекта кости веществом, которое способно стимулировать репаративные процессы.

В связи с этим предлагается создание биологически активного полимерного композиционного материала, которое по своим прочностным характеристикам и составу максимально бы приближалось к костной ткани.

Известно, что основная масса переломов, в частности шейки бедра, происходит у пожилых людей, что усугубляет их состояние, причем больные часто погибают от застойной пневмонии. На данный момент в медицинской практике для устранения последствий переломов используется различное наложение шурупов, спиц, которые удлиняют время проведения операции и приводят к дополнительному оперативному вмешательству впоследствии (удаление спиц, пластин и пр.). Нахождение в организме любых металлических предметов, с точки зрения онкологов, нежелательно, т.к. они аккумулируют внешнюю энергию и вызывают в конечном итоге развитие онкологических процессов. В связи с вышеизложенным возникла необходимость в разработке новых методов фиксации костных отломков. Одним из малотравматичных и эффективных способов фиксации костных фрагментов является создание костного клея, который мог бы возвратить больного в активное положение стоя.

Основным критерием к получаемому клею являются его высокие адгезионные характеристики, время отверждения клеевой композиции в среднем составляет 2-3 минуты, после чего происходит жесткая фиксация костных отломков. Вся процедура нанесения, подогрева и высыхания клея составляет в среднем 3-5 минут. В процессе остеоинтеграции клей на протяжении 6-8 месяцев подвергается дальнейшей биодеградации. Причем время от начала смешивания до момента заливания биополимерного нанокомпозита в шприц не должно превышать 60 секунд. Наполненный шприц необходимо выдержать 1-2 минуты, чтобы за это время успели выделиться пузырьки воздуха и биополимерный нанокомпозит достиг оптимальной консистенции.

При высокой адгезии и быстрой фиксации костных фрагментов клеевым биоимплантатом время реабилитации больного (постановка на костыли) с постепенным увеличением нагрузки на травмированный участок (ногу) может составлять несколько суток после проведения операции. Причем предполагается уже через месяц давать больному нагрузку на оперированную ногу без костылей, т.к. клей обладает способностью к биодеградации, а скобы и прочие металлические предметы отсутствуют.

Наиболее частыми переломами нижней челюсти является шейка суставного отростка, угол челюсти в области клыков и срединный перелом. Причем полностью зафиксировать костные отломки с помощью металлической проволоки и шурупов не всегда удается, в этих случаях используется клей.

Для ускорения схватывания клея во время операции используется лазерный скальпель, работающий в импульсно-периодическом режиме (CO₂ лазер).

Применяются хирургические установки типа (ланцет), YAG/CO₂ "Шарплан", работающие как в непрерывном, так и в импульсном режиме с частотой модуляции до 50 МГц. Длина волны 10,6 мкм с выходной мощностью до 50 Вт. Длительность импульса излучения в импульсно-периодическом режиме (регулируемая) - 50000-150000 отсечек в сек (50000/сек), (150000/сек), диаметр пятна: 0,3 мм. Длительность паузы между импульсами 0,05-1,0 с. Имеется встроенная система охлаждения, которая контролируется автоматически, воздушно-жидкостного типа, размещение в операционной - напольное или настенное. В качестве указателя на наличие невидимого инфракрасного излучения CO₂ лазера в установке служит гелий-неоновый лазер типа ЛГН-221, излучающий в видимой части спектра (=0,64 мкн) с выходной мощностью до 1 мВт (Р.Баграмов, М.Александров, Ю.Сергеев. Лазеры в стоматологии, челюстно-лицевой и реконструктивно-пластической хирургии).

Данная методика применима как в общей травматологии, хирургии, реконструктивно-пластической хирургии, так и в челюстной.

Как правило, клей схватывается очень долго, 30-40 минут, что неприемлемо в условиях операции. Поэтому в данном изобретении используется ускоренный метод подогрева лазерным скальпелем.

Клей получается методом плоскощелевой экструзии, клейкая лента по форме напоминает широкий лейкопластырь от 0,5 см до 2-3 см в диаметре в зависимости от того, на какой кости работать. Лейкопластырь после операции накладывается на линию перелома, предварительно осушив линию перелома в лазерном скальпеле, чтобы адгезионная способность костей была лучше. Далее тем же лазерным скальпелем в режиме 2-3 Вт подогревается вся поверхность клея. Причем все виды переломов любой области также фиксируются этим клеем.

Технический результат достигается тем, что в данном изобретении в качестве основы применяются современные биологически активные полимерные материалы с минеральным полимерным связующим. Такое сочетание дает усиление по биосовместимости, физико-механическим свойствам и остеоинтегративности. Дальнейшее измельчение и создание нанослоев способствует стойкому адгезионному фактору.

Экспериментальная часть на кроликах проводилась в научно-исследовательской лаборатории 1 МГМУ им. И.М.Сеченова с целью анализа репаративных процессов в челюсти под влиянием биополимерных нанокомпозитов медицинского клея-биоимплантата на основе полусинтетической полимерной матрицы, физико-химические, физико-механические, биомеханические испытания биополимерного нанокомпозита осуществлялись научно-коммерческим центром " Кентавр" (НКЦ "Кентавр"). Все исследования проводились под контролем Ассоциации НПО "Мединжполимер". Учитывая высокую потребность в остеопластических материалах с выраженными остеоиндуктивными и остеоинтегративными свойствами для хирургической практики, были проведены экспериментальные исследования с целью обоснования применения биополимерных нанокомпозиционных материалов нового поколения при устранении дефекта кости нижней челюсти.

Материалы и методы исследования

Эксперимент выполнен на 24 кроликах-самцах породы шиншилла в возрасте от 3,5 до 4 лет, имеющих массу тела 5-5,5 кг. Все животные прошли требуемый срок карантинного наблюдения (15 суток), затем были взяты для проведения опыта. Контрольную группу составили 6 кроликов, подопытную - 18.

Всем животным под проводниковой и инфильтрационной анестезией 1% раствором лидокаина в количестве 5-6 мл производили разрез кожи и подкожной клетчатки, огибающий угол нижней челюсти, отслаивали надкостницу, обнажали ветвь челюсти. После этого шаровидным бором формировали дефект кости диаметром 0,4-0,5 мм. Аналогичную операцию проводили на противоположной стороне. У животных подопытных групп образовавшиеся дефекты кости заполняли кровяным сгустком. Мягкие ткани укладывали на место и ушивали шелком. У животных подопытных групп образовавшийся костный дефект в области угла нижней челюсти справа заполняли гранулами ГАП-99 (гидроксиапатит-99), слева - гранулами коллапана на основе биополимерных нанокомпозитов.

ГАП-99 представляет собой гранулы размером 0,25-2 мм круглой или неправильной формы белого цвета, в состав которого входят 50% гидроксиапатита и 50% трикальцийфосфата. Препарат является основой неорганического матрикса твердых тканей, биосовместим с тканями человека, стимулирует остеогенез, способствует адсорбированию собственных морфогенетических белков человека, после заполнения костных полостей резорбируется, замещается костной тканью.

Коллапан - остеопластический материал, состоящий из особо чистого гидроксиапатита и коллагена специальной обработки с введением антимикробных средств. Коллапан на основе биополимерных нанокомпозитов представляет собой гранулы размером min 0,5 см куб. белого цвета, в состав которого входят искусственный гидроксиапатит, коллаген, лекарственное вещество с антимикробным компонентом. Коллапан - биоактивный материал, применяемый для восстановления костной ткани и предупреждения гнойных осложнений. Коллапан - искусственный материал, поэтому нет риска передачи инфекционных заболеваний (СПИД, гепатит и т.д.), а также иммунной и генной несовместимости с данными биоматериалами. Коллапан активно стимулирует остеогенез, значительно усиливает репаративные процессы в поврежденных тканях, полностью замещается новообразованной костной тканью, за счет чего сокращаются сроки лечения, улучшаются результаты. Коллапан сохраняет антимикробную активность в ране до 20 суток, в течение которых происходит равномерное выделение антибиотика в костной полости. Это дает возможность отменить прием антибиотиков в послеоперационном периоде, поэтому исключается токсичное воздействие лекарств на печень, почки и т.д., сокращаются расходы на лечение, снижается риск послеоперационных осложнений. Коллапан является носителем лекарственных веществ (линкомицина гидрохлорида, гентамицина сульфата, метронидазола, клафорана, диоксидина, рифампицина, изониазида). Наличие в коллапане антимикробных средств различного спектра действия позволяет выбрать вид препарата, воздействующего целенаправленно на выявленного возбудителя заболевания, и значительно повышает эффективность лечения. Химический состав и биологические свойства разных форм выпуска коллапана не отличаются.

Формы выпуска препарата - препарат выпускается в форме гранул, пластин или геля. Выбор коллапана в виде гранул, пластин или геля обусловлен удобством заполнения костных дефектов различной формы и расположения.

Коллапан не вызывает отторжения, нагноения, аллергических реакций. Противопоказанием к применению является индивидуальная непереносимость антибиотика, входящего в состав препарата.

Через 1, 7, 14, 30, 60 и 90 суток из опыта выводили по одному кролику контрольной группы (по 2 костные полости) и по 3 кролика подопытной группы (6 полостей, 3-е ГАП-99 и 3 - с коллапаном на основе биополимерных нанокомпозитов). Вычленяли нижнюю челюсть от мягких тканей, участок кости, где имелся дефект, выпиливали размером 1×1 м и выдерживали в 10% растворе нейтрального формалина в течение 2 суток. После этого фрагменты челюсти декальцинировали раствором соляной кислоты в течение 48 ч, замораживали раствором хлорэтила и заливали в парафин. Из парафиновых блоков делали срезы толщиной 3-5 мкм и готовили микропрепараты, которые окрашивали гематоксином-эозином и пирофуксином по Ван-Гизону.

Результаты эксперимента

В первые сутки послеоперационного периода общее состояние животных соответствовало тяжести проведенного хирургического вмешательства. Они были малоподвижными, плохо принимали пищу. В последующие сроки состояние животных улучшалось, они стали активными и начали принимать стандартную пищу. В течение всего срока наблюдения за животными послеоперационная рана была чистой, случаев ее нагноения не наблюдалось.

В результате морфологического исследования костной ткани в области бывшего костного дефекта через одни сутки после формирования дефекта и заполнения его кровяным сгустком (контрольная группа), а также гранулами ГАП-99 и коллапаном на основе биополимерных нанокомпозитов (подопытная группа) были обнаружены следующие изменения.

У животных контрольной группы послеоперационный дефект был заполнен гомогенной массой с густой сетью переплетающихся нитей фибрина, в пристеночных участках определялись эритроциты и распадающиеся лейкоциты. Сосуды были резко расширены и полнокровны, расположенные рядом с дефектом гаверсовы каналы заполнены рыхлой соединительной тканью.

При морфологическом исследовании костной ткани подопытных животных была выявлена зрелая компактная костная ткань с мелкими полостями (лакунами) овальной и округлой формы, где размещены остеоциты, надкостница (периост), состоящая из наружного волокнистого слоя и внутреннего остеогенного слоя. В месте повреждения наблюдались массивные некрозы всех тканей с обширными кровоизлияниями (образованием гематомы).

На 30-е сутки наблюдения полости нижней челюсти у животных контрольной группы были полностью заполнены грануляционной тканью, которая по периферии дефекта замещалась соединитльнотканным регенератом, содержащим множество кровеносных сосудов и клеточных элементов.

У кроликов подопытной группы в месте повреждения кости наблюдались очаговая воспалительная инфильтрация, незначительные очаги кровоизлияний, меньшего размера по сравнению с предыдущими сроками наблюдения; появление более зрелых соединительнотканных волокон; выраженное полнокровие сосудов; активация, пролиферация остеобластов периоста, расширение костных лакун, зрелой соединительной ткани с сосудами с уже сформированной сосудистой стенкой, состоящей из эндотелиального, мышечного и адвентициального слоев, появление фокусов хрящеобразования-хондробластов, формирования фиброзно-хрящевой ткани.

По истечении 60 суток наблюдения у животных контрольной группы костные полости были заполнены клеточно-волокнистой соединительной тканью. По периферии полости намечалось формирование костной ткани. В месте повреждения кости сформирована соединительная ткань, выраженное полнокровие сосудов и пролиферация остеобластов надкостницы, сформирована фиброзно-хрящевая и остеоидная ткань. Окраска по Ван-Гизону (красный цвет - костная ткань, зеленый цвет - гидроксиапатит ГАП-99).

У животных подопытной группы в месте повреждения кости наблюдалась зрелая соединительная ткань, представленная коллагеновыми волокнами, выраженное полнокровие сосудов и пролиферация остеобластов надкостницы, сформирована фиброзно-хрящевая ткань и остеоидная ткань.

При окраске по Ван-Гизону исходная ткань окрашивалась в красный цвет, гидроксиапатит - в зеленый цвет.Видно более интенсивное замещение гидроксиапатитом ткани в месте повреждения и диффундирование в окружающие ткани.

На 90 сутки наблюдения у животных контрольной группы послеоперационные костные дефекты нижней челюсти были полностью заполнены клеточно-волокнистой соединительной тканью, в которой преобладали волокнистые структуры. Дефект кости полностью заполнен гранулами ГАП-99. Окраска по Ван-Гизону (красный цвет - костная ткань, зеленый цвет - гидроксиапатит ГАП-99). В периферических участках дефекта наблюдались процессы формирования костной ткани.

В ходе проведенного эксперимента авторы пришли к выводу, что коллапан на основе биополимерных нанокомпозитов (медицинский клей-биоимплантат) нового поколения - высокобиосовместимый остеотропный материал, который создает матрицу для образования новой кости и фиброзной ткани путем прямого биохимического связывания; обладает выраженными остеоиндуктивными, остеоинтегративными и остеопластическими свойствами, слабой антигенностью, высокопластичен и легко моделируется по форме, соответствующей поверхности челюсти, устойчив к инфекции.

Лазеры, благодаря широкому спектру их воздействия, нашли достойное применение в современной медицинской практике. Особенно эффективно и наглядно использование их в хирургической практике, когда применяются высокоэнергитические световые потоки.

Среди многочисленных лазерных хирургических аппаратов CO₂ лазеры, генерирующие ИК-излучение с длиной волны 10,6 мкм, наиболее широко используются в мировой хирургической практике, т.к. надежно зарекомендовали себя как «лазерные скальпели». Использование CO₂ лазера эффективно при лечении различных заболеваний, требующих оперативного вмешательства.

Методы хирургических вмешательств с использованием высокоэнергетического лазерного излучения применяют уже около 30 лет, когда появились первые лазерные установки. Уже тогда, получив хороший клинический эффект, были отмечены преимущества лазерной хирургии по сравнению с электро- и криохирургией.

Углекислотные лазеры нового поколения все в большей степени удовлетворяют задачи лечения хирургической патологии в амбулаторных условиях.

Взаимодействие излучения CO₂ лазера с биотканями непосредственно зависит от содержания в них воды, которая является основной субстанцией поглощения квантов света. Высокое содержание воды в тканях организма (70-80% от веса органов) объясняет тот факт, что при воздействии преобладают термические эффекты, на использовании которых и основывается применение лазеров в хирургической практике. При температуре больше 800 град. Цел. участок ткани полностью выгорает, что выражается в разрезе. При расфокусировке лазерного луча происходит испарение тканей, сопровождающееся их коагуляцией (температура 400 град. Цел). При дальнейшей расфокусировке луча происходит стерилизация тканей.

Дефект тканей, возникающий после лазерного воздействия, или лазерная рана имеют свои особенности как при формировании, так и при развитии репаративных процессов.

1. Высокая концентрация световой энергии обеспечивает высокую точность бесконтактного разреза биотканей при минимуме их травматизации.

2. Поверхностный термический некроз тканей предотвращает образование грубых рубцов и стенозов, а также дает хороший косметический эффект при операциях на коже.

3. Дозированный разогрев тканей в месте лазерного воздействия обеспечивает формирование зоны коагуляции, что играет ключевую роль в гемостазе, а так же приводит к формированию лазерного струпа, служащего биологическим барьером, препятствующим инфицированию раны.

4. Болевые ощущения в ране после применения лазера выражены в меньшей степени.

5. За счет проникновения квантов света в глубокие слои имеют место фотохимические реакции по активации клеточных элементов, за счет чего происходит ускорение процесса заживления.

Отличительной особенностью лазерных ран является раннее и более активное формирование грануляционной ткани с развитием микрососудов, что обеспечивает высокий уровень трофического обеспечения клеток. Это приводит к раннему формированию рубца, его ремоделированию и восстановлению гистоструктуры органа.

Подробное описание изобретения

Изобретение основано на ряде физико-химичеких и биомеханических зависимостях, которые согласуются с эмпирическим анализом и результатами эксперимента.

Кость является минеральным органическим композиционным материалом, главным составляющим которого являются коллаген (20%), фосфат кальция (69%) и вода (9%). Кость весьма неоднородна по макроструктуре и механическим свойствам. Механические свойства определяются пористостью (содержание пор изменяется от 5 до 95%), степенью минерализации и ориентацией волокон коллагена. Кортикальная кость является композиционным материалом, на наноструктурном уровне представляющая собой взаимопроникающий каркас, состоящий из минералов на основе ГА и волокон коллагена. Данный каркас формирует слоистую микроструктуру, которая, в свою очередь, является основной для ориентированных цилиндрических образований на макроуровне. Такая сложная структура обусловливает высокую прочность и, особенно, сопротивление разрушению костной ткани в соответствии с известными представлениями механики разрушений композиционных материалов с хрупкими матрицами. Главными механизмами упрочнения, ответственными за медленное сопротивление разрушению, по всей видимости являются отклонения трещины от границы раздела и вытягивание волокон коллагена. Разрушение кости происходит при деформациях свыше 3%. Жесткость кости увеличивается с увеличением содержания минеральной составляющей.

Фосфат кальция представлен в виде закристаллизованного или частично закристаллизованного гидроксиапатита или аморфного фосфата кальция (ГА), обеспечивая жесткость кости. Соотношение между аморфной и кристаллической структурой в костной ткани - величина переменная и определяется многими факторами, в том числе возрастными. Известно, что при одной и той же минеральной плотности костной ткани с минеральным матриксом различие в соотношении содержания ГА и АФК может достигать 28%. Процесс формирования кристаллических структур из аморфных происходит постепенно. Каждый вновь образованный минерал с момента появления минерального ядра (тонкий слой фосфата кальция, расположенного между фибриллами коллагена) медленно растет, достигая толщины приблизительно 3 мм, что соответствует максимальному размеру межфибриллярного промежутка. Переход из аморфной фазы в кристаллическую требует времени, и одновременно с этим изменяется соотношение химических элементов, входящих в состав минерала, в том числе кальция и фосфора. Ортофосфаты представляют из себя биоактивные и биорассасывающиеся материалы. Однако возможности непосредственного имплантирования конструкции, изготовленной из биоактивного керамического материала, для реконструкции органа с поврежденной костной тканью весьма ограничены (ORTHOSS, Sulcem 1,3; Kryptonite). Причина состоит в низких показателях механической прочности, в том числе усталостной, и трещиностойкости биокерамики, биостекол и биоситаллов, на основе ортофосфатов кальция, которые существенно, в 10-100 раз ниже, чем у естественной костной ткани.

Особенно важное значение имеет рассогласование модульной упругости керамики и костной ткани. Для нормального функционирования кости опорно-двигательного аппарата необходимы физиологические нагрузки, экранирование которых материалом с более высоким модулем упругости (керамика) может привести к деградации костной ткани. Поэтому керамические импланты могут быть использованы только для не несущих значительные физиологические нагрузки органов, и с определенной степенью риска. При этом необходимо учитывать влияние среды организма, ускоряющие процессы разрушения материала диссоциативная хемосорбция и другие механизмы так называемой "коррозии под напряжением".

Ключевым моментом для развития технологии является создание материала, который должен удовлетворять определенным требованиям. Помимо того, что материал должен быть биосовместимым и биодеградируемым, обладая заданной кинетикой биорезорбции в организме и постепенно замещаясь костной тканью, он должен быть также достаточно технологичным, чтобы из материала можно было изготовить требуемую по форме, размерам и структуре конструкцию для имплантации. Конечно, материал должен быть достаточно прочным, чтобы орган мог выдерживать без разрушения физиологические нагрузки в переходный период. Применяемый биоимплантат на основе данного вида полимера (полиизобутилена) не обладает возможной токсичностью продуктов его деструкции и совместим с процессом остеогенеза кинетикой резорбции. Биополимер должен иметь достаточно большую открытую пористость, поры должны быть взаимосвязанными для обеспечения биологических потоков и достаточно крупными - для обеспечения жизнедеятельности остеобластов, строящих костную ткань. Предполагается, что минимальный размер открытых пор должен быть порядка 150 мкм. Биополимер должен быть достаточно прочным, способным выдерживать нагрузки в период процесса формирования новой костной ткани, и медленно резорбируемой во времени, сохраняя свою структуру и свойства, по крайней мере в течение 2-3 месяцев послеоперационного периода имплантирования биоимплантата, причем скорость биодеградации должна соответствовать скорости образования новой кости. Биополимер должен активно адсорбировать протеин из плазмы крови, для чего желательно наличие тонких пор и шероховатость поверхности (использование наноуглерода-фуллерена).

Такой биополимерный матрикс может быть пропитан лекарственными препаратами (в данном случае используется коллапол) для локального и пролонгированного их внедрения в окружающие ткани, например, для подавления инфекций, которые могут быть занесены при манипулировании. Гидроксиапатит (ГА) - наиболее устойчивый к резорбции внеклеточными жидкостями организма ортофосфат кальция - является основной минеральной составляющей костной ткани, зубной эмали и дентина. ГА играет важнейшую роль во многих физиологических процессах, происходящих в организме человека. Перенасыщенность биологических жидкостей организма ионами кальция и фосфат-ионами обеспечивает протекание процессов минерализации. Коллаген находится внутри костной ткани в виде микроволокон диаметром от 100 до 2000 нм. Показано, что при одной и той же минеральной плотности костной ткани с минеральным связующим типа коллаоста, различие в соотношении содержания гидроксиапатита (ГА) и аморфного фосфата кальция (АФК) может достигать 28%.

Каждый вновь образованный минерал с момента плавления минерального ядра (тонкий слой фосфата кальция, расположенного между фибриллами коллагена) медленно растет, достигая толщины приблизительно 3 нм, что соответствует максимальному размеру межфибриллярного промежутка. Переход из аморфной фазы в кристаллическую требует времени, и одновременно с этим изменяется соотношение химических элементов, входящих в состав минерала, в том числе кальция и фосфора. Причем апатит костной ткани - всегда кальций - дефицитный и содержит карбонат-группы.

Локальное увеличение содержания фосфатов в тканевых жидкостях приводит к их минерализации, под действием ведущей роли щелочной фосфатазы в локальном повышении концентрации фосфатов. Подобный эффект достигается при отщеплении остатков фосфорных кислот от гексозофосфатов под ее влиянием. В результате меняется пропорция свободных фосфат ионов и ионов кальция, что стимулирует процесс формирования минеральных структур. Процесс резорбции кости осуществляется остеокластами и мононуклеарными клетками, процесс формирования кости - остеобластами. Соотношение между резорбцией и формированием новой костной ткани регулируется ионами кальция, паратиреоидным гормоном, кальцитонином, метаболитами витамина D, а также половыми и тиреоидными гормонами, глюкокортикоидами, гормонами роста и инсулином, простагландинами и соответствующим местным действием цитоксинов. Биологический смысл феномена ремоделирования кости состоит в приспособлении механических свойств кости к постоянно меняющимся условиям окружающей среды.

Известно, что прочность при сжатии губчатого вещества из проксимальной области большеберцовой кости составляет всего лишь около 3,5 МПа, прочность этого вещества из головки тазобедренного сустава равна 1-15 МПа, прочность кортикальной кости верхней суставной поверхности большеберцовой кости - 3-23 МПа. По некоторым оценкам, прочность кортикальной кости может достигать значения 150 МПа. Наиболее близкими к естественной ткани и перспективными для практических применений является дикальцийфосфатдигидрат (ДКФД), осажденный гидроксиапатит (ОГА) и аморфный фосфат кальция (АФК). Присутствие этих фосфатов обнаружено в костных тканях. ОКФ, как полагают, является предшественником кристаллизации апатита в зубных и костных тканях. Аморфный фосфат кальция имеет соотношение Ca/P, соответствующее таковому у ДКФД. Однако кинетика скорости растворения АФК по сравнению с ДКФД существенно ограничивает возможности его применения для замещения костной ткани или реминерализации зубной эмали. В водной среде АФК переходит в кальций - в кальций - дефицитный ОГА:

3Ca3(PO4)2*nH2O®Ca9(PO4)5(HPO4)OH+(3n-1)H2O.

Практическое применение в качестве материалов для имплантирования могут найти только два ортофосфата кальция, которые могут быть синтезированы при физиологических условиях, а именно ДКДФ и ОГА.

Важным свойством ДКДФ является то, что он предпочтительно кристаллизуется в форме нитевидных, стержневидных или пластинчатых кристаллов, физическое зацепление или переплетение которых придает прочность твердому осадку.

Данное обстоятельство представляется весьма важным в связи с тем, что прочность материалов на основе синтезированных ортофосфатов кальция не обеспечивается процессом полимеризации структуры, как в некоторых других фосфатных материалах. Осажденный гидроксиапатит Ca10-х(HPO4)×(PO4)6-х(OH)2-х является весьма сложным по химизму и структуре соединением с широкой областью гомогенности (Ca/P от 1,50 до 1, 67).

Возможно, наиболее важным свойством ортофосфатов кальция является их растворимость в водных средах, от которой зависит их поведение in vivo в организме человека. Минеральные фазы природной костной ткани дентина и эмали, характеризующиеся изоморфным замещением, содержат значительные количества биологически важных элементов: фтор, хлор, магний, натрий и анионных групп: карбонат- и силикат-группы. Анионные и катионные замещения оказывают значительное влияние на биологическое поведение ГА. В этой связи вопрос об изоморфных замещениях в гидроксиапатитах представляется весьма важным.

Данные химического анализа показали лишь незначительные изменения состава материалов; массовое соотношение Ca/P изменялось от 2,11 в исходных порошках до 2,18 в биополимерных нанокомпозитах, полученных в результате процесса спекания и полимеризации в микроволновой печи.

Гранулирование порошков осуществляли из смеси жидкой и твердой фаз агломерацией порошков с последующим скатыванием агломератов и упрочнением связи между частицами при удалении жидкой фазы. Под процессом гранулирования понимается совокупность физико-химических и физико-механических процессов, обеспечивающих формирование частиц заданных размеров, формы, структуры и физических свойств. Разработана технология пористых гранул из ГА на основе связующих - коллаген и касторовой аэрозольной смазки КС-М. В зависимости от размеров гранул и содержания связующих варьировали размер и распределение пор. Так, при размерах гранул от 0,2 до 2 мм и пористости 60-67% средний радиус пор составлял примерно 50 и 75 мкм соответственно. Изучено влияние технологических параметров (концентрация коллагена, соотношение компонентов, наклон и скорость вращения тарелки гранулятора) на параметры получаемых гранул. Эта технология позволяет получать гранулы размером от 20 мкм до 5-7 мм с пористостью 55-70 об.% и размером пор от 0,1-50 мкм. Происходит формирование системы открытых взаимосвязаных пор и усадка гранул.

Желательно бимодальное распределение пор по размерам биополимерного нанокомпозита (крупные и тонкие взаимопроникающие поры, канальные взаимопроникающие поры должны иметь диаметр не менее 100-135 мкм, чтобы обеспечивать доступ крови к контактным поверхностям, а также прорастание и фиксацию костной ткани. Поры меньшего размера также необходимы, поскольку они способствуют повышению адсорбции протеинов и адгезии остеогенных клеток.

Причем прочность биополимера постепенно увеличивается, когда кость прорастает во внутрь сети пор имплантата. Прочность при изгибе для пористого имплантата, заполненного на 50-60% костной тканью, составляет 40-60 МПа. В нашем случае биополимер наполнен дисперсными частицами ГА. Для упрочнения биополимеров на основе оксидных ГА в них вводят дисперсные частицы, частично стабилизированные. Биокомпозит может быть изготовлен посредством смешивания порошка ГА с раствором коллагена и последующим затвердеванием смеси под УФ-излучением. Или прессованием смеси ГА-коллапол при температуре 40 град Цел. и давлении 200 МПа.

Существуют определенные проблемы в применении керамики на основе фосфатов кальция для заполнения дефектов костных тканей. Керамическим тканям непросто придать требуемую форму для заполнения дефекта, обеспечив при этом плотное прилегание керамического имплантата к костной ткани, необходимое для остеоинтеграции, инжектируемости, формуемости биополимерного нанокомпозита, простоты дозирования и дальнейшего манипулирования с ним в течение заданного периода времени, обрабатываемости стоматологическим инструментом и, особенно, механических свойств.

Необходим точный контроль общей пористости размера пор, а также внутренней пористости. К настоящему времени установлено, что увеличение удельной поверхности и пористости полимерного биокомпозита положительно влияет на кинетику образования кости и, следовательно, улучшает биоактивность (комплекс свойств материала, позволяющий создавать прочный непосредственный контакт с живой костью), причем скорость биодеградации должна соответствовать скорости образования новой кости, а также обладать требуемой механической прочностью. При нанесении биополимерного материала на подложку кости импульсно-периодическим лазером толщина покрытия составляет 0,05-5 мкм. Можно покрывать кристаллические и аморфные структуры (формы), причем образуются плотные и пористые биополимерные покрытия.

Альтернативным решением проблемы можно считать разработку биополимерных имплантатов нового поколения, обладающих улучшенной формуемостью, способностью к полному заполнению дефекта in situ, заданной скоростью схватывания и твердения, требуемыми механическими свойствами. С применением таких материалов могут быть реализованы многие задачи, возникающие в стоматологии и костной хирургии. Применение химической технологии, материаловедения и технологии материалов на основе фосфатов кальция и биополимеров нового поколения с учетом нано и лазерных технологий, а также результаты их биологических исследований, позволяют сделать весьма оптимистические прогнозы о возможности существенного прорыва в решении проблемы регенерации костных тканей при использовании таких материалов. В частности, улучшены технологические характеристики биополимерных нанокомпозитов на основе ГА (коллагеновых волокон) за счет регулирования пористости и размера пор в биополимерном нанокомпозите, в частности улучшены характеристики инжектируемости, формуемости биополимерного нанокомпозита, простота дозирования и дальнейшего манипулирования с ним в течение заданного периода времени, обрабатываемости стоматологическим инструментом и, особенно, механических свойств. В случае нанесения нанослоев на основе углерода (за основу могут быть взяты производные циклогексана), наносимые ионно-плазменным способом на весь полимерный "сэндвич" или послойно. Нанослои образуются в результате процессов электрификации пленки под воздействием частиц газоразрядной плазмы (возможность получения аналога искусственной мышцы). Альтернативное нанесение нанослоев может проводиться импульсно-периодическим лазером, при этом толщина наносимого покрытия составляет 0,05-5 мкм.

Биополимерная наноклеевая композиция представляет из себя микропористый сэндвич, приготовленный в микроволновой печи из вязкотекучего расплава с температурой предварительного нагрева порядка 68 град Цел. (температура плавления низкомолекулярного полиизобутилена), который наносится на матрикс-подложку (предварительно обработанную и осушенную медицинским этиловым 95% спиртом поверхность кости). Для лучшего схватывания материала сверху приклеивается биополимерная (нано)композитная лента (пластырь), полученная методом плоскощелевой экструзии и осуществляющая последующую адгезию посредством CO₂ лазерного скальпеля, работающего в импульсно-периодическом режиме.

Биополимерная наноклеевая композиция может быть использована вместе с имплантатами, а именно: для заполнения после установки имплантата, в месте остеотомии, для покрытия открытого металла, для увеличения диаметра предъязычного гребня, в котором находится имплантат. При использовании имплантатов можно использовать любой размер частиц применяемого клеевого биополимерного нанокомпозита - как крупнозернистой так и мелкозернистой структуры. Выбор материала зависит от размера и важности дефекта.

Биополимерный нанокомпозит, применяемый в травматологии, ортопедии, имплантологии и челюстно-лицевой хирургии, включающий в себя, как правило, низкомолекулярный полиизобутилен с микропористыми углеродными нановключениями, способствующими стойкому увеличению адгезионного фактора. Низкомолекулярный полиизобутилен - каучукообразный продукт, обладающий хладотекучестью.

Полиизобутилен представляет из себя вязко-прозрачную массу, не имеющую запаха и вкуса. Полиизобутилен является насыщенным полимером, обладает высокой устойчивостью к действию кислорода, озона, раствору кислот, щелочей и солей, выдерживает действие сильных окислителей, не содержит вредных примесей, находит широкое применение в производстве клеев. В эксперименте используется остеопластический материал коллапан, состоящий из особо чистого гидроксиапатита и коллагена специальной обработки с введением антимикробных средств, применяемый для восстановления костной ткани и предупреждения гнойных осложнений. Применяется очищенный коллаген из бычьей коже 1-го типа без поперечных сшивок, т.к. от количества поперечных сшивок в коллагене зависит скорость его деградации. Благодаря своему природному происхождению применяемый коллаген с гидроксиапатитом, входящие в состав коллапана, по своей структуре полностью соответствуют спонгиозной кости.

Высокая пористость структуры композиционного биодеградируемого полимера обеспечивает максимальное пространство для врастания эндогенной кости. Биомеханическую стабильность обеспечивает процесс биологической интеграции. Гранулированная форма способствует удобному использованию при работе с мелкими дефектами. Биополимерный нанокомпозит дополнительно включает касторовую аэрозольную смазку КС-М, которая химически инертна - интервал рабочих температур (от -40 град. Цел. До +200 град. Цел.), а также обладает малой завимимостью вязкости от температуры. КС-М обладает хорошими диэлектрическими свойствами, не имеет запаха и вкуса, не вызывает отрицательных реакций у человека. Кроме того, она экономична, удобна и безопасна в применении. Имеется санитарно-эпидемиологическое заключение. Биополимерный нанокомпозит включает также полиакриламидный гидрогель, помещаемый в полимерную ванну, применяемый для отверждения композиционного состава (биодеградируемой полимерной ленты, в виде пластыря) методом плоскощелевой экструзии.

Полиакриламидный гидрогель и соединения на его основе малотоксичны и не обладают отдаленными последствиями действия на организм. Предельно допустимая концентрация полиакриламида в расплавах и растворах с учетом ММР (молекулярно-массового распределения) не должна превышать 0,1 мкг/л. Полиакриламид обладает способностью к биотрансформации и биодеградации. Анионный полиакриламид не имеет соматической токсичности на водные организмы и микроорганизмы. Молекулы полимера слишком большие, чтобы абсорбироваться в тканях и клетках.

Медицинский полусинтетический клей-биоимплантат нового поколения на основе биополимерных нанокомпозитов в виде полусинтетической полимерной матрицы, содержащий в качестве основы низкомолекулярный полиизобутилен, коллапан в качестве наполнителя, касторовую аэрозольную смазку в качестве связующего, отличающийся тем, что для ускорения схватывания микропористого сэндвича-клея во время операции используется лазерный скальпель, работающий в импульсно-периодическом режиме (CO₂ лазер). В качестве отвердителя верхнего слоя-полимерной ленты в виде пластыря применяется полиакридамидный гидрогель, помещаемый в полимерную ванну при следующем соотношении компонентов, %

Полиизобутилен низкомолекулярный (основа) До 55 Коллапан (наполнитель) До 35 Касторовая аэрозольная смазка (связующее) 5-15 Полиакридамидный гидрогель (отвердитель) До 5

Результаты проведенных экспериментов показали, что данный биополимерный нанокомпозит медицинского назначения обладает достаточной прочностью, близкой к прочности костной ткани; высоким сопротивлением усталости при воздействии статических и динамических нагрузок, особенно в коррозионно-активной среде организма, а также удовлетворительной вязкостью разрушения.

С учетом наночастиц можно увеличить в несколько раз потребность в биополимерных нанокомпозитах без увеличения объемов производства. Это объясняется тем, что в костном цементе доля частиц, вступающих во взаимодействие с модификаторами, составляет не более 30%, остальные 70% выступают в роли инертного наполнителя. При помощи же специальных планетарных мельниц доля наночастиц на основе нанодисперсных модификаторов (например, присутствие в составе биополимерного нанокомпозита нанодисперсных частиц касторовой аэрозольной смазки), которая в отличие от взаимодействующих частиц костного цемента составляет до 90%, т.е. для получения требуемой биополимерной нанокомпозиции биоматериала потребуется в 3 раза меньше, заменив две части из трех первоначального объема наполнителем. Причем введение нанодисперсных модификаторов в биополимерные нанокомпозиты позволяет значительно увеличить прочность изготавливаемых из них биополимерных наноструктур, которые превосходят прочность обычного костного цемента в среднем в 2,5 раза, к тому же вероятность появления усталостных напряжений в целом в 3 раза ниже.

Данный способ интересен еще с той точки зрения, что затраты на производство такого рода в ряде случаев сведены к минимуму. Такого рода наноматериалы позволяют модифицировать биополимерный нанокомпозит с помощью фуллереновых наночастиц - биорегуляторов вязкости.

При использовании имплантатов, содержащих до 35% коллапана, выявлено, что костный компонент интеграции обусловлен прямым контактом минерализованных костных структур с поверхностью биополимерного нанокомпозита.

Изобретение относится к медицине. Описан медицинский полусинтетический клей-биоимплантат нового поколения на основе биополимерных нанокомпозитов в виде полусинтетической полимерной матрицы, содержащий в качестве основы низкомолекулярный полиизобутилен, коллапан в качестве наполнителя, касторовую аэрозольную смазку в качестве связующего, при этом для ускорения схватывания микропористого сэндвича-клея во время операции используется лазерный скальпель, работающий в импульсно-периодическом режиме (CO₂ лазер). В качестве отвердителя верхнего слоя - полимерной ленты в виде пластыря применяется полиакриламидный гидрогель, помещаемый в полимерную ванну. Медицинский полусинтетический клей-биоимплантат имеет высокие адгезионные характеристики.

1. Медицинский клей-биоимплантат, характеризующийся тем, что представляет собой биополимерный композит в виде полусинтетической полимерной матрицы, содержащий в качестве основы низкомолекулярный полиизобутилен, коллапан в качестве наполнителя, касторовую аэрозольную смазку в качестве связующего, в качестве отвердителя верхнего слоя клея-биоимплантата применяется полиакриламидный гидрогель,
при следующем соотношении компонентов, %:
Полиизобутилен низкомолекулярный (основа) до 55 Коллапан (наполнитель) до 35 Касторовая аэрозольная смазка (связующее) 5-15 Полиакриламидный гидрогель (отвердитель) до 5

2. Медицинский клей-биоимплантат по п.1, где для ускорения схватывания клея во время операции используется лазерный скальпель, работающий в импульсно-периодическом режиме (CO₂ лазер).