СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ ЭПИЛЕПСИИ И ЕЕ ПРЕДСТАДИИ Российский патент 2000 года по МПК A61B5/476 

Изобретение относится к медицине, а именно к психиатрии и неврологии, и может быть использовано при диагностике эпилепсии и ее предстадии.

Согласно сложившимся представлениям о нозологических единицах представить себе заболевание без основных симптомов невозможно, равно как и эпилепсию без припадков. Однако среди исследователей уже узаконилось понятие о преморбиде - предболезни. В какой-то степени это похоже на инкубационный период при инфекционных заболеваниях. Подобные состояния можно отнести и к эпилепсии, которой нередко предшествуют спонтанно возникающие и случайно выявляемые пароксизмальные изменения на ЭЭГ (электроэнцефалограмме), обычно не трактующиеся как эпилепсия. Учитывая сказанное, мы сочли возможным рассматривать такие нарушения биоэлектрической активности головного мозга как доклиническую стадию эпилептогенеза. Специалисты по эпилепсии давно уже обращают внимание на случайные находки, пароксизмальной активности на ЭЭГ, не подкрепленные какими-либо клиническими проявлениями (приступами, характерологическими, поведенческими особенностями и т.д.). Этот феномен пока еще не получил какого-то однозначного решения, хотя некоторыми исследователями и предпринимаются попытки найти ему объяснение [1, 2]. Нам представляется, что такое бессимптомно протекающее "устойчивое патологическое состояние" должно стать предметом изучения, т.к. диагностировать заболевание на стадии преморбида и принять надлежащие меры по его устранению всегда целесообразнее, чем просто игнорировать состояние предболезни. Известно, что страдающие фебрильными судорогами дети часто имеют исход в эпилепсию. На наш взгляд, лиц с зафиксированными пароксизмами на ЭЭГ без соответствующей клиники следует относить к группе риска и проводить за ними наблюдение. Вопрос о лечении в настоящее время решается индивидуально и, как правило, отрицательно. Вряд ли может вызывать сомнение наличие у больных эпилепсией скрытого периода болезни, во время которого происходит накопление критической массы патологических изменений на разных уровнях патогенеза, приводящих, в конечном итоге, к манифестным проявлениям заболевания.

Изучению эпилепсии и ее этиопатогенезу посвящено значительное количество работ [3, 4, 5, 6, 7], чего нельзя сказать о периоде, предшествующем ей, то есть о стадии предболезни [8, 9], кроме понимания того, что она существует.

В нашем представлении донозологическая стадия развития эпилепсии определяется периодом образования первичного эпилептического очага, функционально способного преодолеть блокирующие защитные механизмы антиэпилептической системы у лиц с приобретенными или врожденными, генетически обусловленными нейрофизиологическими, нейрохимическими, аутоиммунными дефектами и завершающегося формированием клинического эпилептического синдромокомплекса.

Возможность диагностики эпилепсии на доклинической стадии заболевания позволяет существенно влиять на течение болезненного процесса, в ряде случаев добиваясь блокирования его дальнейшего развития.

Как известно, устойчивое функциональное состояние головного мозга тесно связано с генерацией хаотических, т.е. сложнопеременных апериодических процессов в его тканях. В последние два десятилетия было установлено, что структура хаоса, который демонстрирует электроэнцефалограмма в норме, обладает весьма примечательным свойством - она масштабно-инвариантна, или фрактальна. Фрактальность биоэлектрической активности мозга находит свое выражение в том, что, за вычетом ритмических составляющих, ее статистические характеристики не зависят от временного масштаба, на котором рассматривается процесс. Одним из проявлений фрактального хаоса в ЭЭГ являются так называемые странные аттракторы - размытые притягивающие множества, которые обнаруживаются в большинстве отведений при анализе ЭЭГ по методу Грассбергера-Прокачча [10]. Другое проявление фрактальных свойств биоэлектрической активности коры головного мозга известно как флуктуации со спектром 1/f [11], выявляемые при анализе низкочастотных вариаций параметров ЭЭГ, таких как, например, колебания периода тета-ритма [12].

Фрактальный хаос играет заметную роль в организации церебральных процессов всех уровней структурно-иерархической организации - от уровня активности отдельных нейронов до кооперативной динамики мозга в целом, а определенная степень хаотичности электрической активности является необходимым условием устойчивой деятельности тканей мозга при формировании поведенческих реакций и при обработке сенсорной информации [13]. Напротив, развитие патоморфологических нарушений головного мозга неуклонно сопровождается изменением свойственного норме уровня хаотичности ЭЭГ.

Выяснено, что особо значимые нарушения в структуре хаотической компоненты ЭЭГ, сопряженные с изменением фрактальной размерности, характерны для эпилепсии. Подобные структурные изменения могут играть роль маркера патологического процесса [14].

Эти факты наводят на мысль о возможности применения фрактального анализа не только при диагностике преморбида эпилепсии, но и в инициальном периоде заболевания, когда традиционная клиническая электроэнцефалография в большинстве случаев оказывается неинформативной.

Наиболее близким к предложенному является способ диагностики эпилепсии и ее предстадии путем электроэнцефалографического мониторинга и последующей обработки полученной электроэнцефалограммы (ЭЭГ) [1].

Технический результат настоящего изобретения состоит в повышении надежности способа диагностики эпилепсии и особенно ее предстадии при снижении трудозатрат.

Этот результат достигается тем, что в способе диагностики эпилепсии и ее предстадии путем электроэнцефалографического мониторинга и последующей обработки полученной электроэнцефалограммы, согласно изобретению обработке подвергают фоновые, т.е. свободные от эпилептиформных проявлений фрагменты электроэнцефалограммы, а обработку осуществляют методом фрактального анализа флуктуаций мощности a(t) альфа-ритма, при этом диагностическим параметром служит фрактальный индекс β, оцениваемый по Фурье-спектру S процесса a(t) на основании соотношения S(f) ~ f^β, где f - частота (f = 0,04 - 4,0 Гц).

Общепринятая методика оценки уровня судорожной пароксизмальной готовности основана на продолжительном электроэнцефалографическом мониторинге, в ходе которого исследуется реакция мозга на различные функциональные нагрузки (световая стимуляция, гипервентиляция), направленные на провокацию скрытой пароксизмальной активности. Однако при всей трудоемкости такого диагностического подхода его надежность не всегда удовлетворительна.

Делая попытку совершенствования электроэнцефалографической диагностики, традиционно используемой в клинической практике, мы предлагаем альтернативный подход, который в своей основе опирается на анализ хаотической компоненты ЭЭГ. Основанный на фрактальной оценке флуктуаций мощности (квадрата амплитуды) альфа-ритма, он позволяет анализировать и свободные от пароксизмов отрезки ЭЭГ больных эпилепсией на разных этапах становления болезненного процесса, опираясь на характеристики ЭЭГ здоровых обследуемых.

Как известно, основной численной характеристикой фрактального хаоса (фрактальных флуктуаций) служит фрактальная размерность. Существует несколько алгоритмов экспериментального определения размерности, один из которых, основанный на соотношении между фрактальной размерностью и формой спектра мощности, и был нами использован. Флуктуации амплитуды альфа-ритма в норме представляют собой квази-случайный процесс с частотным спектром мощности вида 1/f^b, где f - частота, b - численный параметр. Из теории дробного броуновского движения, развитой Б. Мандельбротом и Р. Фоссом [13], следует, что процессы этого класса обладают фрактальными временными реализациями с размерностью D = (5-β)/2.
Таким образом, оценивая спектральный индекс β, нетрудно получить значение фрактальной размерности D.

При расчете спектров мощности анализируемых сигналов применялся стандартный алгоритм быстрого преобразования Фурье, взятый из библиотеки подпрограмм фирмы "Borland International" [13]. Для определения величины β график зависимости спектральной плотности мощности S от частоты строился в двойных логарифмических координатах, где он принимает вид прямой линии с коэффициентом наклона β:
log(S) ~ -βlog(t)
Далее проводилась аппроксимация данных линейной зависимости по методу наименьших квадратов, дающему как среднюю величину β, так и ее стандартное отклонение [15].

Запись ЭЭГ проводилась на многоканальном цифровом энцефалографе "Энцефалан 131-01" фирмы "Медиком LTD" (г. Таганрог, Россия), выполненном на основе персонального компьютера и входного модуля, состоящего из блока усилителей и аналого-цифровых преобразователей. Частота оцифровки сигналов составляла 160 Гц. При записи использовалась стандартная международная схема наложения электродов "10 - 20". Материалом для анализа служили данные отведения 01 (левое затылочное).

Обработка результатов проводилась с помощью специально разработанного пакета программ. Для выделения низкочастотных вариаций амплитуды альфа-ритма сигналы затылочного отведения предварительно подвергались полосовой фильтрации в диапазоне альфа-частот. Далее сигналы квадрировались и сглаживались по высокой частоте. Результирующие временные ряды представляли собой квадратичную огибающую медленно меняющейся амплитуды альфа-ритма.

Основной задачей исследования является совершенствование диагностики эпилепсии на доклинической стадии заболевания или на начальной стадии эпилепсии с помощью нового высокоинформативного метода фрактального анализа ЭЭГ. Одновременно делается попытка клинически осмыслить роль случайно выявляемых пароксизмальных изменений на ЭЭГ в генезе эпилепсии.

Анализу были подвергнуты пятиминутные оцифрованные записи ЭЭГ трех групп испытуемых. Первая группа - пациенты с регистрируемой визуально на ЭЭГ пароксизмальной активностью, но не страдающих приступами (13 мужчин и 14 женщин, 18 - 44 лет), вторая - больные эпилепсией с клинически регистрируемыми приступами (10 мужчин и 19 женщин, 15- 59 лет) и третья - клинически здоровые лица 16-40 лет (6 мужчин и 4 женщины).

Основные результаты исследования ЭЭГ трех групп обследуемых приведены в табл. 1. Определение степени достоверности различий между группами испытуемых проводилось по уровню p < 0,05 с использованием критерия Стьюдента.

Как видно из табл. 1, в группе здоровых (группа 3) зависимость спектральной плотности от частоты для вариаций мощности (квадрата амплитуды) альфа-ритма имеет вид 1/f^b с показателем β, лежащим обычно в пределах от 0,8 до 1,0, что соответствует размерности D = 2,0 - 2,1. Полученные значения β и D и, в частности, наличие 1/f^b - флуктуаций ( β = 1) в электрической активности здорового мозга подтверждаются имеющимися в литературе данными (12, 15). Однако физиологическая роль флуктуаций этого типа до конца не ясна, известно, что они тесно связаны с глубинными процессами в тканях мозга и способны отражать тонкие изменения его функциональной активности.

Из табл. 1 также следует, что фрактальная структура флуктуаций мощности альфа-ритма больных эпилепсией (группа 2) существенно отличается от нормы: показатель β у данной группы обследованных отчетливо снижен (β = 0.1...0.5) по сравнению с нормой. Выявленное отличие указывает на то, что степень автокорреляции, то есть статистической зависимости значений амплитуды альфа-ритма, относящихся к разным моментам записи, существенно ниже у больных эпилепсией, чем у обследованных из контрольной группы (здоровые). Колебания амплитуды альфа-волн в группе больных эпилепсией демонстрируют низкий уровень предсказуемости, что свидетельствует о рассогласовании церебральных механизмов управления альфа-активностью. Здесь следует подчеркнуть, что фрактальному анализу подвергались внешне устойчивые, не содержащие пароксизмальной активности, фрагменты ЭЭГ больных эпилепсией, что является главным преимуществом данного метода. Пароксизмальные нарушения в таких случаях могли наблюдаться либо при продолжительном мониторинге на других участках электроэнцефалограммы, либо при воздействии провоцирующих функциональных нагрузок (гипервентиляция, фотостимуляция).

Пациенты с регистрируемой визуально на ЭЭГ пароксизмальной активностью (группа 1), но не страдающие приступами (предболезнь), демонстрируют промежуточные значения спектрального индекса и фрактальной размерности между аналогичными показателями, полученными в контрольной группе 3 (норма) и у больных с регистрируемыми приступами (группа 2 - болезнь). Таким образом, исходя из приведенных в табл. 1 данных, лиц из группы 1 (предболезнь) можно как бы отнести к условно больным, имеющим высокую степень риска развития эпилепсии, и в таком случае остро встает вопрос о необходимости профилактики или лечения болезни.

Полученные значения характеризуют нарастание неблагоприятных тенденций в тканях мозга при возрастающей эпилептизации последнего. Показательно, что у четверых испытуемых этой группы, для которых были получены наиболее низкие значения β, приближающиеся к лежащим в диапазоне значений β группы "болезнь", через 1 - 2 месяца после обследования были зарегистрированы клинические проявления заболевания (припадки) и данные пациенты из группы "предболезнь" перешли в группу "болезнь". Приведенные примеры, по нашему мнению, позволяют полагать, что периоду клинических проявлений эпилепсии предшествует сравнительно продолжительная, видимо, индивидуально колеблющаяся по времени, скрытая фаза (предболезнь), во время которой, очевидно, происходит накопление целого комплекса неблагоприятных изменений в тканях мозга.

Поскольку это сопряжено с постепенным снижением устойчивости динамики мозговых процессов, подготавливающим наступление приступа, то появилась возможность с помощью использования указанного метода осуществлять ранний электроэнцефалографический прогноз наступления периода криза, то есть смены фаз: предболезнь - болезнь.

Таким образом, приведенные результаты свидетельствуют о том, что предложенный нами новый диагностический метод, основанный на фрактальном анализе флуктуаций альфа-ритма, четко выявляет различия в фоновой биоэлектрической активности коры головного мозга на разных этапах развития болезненного процесса, что позволяет получить диагностически важную информацию для больных с не сформировавшимся очагом эпилептической активности.

Необходимо обратить особое внимание на то, что искажения фрактальной структуры хаотической компоненты ЭЭГ при эпилепсии регистрируются даже в тех случаях, когда визуальный анализ энцефалограммы не позволяет обнаружить достоверные признаки снижения устойчивости нейрональных процессов. Это обстоятельство дает веский аргумент в пользу перспективности рассмотренной выше методики при ее использовании для оценки риска развития эпилепсии. Практически значимыми преимуществами данного способа диагностики являются его нацеленность на обработку сравнительно коротких отрезков записей фоновой ЭЭГ, не требующих трудоемкого мониторинга для выявления пароксизмов "вручную", и связанная с этим возможность автоматизации процедуры обследования.

Пример 1.

1. Предварительная обработка сигнала.

1.1. Цифровая запись ЭЭГ в состоянии покоя с закрытыми глазами. Частота дискретизации 160 Гц либо выше, длительность записи - 5-1 мин. Анализу подлежат сигналы затылочных отведений.

1.2 Полосовая фильтрация сигнала с целью выделения компоненты альфа-ритма в диапазоне частот 8-12 Гц. Используется стандартный алгоритм цифровой фильтрации методом скользящего среднего.

1.3. Квадрирование сигнала у (t) = x(t)², где x и y - соответственно исходный и квадрированный процессы, t - дискретное время (номер оцифрованного отсчета).

Низкочастотная фильтрация методом (частота среза 8 Гц).

Результатом применения описанных процедур является сигнал флуктуаций мощности (ФМ) альфа-ритма, имеющий смысл квадрата амплитудной огибающей этого процесса.

2. Спектральный анализ ФМ.

2.1 Вычисление спектра мощности ФМ. При исследовании частотной структуры ФМ проводится расчет спектра мощности S, определяемого соотношениями

где Y - Фурье-образ сигнала ФМ y(t), f - частота.

Для расчета Y использован алгоритм быстрого преобразования Фурье.

2.2. Анализ частотной структуры ФМ. Нами показано, что спектр ФМ подчиняется соотношению вида S ~ f^β, где β - численный показатель, зависящий от частотного диапазона и функционального состояния головного мозга. При этом β играет роль основного информативного параметра в разработанном подходе. Для определения показателя β на основе функции спектра мощности применяется логарифмирование зависимости S (f), позволяющее прийти к линейной форме вида lg(S) ~ lg(f^β) ~ -βlg(f). Далее определяется угловой коэффициент прямой A = kB (A = lg(S), B = lg(f), равный искомому значению спектрального показателя. Для этого используется следующее регрессивное соотношение:
k = β = Σ[(A•<A>)(B•<B>)]/Σ(A•<A>)²,
где суммирование ведется по всему диапазону оценки спектрального индекса.

3. Интерпретация данных.

3.1. Частотные диапазоны анализа.

Выделено два основных частотных диапазона для определения β : 0.04 - 0.4 Гц (β = β₁) и 0.4 - 4.0 Гц (β = β₂). Таким образом, для каждого измерения оцениваются два значения спектрального индекса (β₁ и β₂).
3.2. Критерии нормы и патологии.

Результаты апробации метода указывают на то, что развитие эпилептоидного синдрома сопровождается снижением одного или обоих спектральных показателей, указывающее на хаотизацию динамики альфа-ритма. Для определения группы риска и распознавания нормы и патологии рекомендуются следующие диапазоны значений β₁ и β₂.
Норма β₁ ≥ 0,50; β₂ ≥ 1,60;
Эпилепсия или несформировавшаяся пароксизмальная активность β₁ < 0,50; β₂ < 1,60.
Вывод о наличии патологических изменений в структуре альфа-активности, по описанной выше методике, может быть сделан на основании не менее чем двух независимых наблюдений, указывающих на устойчивый выход спектральных индексов за границы нормы.

Теоретическое значение метода определяется открывающейся с его помощью возможностью по-новому переосмыслить проблему предболезни эпилепсии и трактовать случайно выявляемые изменения на ЭЭГ как устойчивое патологическое состояние, нуждающееся в периодическом врачебном и ЭЭГ-контроле.

Способ диагностики эпилепсии и ее предстадии разработан авторами и прошел апробацию в Научно-исследовательском психоневрологическом институте имени В.М. Бехтерева.

На клиническом материале в 56 больных эпилепсией и 10 здоровых (контроль) обосновываются преимущества использования нового диагностического метода фрактального анализа ЭЭГ, позволяющего получить диагностически важную информацию о больных с несформировавшимся очагом эпилептической активности. Установлено, что: 1) искажения фрактальной структуры хаотической компоненты ЭЭГ при эпилепсии регистрируются даже в тех случаях, когда визуальный анализ ЭЭГ не позволяет обнаружить достоверные признаки нарушения устойчивости нейрональных процессов; 2) метод дает возможность по-новому переосмыслить случайно выявляемые пароксизмальные изменения на ЭЭГ (без припадков); 3) необходимые диагностические данные можно получить при обработке коротких отрезков записи фоновой ЭЭГ без мониторинга.

Литература
1. Зенков Л.Р. Клиническая электроэнцефалография с элементами эпилептологии. - Таганрог, 1996. - С. 287 - 295 - прототип.

2. Карлов В.А. Эпилепсия. - М., 1990. - 336 с.

3. Болдырев А.И. Эпилепсия у взрослых. - М, 1984. - 288 с.

4. Громов С.А. Реабилитация больных эпилепсией. - Л, 1987. -174 с.

5. Громов С.А., Лобзин В.С. Лечение и реабилитация больных эпилепсией. - СПб. 1993. - 238 с.

6. Anderson С.М., Holroud Т., Bressler S.L. et al. 1/f-like spektra in cortical and subcortical brain structures: a possible marker of behaviaral state-dependent self-organisation // Proc. 12 th Int. Conf / on Noise in Physical Systems and 1/f Fluctuations. - N.Y., 1993. - P. 737-740.

7. Одинак М.М., Дыскин Д.Е. Эпилепсия: этиопатогенез, клиника, дифференциальная диагностика, медикаментозное лечение. - СПб, 1997. -232 с.

8. Громов С.А., Хоршев С.К., Корсакова Е.А. и др. Диагностика эпилепсии на донозологической стадии заболевания методом фрактального анализа ЭЭГ // Материалы третьего ежегодного Российско-Американского симпозиума по эпилепсии. - СПб, 1998.

9. Миридонов В. Т. Донозологический период эпилепсии у детей. - Дис. докт. наук. - Иваново, 1997. 232 с.

10. Babloyantz F.Chaotic Dimensions in Brain Activity // Springer Series in Brain Dynamic. - Berlin, 1988. - P. 196-202.

11. Кешнер М.С. Шум типа 1/f // ТИИЭР. - 1982. - Т. 70, N 2. - С. 60-67.

12. Yoshida T., Ohmoto S., Kanamura S. 1/f frequency - fluctuations of human EEG and emotional changes // Proc. 11 th Int. Conf. on Noise in Physical Systems and 1/f Fluctuations. - Tokyo, 1991. - P. 719-722.

13. Урицкий В. М., Музалевская Н.И. Фрактальные структуры и процессы в биологии // Биомедицинская информатика. - СПб, 1995. - С. 84-129.

14. Баблоянц А. Молекулы, динамика и жизнь. Введение в самоорганизацию материи. - М., 1990. - 375 с.

15. Бендат Дж., Пирсол А. Измерение и анализ случайных процессов. -М., 1974. - 463 с.

Изобретение относится к медицине, а именно к психиатрии и неврологии. Больному проводят электроэнцефалографический мониторинг. Обработке подвергают фоновые, свободные от эпилептиформных проявлений фрагменты электроэнцефалограммы. Обработку осуществляют методом фрактального анализа флуктуаций мощности а(t) альфа-ритма. Диагностическим параметром служит фрактальный индекс β, оцениваемый по Фурье-спектру S процесса а(t) на основании соотношения S(f) ~ f^β, где f - частота (f=0,04-4,0 Гц). Способ обеспечивает повышение надежности диагностики эпилепсии и ее предстадии. 1 табл.

Способ диагностики эпилепсии и ее предстадии путем электроэнцефалографического мониторинга и последующей обработки полученной электроэнцефалограммы, отличающийся тем, что обработке подвергают фоновые, т.е. свободные от эпилептиформных проявлений фрагменты электроэнцефалограммы, а обработку осуществляют методом фрактального анализа флуктуаций мощности а(t) альфа-ритма, при этом диагностическим параметром служит фрактальный индекс β, оцениваемый по Фурье-спектру S процесса а(t) на основании соотношения S(f) ~ f^β, где f - частота 0,04 - 4,0 Гц.