СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ НЕЙРОИММУННЫХ НАРУШЕНИЙ Российский патент 2008 года по МПК A61B5/476 

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для диагностики нейроиммунных нарушений.

Нейроэндокринная и иммунная системы (НЭИС) в организме человека представляют собой единую интегративную функциональную систему с многочисленными связями. Взаимообусловленность и взаимозависимость нервной и иммунной систем базируются на медиаторной и антигенной общности, способности к формированию памяти, сетевым взаимоотношениям, саморегуляции и ведущей роли в процессе обеспечения функционального динамического гомеостаза и адаптации, обеспечивая известную надежность межсистемных отношений. Вместе с тем, функционирование сложной НЭИС чревато возможностью развития дизрегуляторных нарушений при срыве компенсаторных механизмов и патологии составляющих ее систем.

Нейроиммунопатология характерна практически для любой нозологической формы заболеваний головного мозга. Нейроиммунологические расстройства являются не только важным звеном патогенеза, кроме того, эти нарушения могут быть фактором риска развития хронизации процесса, его атипичного течения и формирования резистентности к фармакотерапии. Патология нервной регуляции иммунной системы может проявляться в двух основных типах функциональных расстройств: иммунологической недостаточности, вплоть до тяжелого ИДС, или же чрезмерной активации иммунных реакций, включая аутоиммунные процессы.

Патогенез нейродизрегуляторной патологии связан с образованием в поврежденной нервной системе патологических интеграции (Абрамов В.В. Интеграция иммунной и нервной систем. - Новосибирск: "Наука". - 1991. - 168 с.) /1/ в связи с нарушением тормозного контроля. Инициальным звеном этого процесса является образование агрегата гиперактивных нейронов, который продуцирует усиленный неконтролируемый поток импульсов, т.е. генератора патологически усиленного возбуждения. Генератор гиперактивирует структуру ЦНС, в которой он возник или с которой он функционально связан, вследствие чего эта структура существенно изменяет функциональное состояние других структур ЦНС и вместе с ними формирует сложную патологическую интеграцию - патологическую систему (ПС). При этом на ранних стадиях образования такая гиперактивная структура определяет также поведение ПС и обеспечивает ее стабилизацию. Она играет роль патологической детерминанты. Патологическая цепочка образования ПС после повреждения ЦНС представляет следующие стадийные механизмы: образование генератора - возникновение патологических детерминант - формирование патологической системы. Если ПС имеет выходы на периферию, ее эффекторным звеном являются измененные соматические структуры, которые являются конечным звеном ПС.

Пароксизмальные изменения на электроэнцефалограмме (ЭЭГ) связаны с высокой сенсибилизацией к НАГ. Установлена связь между концентрацией НСБ и тяжестью клинической картины у пациентов с заболеваниями ЦНС. Стандартной реакцией нейрона на НАГ является значительная деполяризация клеточной мембраны, снижение порога потенциалов действия, увеличение амплитуды деполяризационного спайка и ВПСП, который возникает в нейронах гиппокампа в ответ на электростимуляцию коллатералей Штефера. Таким образом, иммунологическая индукция генератора патологически усиленного возбуждения связана с типовым механизмом гиперактивации нейронов - деполяризацией мембраны, основой которой является активация натриевых и особенно кальциевых каналов.

Возникновение пароксизмальных деполяризационных сдвигов является характерным признаком эпилептизации нейронов, что ведет в конечном счете к формировании генератора патологически усиленного возбуждения из этих нейронов. НейроАТ могут индуцировать генератор или поддерживать и усиливать его мощность. Так, антитела к синаптическим везикулам мозга вызывают повышение частоты разрядов пейсмекерных нейронов и инициируют активность ранее молчавших нейронов.

При анализе эффекта нейроАТ подчеркивается, что основным электрографическим их вариантом является эпилептиформная активность, и полагается, что основной мишенью нейроАТ являются синаптические структуры (Штарк М.В. Иозгоспецифические белки (антигены) и функция нейрона. - М.: Медицина, 1985. - 310 с.) /2/. В связи с этим следует отметить, что максимальный эффект оказывают антитела именно к синаптическим структурам, индуцирующие мощный генератор патологически усиленного возбуждения.

Метод ЭЭГ, являясь неинвазивным методом прижизненной топической диагностики с визуализацией очага поражения в мозге, становится ценным источником информации о функциональном состоянии головного мозга и подконтрольной ему нейроиммуной системы. Возможность получения своевременной качественной оценки этих изменений для врача является ценной в плане определения клинической ситуации в целом. Количественные изменения ряда параметров ЭЭГ могут обнаружить тенденцию движения к критическим величинам и, следовательно, иметь прогностическое значение, что служит для врача ориентиром соответствующей предупредительной терапии. Имеется экспериментальное подтверждение зависимости характера электрической активности структур мозга от уровня иммунодефицита (Крыжановский Г.Н., Магаева С.В., Макаров С.В. Нейроиммунопатология. - М., 1987. - С.146-153) /3/.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является способ диагностики нейроиммунных нарушений, включающий электроэнцэфалографический мониторинг (Корнева Е.А., Григорьев В.А., Клименко В.М., Столяров Н.Д. Электрофизиологические феномены головного мозга при иммунных реакциях. - Л.: "Наука", 1989. - С.52-59) /4/.

Авторами доказывается корреляция между характером электрических процессов в нервной системе и уровнем иммунитета. Показано взаимодействие нервной и иммунной системы на основе анализа импульсной активности рядя структур мозга. Хотя авторам и удалось доказать взаимосвязь между электрическими показателями нервной системы и уровнем иммунитета, но применяемая инвазивная методика не может иметь широкого клинического распространения.

Разработанный нами способ диагностики нейроиммунных нарушений отличается от метода авторов книги своей неинвазивностью, позволяющей использовать способ в широкой клинической практике как дополнительный клинический выход при записи ЭЭГ.

Технический результат, на достижение которого направлено настоящее изобретение, заключается в повышении экономичности и эффективности способа диагностики нейроиммунных нарушений путем определения необходимости проведения дорогостоящих исследований на наличие ИДС, что позволяет избежать излишних дорогостоящих лабораторных исследований.

Следует также отметить, что иммунологические методы тестирования "второго уровня" проводятся в специализированных лабораториях и они достаточно трудоемкие и дорогостоящие.

Указанный технический результат достигается тем, что в способе диагностики нейроиммунных нарушений, включающем электроэнцефалографический мониторинг, отличающийся тем, что при значениях медленных волн (особенно дельта-), по амплитуде превышающих более чем в 1,5-2 раза фоновые значения, рекомендуют дополнительно провести исследования на иммунодефицитное состояние (ИДС).

Показания и противопоказания к применению способа.

Показания:

1. Хронические прогрессирующие заболевания ЦНС в стадии декомпенсации (энцефалопатии различного генеза, эпилепсия и др.).

2. Атипичное течение психоневрологических синдромов.

3. Осложненные формы заболеваний ЦНС, сочетание их с синдромами ВИН.

4. Наличие фармакорезистентных форм психоневрологических расстройств.

5. Оценка динамики течения заболевания ЦНС и определение прогноза.

6. Показание вероятности иммунодифицита.

Противопоказаний нет.

Исследования проводились на цифровом электроэнцефалографе "Телепат" (Санкт-Петербург) с 8 симметричных точек на поверхности головы в покое и при поведении стандартных нагрузочных ЭЭГ-проб. Равновеликие участки электроэнцефалограм обработаны статистически (вычисление спектра мощности основных ритмов).

Сравнение ЭЭГ-картины проводилась у пациентов с эпилепсией, разделенных на группы в зависимости от уровня и выраженности изменений иммунологических показателей: I группа - с глубоким Т-зависимым иммунодефицитом, резким снижением фагоцитоза и содержания сывороточных Ig, наличием сенсибилизации лимфоцитов к НАГ (белку S-100, мемАГ, ОБМ и Gal-c I); II группа - с умеренным снижением фагоцитарного звена иммунитета.

Анализ результатов статистической обработки значений различных участков ЭЭГ в состоянии покоя (до предъявления функциональных проб) показал, что у пациентов I группы определяются более высокие показатели значений медленных (особенно, дельта-) волн, превышающие примерно в 2 раза аналогичные показатели у пациентов II группы. При этом альфа-индекс у пациентов этой группы ниже (в задних отведениях спектр мощности - ритма снижен до 6% при 11% у пациентов II группы). Величина этих показателей была высокой в обоих полушариях с относительным правосторонним преобладанием. Локальный акцент изменений ЭЭГ неустойчив и его образование, по-видимому, обусловлено локализацией очагов деструкции (чаще в затылочных и задних височных отведениях). После проведения функциональных проб определяется отчетливое снижение этого показателя для всех отведений левого полушария (3,4-0,3%) при значительном возрастании его (до 13%) в передних (особенно лобных) областях.

У большинства пациентов II группы отчетливо определяется преобладание альфа-активности в затылочных отведениях, как по выраженности, так и по амплитуде, что отражает сохранность региональных отличий (величина спектра мощности для задних областей в 2-3 раза выше, чем в передних и в височных отведениях). У них значительно чаще определяется межполушарное преобладание медленных компонентов ЭЭГ при значительных величинах спектров мощности медленных волн. Однако после проведения проб с ритмической фотостимуляцией и гипервентиляцией выявлена тенденция к нарастанию выраженности и генерализации альфа- и медленных волн в передние и передневисочные отделы.

Сравнение данных ЭЭГ двух групп больных выявило наличие корреляции между нарушениями иммунологического статуса и изменениями биоэлектрической активности мозга. В частности, у пациентов II группы более отчетлива функциональная дифференцировка коры без признаков снижения функции коры в целом. Усиление выраженности и генерализации альфа-ритма позволяет говорить об относительном преобладании у данных пациентов ЭЭГ-изменений функционального характера. ЭЭГ-картина у пациентов I группы, вероятнее всего, отражает наличие деструктивных процессов в полушариях головного мозга с усилением реакций глубоких структур мозга.

Изменение параметров ЭЭГ во время проведения функциональной нагрузки - гипервентиляции при различной длительности эпилепсии приведены в таблице 3. При разных состояниях доклинического эпилептогенеза (ДСЭ) и у больных с клинической стадией эпилепсии имелось четкое различие иммунологических показателей (табл.4). Сопоставление приведенных таблиц выявляет тенденцию изменения параметров ЭЭГ в зависимости от иммунологических показателей.

При изучении показателей флуктуации мощности ЭЭГ при разных стадиях эпилептогенеза были получены данные, также подтверждающие наблюдаемую при классическом анализе ЭЭГ тенденцию к изменению исследуемых показателей в зависимости от стадии эпилептогенеза, сопоставимую с изменениями иммунных изменений.

При проведении динамических обследований больных с ДСЭ по результатам фрактального анализа выявляются следующие группы пациентов: 1) лица, у которых происходит регресс зарегистрированных изменений (9%); 2) не имеющие тенденции к нарастанию эпилептогенеза и не требующие постановки диагноза эпилепсия, но относящиеся к группе риска и нуждающиеся в контрольных наблюдениях не реже 1 раза в год (57%); 3) больные с нарастающим эпилептогенезом, требующие профилактического лечения (34%). При дальнейшем прогрессировании патологического процесса вероятен переход в декомпенсированную стадию (КСЭ), т.е. этим наблюдаемым можно ставить диагноз эпилепсия и начинать лечение.

В случае регистрации у обследуемого компенсированного эпилептогенеза достаточно только динамического наблюдения. Если выявляемые у пациентов такие состояния, как фебрильные судороги, пароксизмальные нарушения на ЭЭГ, не сопровождающиеся приступами, или однократный неспровоцированный приступ осложнены наследственностью, отягощенной эпилепсией, морфологическими изменениями головного мозга, а также сопровождаются фрактальными показателями, указывающими на прогрессирование эпилептогенеза, то следует думать о переходе компенсации в декомпенсацию, т.е. в эпилепсию. В этом случае необходимо проведение профилактического лечения с обязательным использованием антиэпилептической терапии, которое должно осуществляться до максимальной нормализации и стабилизации значений вышеуказанных показателей.

Способ диагностики нейроимунных нарушений поясняется примерами конкретного осуществления способа.

Пример №1. Больной Д-в, 1980 г.р., длительность заболевания - 15 лет. Клинический диагноз: Резидуально-органическое заболевание головного мозга смешанного генеза с гипертензионным синдромом.

Клиническая картина представлена очаговой неврологической микросимптоматикой, цефалгическим, инфекционно-аллергическим и церебрастенческим синдромами.

Иммунный статус больного Д-ва (см. табл.1) характеризуется глубоким Т-зависимым иммунодефицитом (низкими значениями основных субпопуляций Т-лимфоцитов: CD3+, CD4+, CD8+, иммунорегуляторного индекса, подавлением фагоцитоза) и уменьшением содержания сывороточных IgG и IgM, наличием сенсибилизации к нескольким нейроантигенам.

Таблица 1Иммунный статус больного Д-ваИммунные показателиКоличество выявленных НАГCD3+CD4+CD8+ИРИНСТ-тест баз.НСТ-тест стим.РК НСТ-тестаПациент33322112,020281,4НормаОтсутствует52-7631-4623-401-1,76-1040-80>6,5Иммунные показателиCD20+IgAIgGIgMПациент150,73,81,0Норма6-180,9-4,58-180,6-2,5

Анализ результатов статистической обработки значений различных участков ЭЭГ этого пациента в состоянии покоя (до предъявления функциональных проб) показал, что определяются высокие показатели значений медленных (особенно дельта-) волн, при этом альфа-индекс снижен (в задних отведениях спектр мощности α-ритма снижен до 6%). Величина этих показателей высокая в обоих полушариях с относительным правосторонним преобладанием. Имеющиеся локальные акценты изменений ЭЭГ обусловлены, по-видимому, локализацией очагов деструкции (затылочно-задневисочные отведения). После проведения функциональных проб определяется отчетливое снижение этих показателей для всех отведений левого полушария (3,4-0,3%) при значительном возрастании их (до 13%) в передних (особенно лобных) областях. ЭЭГ этого пациента отражает наличие деструктивных процессов в полушариях головного мозга с усилением реакций глубоких структур мозга.

Пример №2. Больной А-в, длительность заболевания - 9 лет. Клинический диагноз: Посттравматическая энцефалопатия.

Клиническая картина представлена цефалгическим и астено-вегетативным синдромами.

Иммунный статус больного (см. табл.2) характеризуется наличием сенсибилизации к одному нейроантигену с умеренным снижением фагоцитарного звена иммунитета.

Таблица 2Иммунный статус больного А-ваИммунные ПоказателиКоличество выявленных НАГCD3+CD4+CD8+ИРИНСТ-тест баз.НСТ-тест стим.РК НСТ-тестаПациент17351222,3132521,63НормаОтсутствует52-7631-4623-401-1,76-1040-80>6,5Иммунные ПоказателиCD20+IgAIgGIgMПациент201,88,81,4Норма6-180,9-4,58-180,6-2,5

Фоновая ЭЭГ этого пациента характеризуется отчетливым преобладанием альфа-активности в затылочных отведениях как по выраженности, так и по амплитуде, что отражает сохранность регионарных отличий (величина спектра мощности для задних областей в 2-3 раза выше чем в передних и в височных отведениях), при этом альфа-индекс у этого пациента снижен до 11% (спектр мощности альфа-ритма в задних отведениях), не столь высокими показателями значений медленных, особенно дельта-волн). Кроме того, определяется межполушарное преобладание медленных компонентов ЭЭГ при значительных величинах спектров мощности медленных волн. Однако после проведения проб с ритмической фотостимуляцией и гипервентиляцией выявлена тенденция к нарастанию выраженности и генерализации альфа- и медленных волн в передние и передневисочные отделы. На ЭЭГ этого пациента отчетлива функциональная дифференцировка коры без признаков снижения функции коры в целом. Усиление выраженности и генерализации альфа-ритма свидетельствует об относительном преобладании ЭЭГ-изменений функционального характера.

Предлагаемый способ диагностики нейроимунных нарушений позволяет быстро распознавать общий характер нейроиммунных нарушений методом рутинной ЭЭГ, осуществлять, по показаниям, более углубленное иммунологическое исследование, лечебную коррекцию выявленных синдромов, реабилитационные мероприятия. Получена возможность давать клиническую оценку отдельным патофизиологическим феноменам. Использование предложенного способа позволяет улучшить диагностику заболеваний ЦНС, имеющих затяжное или рецидивирующее течение, предупредить дальнейшее прогрессирование болезни, обеспечивая тем самым профилактику хронизации заболевания, ухудшающего качество жизни пациентов.

Способ диагностики нейроимунных нарушений позволяет определить потребность в проведении исследования на наличие ИДС, что позволяет избежать излишних лабораторных исследований.

Следует также отметить экономическое преимущество метода ЭЭГ, так как иммунологические методы тестирования "второго уровня" проводятся в специализированных лабораториях, достаточно трудоемкие и дорогостоящие.

Таблица 3ЭЭГ лиц с НЭП в процессе 5-летнего наблюдения при проведении гипервентиляцииХарактер изменений ЭЭГВремя исследованияКоличество наблюдений с данным признаком (n=72)Абс. число%1. Увеличение выраженности альфа-ритма по индексуИсходные данные18251 год1622,23 года1318,15 лет1013,92. Возрастание амплитуды альфа-ритма свыше 90 мкВ.Исходные данные1419,41 год1622,23 года18255 лет2230,63. Увеличение выраженности медленной активности по индексу до 50%Исходные данные1926,41 год2027,83 года2230,65 лет2433,34. Деформированные комплексы острая волна - медленная волна по всем отведениямИсходные данные2230,61 год2331,93 года2433,35 лет3447,25. Появление острых волн амплитудой до 70 мкВИсходные данные1622,21 год18253 года2129,25 лет2838,96. Гиперсинхронные вспышки альфа-, бета-, тета-ритмов, превышающие по амплитуде фоновые значения в 1,5-1,9 разаИсходные данные3244,41 год3548,63 года4258,35 лет4663,9

Таблица 4Иммунологические показатели у пациентов с разным состоянием доклинического эпилептогенеза и у больных с клинической стадией эпилепсииПоказатели: относительное (O), % и абсолютноеЗдоровые лица (волонтеры), n=30Состояние доклинического эпилептогенезаКСЭ (n=10)Все обследуемые Регрессированное (n=14)Компенсированное Нарастающее (n=15)Декомпенсированное содержание (А), ×10⁹/л(n=62) (n=16) (n=17) CD3+-O78,1±2,267,7±2,174,7±3,169,2±2,565,3±1,461,4±1,560,2±1,04-А1,21±0,031,05±0,011,15±0,021,07±0,031,02±0,010,95±0,020,93±0,03CD4+-O47,8±2,337,9±1,944,1±1,940,3±2,134,6±1,832,4±1,730,9±1,2-А0,4±0,010,31±0,020,37±0,020,33±0,030,29±0,020,27±,030,25±0,02CD8+-O27,2±1,136,3±1,430,3±1,434,9±2,138,1±1,741,8±1,544,5±2,2-А0,23±0,030,28±0,020,24±0,020,27±0,030,3±0,020,33±0,030,35±0,02CD4+/1,76±0,061,04±0,071,45±0,091,15±0,070,91±0,050,78±0,030,69±0,02CD8+       CD20+-O14,1±2,517,7±2,215,1±1,817,3±2,118,7±2,119,6±3,421,1±2,5-А0,32±0,050,42±0,040,36±0,030,4±0,040,44±0,050,49±0,060,51±0,03CD22+-O20,6±0,515,3±0,0419,1±0,617,4±0,313,3±0,0511,2±0,029,4±0,2-А0,36±0,040,26±0,020,33±0,020,3±0,010,23±0,040,19±0,030,16±0,05CD25+-O12,4±2,314,9±1,413,1±2,214,2±1,115,7±2,116,4±1,918,5±1,3-А0,27±0,050,32±0,040,28±0,030,31±0,020,34±0,010,35±0,030,4±0,02IgE (мг/л)175,16±5,82220,18±4,79197,54±7,12212,48±4,49229,15±3,76241,75±5,87268,35±6,17ЦИК (ед.опт.пл.)0,074±0,0020,082±0,0030,077±0,0020,081±0,0030,084±0,0040,086±0,0050,089±0,004

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано для диагностики нейроиммунных нарушений у больных эпилепсией. Проводят электроэнцефалографический (ЭЭГ) мониторинг. При этом ЭЭГ записывают с поверхности головы и при выявлении в состоянии покоя медленных волн, амплитуда которых превышает в 1,5-2,0 раза фоновые значения и снижение индекса альфа активности в задних отведениях, а также снижение альфа индекса после проведения функциональных проб во всех отведениях полушария и возрастание в передних областях мозга диагностируют нейроиммунные нарушения у больных эпилепсией. Способ расширяет арсенал средств для диагностики нейроиммунных нарушений у больных эпилепсией. 4 табл.

Способ диагностики нейроиммунных нарушений у больных эпилепсией, включающий электроэнцефалографический (ЭЭГ) мониторинг, отличающийся тем, что ЭЭГ записывают с поверхности головы и при выявлении в состоянии покоя медленных волн, амплитуда которых превышает в 1,5-2,0 раза фоновые значения и снижение индекса альфа активности в задних отведениях, а также снижение альфа индекса после проведения функциональных проб во всех отведениях левого полушария и возрастание в передних областях мозга диагностируют нейроиммунные нарушения у больных эпилепсией.