СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ ТРОМБОГЕННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ Российский патент 2001 года по МПК A61K33/14 A61K33/20 A61P7/00 

Предлагаемое изобретение относится к медицине и может быть применено в хирургии.

При длительных и травматичных операциях на органах желудочно-кишечного тракта и панкреато-билиарной системы возникает высокая опасность развития тромбогенных осложнений. Это связано с массивным повреждением тканей и высвобождением большого количества тканевого тромбопластина. В результате из протромбина образуется большое количество тромбина, который стимулирует выработку фибриногена в печени и преобразует его в фибрин, способствуя развитию диссеминированного тромбообразования (В.П. Балуда, М.В. Балуда, И.И. Деянов, "Физиология системы гемостаза", 1995 г.).

Существующие способы профилактики и лечения тромбообразования предусматривают использование препаратов, воздействующих на систему фибринолиза и не препятствующих формированию тромбов. В связи с этим значительный интерес представляют различные немедикаментозные средства профилактики данного состояния (Н.А. Лопаткин, Ю.М. Лопухин, 1989). Среди методов немедикаментозной терапии до настоящего времени наибольшее распространение получили эфферентные методы, направленные на выведение из организма токсических веществ, в том числе и фибриногена (В.К. Гостищев, Н.М. Федоровский, "Вестник РАМН", N 8, 1994, с. 29-33).

В последнее время наметились несколько путей решения этой проблемы: использование мембранных или гравитационных методов детоксикации (плазмаферез), сорбционных способов (гемо-, плазмасорбция) и квантотерапии (ультрафиолетовое и лазерное облучение крови). Каждый из перечисленных методов имеет свои достоинства и недостатки, что и явилось причиной появления в периодической печати новых способов немедикаментозной терапии и профилактики тромбогенных осложнений, таких как моделирование монооксигеназной детоксицирующей функции цитохрома Р-450 печени путем непрямого электрохимического окисления крови гипохлоритом натрия (NaClO) (В.К. Гостищев, Н.М. Федоровский, "Хирургия", N 4, 1994, с. 48-50).

Таким образом, актуальность темы исследования определяется невысокой эффективностью существующих методов снижения гиперфибриногенемии крови. Поэтому с данных позиций целесообразно было проверить возможность использования метода непрямого электрохимического окисления для достижения данной цели.

Известен способ снижения гиперфибриногенемии (З.С. Баркаган, "Геморрагические заболевания и синдромы", "Медицина", 1988 г., с. 348-351). Способ заключается в использовании лекарственного препарата - стрептазы, при повышении содержания фибриногена в крови выше 14 г/л. Данный препарат вводят внутривенно капельно, начиная с 100000-250000 МЕ в 50 мл изотонического раствора натрия хлорида в течение 40-60 мин 1 раз в сутки. Курс лечения стрептазой продолжают 2-3 дня.

Из недостатков следует отметить, что часть введенной внутривенно стрептазы инактивируется в результате связывания с антителами. Кроме того, активирование фибринолитической системы сопровождается постепенным снижением концентрации плазминогена, система фибринолиза быстро истощается, что в конечном итоге приводит к угнетению фибринолиза, дисфункции этого звена гемостаза ("Актуальные проблемы гемостазиологии" под редакцией Б.В. Петровского, Е.И. Чазова, "Наука", 1981 г., с. 444-447).

Известен также способ снижения гиперфибриногенемии ("Актуальные проблемы гемостазиологии" под редакцией Б.В. Петровского, Е.И. Чазова, "Наука", 1981 г., с. 114-115), который заключается в использовании лекарственного препарата - фибринолизина, при повышении содержания фибриногена в крови выше 12 г/л. Данный препарат вводят внутривенно капельно по 20000-40000 ЕД в 200-300 мл изотонического раствора натрия хлорида в течение 1,5-2 часов, 1 раз в сутки. Терапию продолжают в течение 3-5 дней под контролем содержания фибриногена и тромбинового времени.

Недостатками данного препарата являются невозможность использования его для профилактики тромбообразования, сложность точного дозирования, снижение концентрации плазминогена в крови (см. там же).

В качестве прототипа ("Актуальные проблемы гемостазиологии" под редакцией Б.В. Петровского, Е.И. Чазова, "Наука", 1981 г., с. 229, 457) избран способ снижения гиперфибриногенемии путем использования лекарственного препарата - никотиновой кислоты. Данный препарат вводят внутривенно капельно в изотоническом растворе натрия хлорида, при уровне фибриногена крови выше 12 г/л - по 1-2 мл 1% раствора 2-3 раза в сутки в течение 3-5 дней.

Из недостатков следует отметить истощение запасов плазминогена и его активаторов со снижением их концентрации в крови, что приводит к угнетению фибринолитической системы. Никотиновая кислота не препятствует образованию из фибриногена водо-нерастворимого фибрин-полимера (В.П. Балуда, М.В. Балуда, И.И. Деянов, "Физиология системы гемостаза", Москва, 1995 г., с. 57-59, 124).

Задачи: предупреждение образования сгустков крови и обеспечение надежности при их устранении или их образования в сосудистом русле у больных в раннем послеоперационном периоде.

Для решения задач выполнено:
1. Оценка эффективности воздействия гипохлорита натрия на гиперфибриногенемию крови.

2. Клинические испытания способа непрямого электрохимического окисления для профилактики тромбогенных осложнений.

3. Разработка рекомендаций для клинического применения гипохлорита натрия в комплексной терапии больных с угрозой развития тромбозов в раннем послеоперационном периоде.

Сущностью изобретения является внутривенное введение гипохлорита натрия в зависимости от степени гиперфибриногенемии, а именно: до 8 г/л вводят 0,03% гипохлорит натрия по 200 мл через каждые 12 часов в течение 2-3 дней; 8,1- 12,0 г/л - вводят 0,03% гипохлорит натрия по 400 мл через каждые 12 часов в течение 3-5 дней; выше 12,1 г/л - вводят гипохлорит натрия 0,06% по 400 мл через каждые 12 часов в течение 5-7 дней. Введение гипохлорита натрия повторяют по показаниям.

Проведенное патентное исследование показало, что до настоящего времени предлагаемая технология профилактики тромбогенных осложнений путем снижения гиперфибриногенемии гипохлоритом натрия у больных после длительных и травматичных операций на органах ЖКТ и панкреато-билиарной системы не описана и не использована. Публикаций и патентов в отечественных и зарубежных источниках не найдено.

Предлагаемый способ неочевиден, что подтверждается неизвестностью для широкого круга специалистов.

Для данного способа профилактики тромбогенных осложнений используются известное оборудование и доступный для медицинского персонала процесс.

Способ осуществляют следующим образом. Всем больным, перенесшим травматичные операции (например, на поджелудочной железе и реконструктивные операции на желудке и ДПК), с первых суток проводят динамический контроль за свертывающей и фибринолитической системами крови.

Для контроля над гемостазом используют метод электрокоагулографии, для чего применен прибор "Электрокоагулограф Н-334", а также биохимическая коагулограмма. В качестве исследуемого материала используют цельную венозную кровь из периферической вены.

Гипохлорит натрия получают путем электрохимического окисления 0,89% раствора NaCl на аппарате ЭДО-4. Инфузию препарата осуществляют в центральные вены через пластиковый катетер со скоростью 50-70 кап/мин (Н.М. Федоровский, В. К. Гостищев, О.А. Долина, "Вестник интенсивной терапии", N 1, 1993, с. 31-33).

Методом динамической электрокоагулографии и биохимической коагулограммы обследовано 156 больных, имевших в раннем послеоперационном периоде гиперфибриногенемию с угнетенным или нормальным фибринолизом. Нами апробированы различные концентрации гипохлорита натрия в зависимости от степени фибринолиза. Согласно уровню гиперфибриногенемии, все больные были разделены на три группы:
I группа, в которой уровень гиперфибриногенемии не превышал 8 г/л (68 больных).

II группа с уровнем гиперфибриногенемии 8,1-12 г/л (52 больных).

III группа с уровнем гиперфибриногенемии выше 12,1 г/л (36 больных).

При необходимости данный курс терапии повторяли спустя 5-7 дней.

Полученные результаты обработаны методом вариационной статистики (см. таблицу).

Из полученных результатов следует, что чем выше уровень гиперфибриногенемии, тем длительнее процесс восстановления устойчивой активности фибринолиза и тем большая концентрация гипохлорита натрия требуется.

Пример 1. История болезни N 119. Больной П., 37 лет, масса тела 74 кг, поступил в клинику с диагнозом: Рак большого дуоденального сосочка. Больному произведена операция - панкреатодуоденальная резекция.

На вторые сутки после операции у больного уровень фибриногенемии повысился до 8,0 г/л при угнетении фибринолитической активности крови по данным электрокоагулографии: степень фибринолиза (СФ) - 8,8%, фибринолитический потенциал (ФП) - 0,3 у.е., время наступления ретракции и фибринолиза (T_рф) - 15,3 мин. Начиная с этих суток, больному в течение 3-х дней проводили внутривенную инфузию 0,03% раствора гипохлорита натрия по 200 мл 2 раза в день. После этого у больного уровень фибриногена снизился до 3,6 г/л, нормализовался фибринолиз: СФ - 13,6%, ФП - 1,1 у.е., T_рф - 8,6 мин. Т.о., получен устойчивый фибриногенолизирующий эффект.

Пример 2. История болезни N 325. Больной В., 47 лет, масса тела 62 кг, поступил в клинику с диагнозом: Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки. Больному произведена операция - дуоденопластика с селективной проксимальной ваготомией.

На третьи сутки после операции у больного отмечается повышение уровня фибриногена крови до 8,1 г/л, полное угнетение фибринолиза. Больному в течение трех суток после возникновения данного состояния проводилась внутривенная инфузия 0,03% гипохлорита натрия по 400 мл с интервалом в 12 часов. В результате уровень фибриногена крови снизился до 4,1 г/л, получена стойкая умеренная активация фибринолиза: ФП - 2,0 у.е., СФ - 17,0%, T_рф - 8,8 мин. Т.о., получен устойчивый фибриногенолизирующий эффект.

Пример 3. История болезни N 1026. Больной Г., 50 лет, масса тела 65 кг, поступил в клинику с диагнозом: Рецидивирующая язва двенадцатиперстной кишки. Больному произведена операция - редуоденопластика с выведением ДПК из-под корня брыжейки.

На вторые сутки после операции уровень фибриногена крови составил 5,6 г/л, а на третьи сутки - 12,0 г/л. При этом фибринолиз на нормальных цифрах: T_рф 12,8 мин, СФ - 14,0%, ФП - 0,9 у.е. Больному с третьих суток начали проводить внутривенную инфузию 0,03% гипохлорита натрия по 400 мл 2 раза в день. Курс данной терапии состоял из 5 дней, по его окончании уровень фибриногена крови составлял 4,9 г/л, фибринолиз был активизирован: ФП - 1,8 у. е. , СФ - 16,2%, T_рф - 7,2 мин. Спустя 3 дня после проведения курса лечения гипохлоритом натрия фибринолиз нормализовался, уровень фибриногенемии составил 3,2 г/л. Т.о., получен устойчивый фибриногенолизирующий эффект.

Пример 4. История болезни N 658. Больной К., 41 год, масса тела 70 кг, поступил в клинику с диагнозом: Рак головки поджелудочной железы. Больному произведена операция - пилоросохраняющая панкреатодуоденальная резекция.

На первые сутки после операции у больного отмечается повышение уровня фибриногена крови до 6,8 г/л, на вторые - до 12,1 г/л. При этом фибринолиз несколько угнетен: СФ - 12,2%, ФП - 0,7 у.е., T_рф - 8,2 мин. Больному со вторых суток начато внутривенное введение гипохлорита натрия 0,06% по 400 мл два раза в сутки, курс терапии составил 5 дней. По окончании курса терапии уровень фибриногена составлял 6,4 г/л, получена стойкая активация фибринолиза: СФ - 20,2%, T_рф - 6,5 мин, ФП - 2,2 у.е., при этом ПДФ не превышали верхние границы нормы. Но спустя 4 дня после окончания введения гипохлорита натрия вновь наметилась тенденция к росту уровня фибриногена в крови (до 8,1 г/л), склонность к угнетению фибринолиза (СФ - 12,0%, ФП - 0,8 у.е.). Спустя 6 суток после проведения курса непрямого электрохимического окисления вновь повторен курс внутривенного введения 0,06% гипохлорита натрия по 200 мл два раза в сутки в течение 4 дней. В итоге уровень фибриногенемии снизился до 2,8 г/л, СФ составила 16,2%, ФП - 1,3 у.е., T_рф - 9,2 мин. В дальнейшем уровень фибриногена крови не повышался. Т.о., получен устойчивый фибриногенолизирующий эффект.

Пример 5. История болезни N 1459. Больная Б., 45 лет, масса тела 76 кг, поступила в клинику с диагнозом: холедохолитиаз, механическая желтуха. Больной произведена эндоскопическая папиллотомия с извлечением конкремента из холедоха.

После данного вмешательства у больной развился острый панкреатит, который сопровождался высокой амилаземией (до 140 г/л·ч), повышением фибриногенемии до 13,5 г/л, полным угнетением фибринолиза. С первых суток развития данного осложнения больной начато внутривенное введение гипохлорита натрия 0,06% по 400 мл 2 раза в сутки. Курс терапии продолжался 7 суток, по окончании которого уровень амилазы крови нормализовался, фибриногенемия составила 4,2 г/л, СФ - 15,5%, T_рф - 9,5 мин, ФП - 1,3 у.е. В дальнейшем повышения фибриногена крови не наблюдалось. Т.о., получен устойчивый фибриногенолизирующий эффект.

Медико-социальный эффект - в получении достоверного снижения в 2-3 раза частоты послеоперационных тромбогенных осложнений, сокращении в 1,2-1,5 раза сроков пребывания больных в стационаре, сокращении использования дорогостоящих фибринолитических препаратов.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для профилактики тромбогенных осложнений в раннем послеоперационном периоде. Гипохлорит натрия вводят внутривенно в зависимости от степени гиперфибриногенемии. При содержании фибриногена в крови до 8 г/л вводят 0,03% гипохлорит натрия по 200 мл через каждые 12 ч в течение 2-3 дней. При содержании фибриногена в крови 8,1 - 12,0 г/л - вводят 0,03% гипохлорит натрия по 400 мл через каждые 12 ч в течение 3-5 дней. Выше 12,1 г/л - вводят гипохлорит натрия 0,06% по 400 мл через каждые 12 ч в течение 5-7 дней. Введение гипохлорита натрия повторяют по показаниям. Способ позволяет снизить частоту послеоперационных тромбогенных осложнений. Это сокращает сроки лечения больных. 1 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Способ профилактики тромбогенных осложнений путем внутривенного введения лекарственных препаратов, отличающийся тем, что при гиперфибриногенемии до 8 г/л вводят 0,03% раствор гипохлорита натрия по 200 мл через каждые 12 ч в течение 2 - 3 дней; 8,1 - 12,0 г/л - вводят 0,03% раствор гипохлорита натрия по 400 мл через каждые 12 ч в течение 3 - 5 дней; выше 12,1 г/л - вводят гипохлорит натрия 0,06% по 400 мл через каждые 12 ч в течение 5 - 7 дней. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что внутривенное введение гипохлорита натрия повторяют по показаниям.