СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРОГО ПАНКРЕАТИТА Российский патент 2003 года по МПК A61K38/48 A61M31/00 A61P1/18 

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и может быть использовано при лечении острого панкреатита.

Рост заболеваемости острым панкреатитом (ОП) и неудовлетворительные результаты его лечения детерминируют актуальность этой медицинской проблемы. В патогенезе ОП априорным на сегодняшний день считается резкое увеличение секреторной активности поджелудочной железы (ПЖ), которое обусловлено возникающими в силу тех или иных причин выраженными расстройствами большинства известных механизмов регуляции и саморегуляции экзосекреторной деятельности органа, приводящими к патологической гиперстимуляции ПЖ [Савельев B.C. и соавт. Острый панкреатит. - М.: Медицина, 1983; Соколов В.И. Хирургические заболевания поджелудочной железы. - М: Медицина, 1998; Стручков В.И. и соавт. Клиническая патофизиология при хирургических заболеваниях. - М.: Медицина, 1977; Филин В.И., Костюченко А.Л. Неотложная панкреатология. - С-Пб, 1994]. В связи с этим современный концептуальный подход к комплексному лечению ОП непременно включает мероприятия по угнетению панкреатической секреции, которые являются базисом консервативной терапии ОП. Однако лечебные попытки обеспечения функционального покоя ПЖ путем увеличения или уменьшения влияния того или иного компонента нейро-гуморальной регуляции ПЖ при ОП зачастую не приносят ожидаемого эффекта и нередко указанные выше дисрегуляторные сдвиги оказываются чрезвычайно резистентными к корригирующим воздействиям. Так, применение холиноблокирующих средств не эффективно при ОП [Савельев B.C. и соавт. Острый панкреатит. - М.: Медицина, 1983; Чаплинский В.В., Гнатышак А.И. Острый панкреатит. - М.: Медицина, 1972]. Ввиду того что ингибиторы протеаз не оказывают угнетающего действия на экзосекрецию ПЖ, не повышают эффективности комплексного лечения ОН, а способствуют лишь увеличению его себестоимости, данная группа препаратов применяется все реже [Бэнкс П. А. Панкреатит. - М.: Медицина, 1982; Филин В.И., Костюченко А.Л. Неотложная панкератология. - С-Пб, 1994]. Определенных успехов в лечении ОП удалось достигнуть в результате предложения использовать с целью торможения панкреатической секреции цитостатики и панкреатическую рибонуклеазу, которые путем блокирования клеточной транскрипции и трансляции существенно угнетают энзимопродуцирующую активность ациноцитов. Однако в эффективно снижающих панкреатическую секрецию дозах данные препараты чрезвычайно токсичны, в связи с чем показания к их применению в настоящее время существенно сужены [Соколов В. И. Хирургические заболевания поджелудочной железы. - М.: Медицина, 1998; Saario I. A. Am. J. Surg. - 1983. -Vol.145. - P. 349-352]. В литературе имеются сообщения об успешном применении при ОП нейромедиатора 5лей-энкефалина (в частности, его синтетического аналога - препарата даларгин). Однако последующими исследованиями было показано слабое ингибирующее влияние данной группы веществ на панкреатическую секрецию, в результате чего даларгин в настоящее время изолированно не применяется [Филин В.И., Костюченко А. Л. Неотложная панкреатология. - С-Пб, 1994]. Пожалуй, наиболее мощным из известных ингибиторов панкреатической секреции следует признать синтетический аналог соматостатина - октреотид (сандостатин), появление которого позволило заметно улучшить результаты комплексного лечения и профилактики ОП, существенно повысить эффективность консервативного лечения наружных панкреатических свищей. Однако с накоплением определенного опыта восторженные оценки относительно эффективности сандостатина сменились все более трезвыми оценками. Это обусловлено частой недостаточной действенностью сандостатина в купировании патологической гиперферментемии при ОП, существенными побочными действиями, являющимися следствием поливалентности эффектов экзогенного соматостатина, а также высокой стоимостью и малой доступностью препарата [Филин В.И., Костюченко А.Л. Неотложная панкреатология. - С-Пб, 1994; Шапошников А. В. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 1996. - 4. - с. 85-89; Uhl W. et al. Gut. -1999. -Vol. 40. -P. 424-429].

Среди известных в настоящее время трех основных контуров саморегуляции секреции ПЖ - гемато-гландулярного, дукто-гландулярного и дуодено-панкреатического, имеющих в физиологических условиях охранительное значение [Коротько Г.Ф. Введение в физиологию желудочно-кишечного тракта. - Т: Медицина, 1987; Коротько Г.Ф. Успехи физиологических наук. - 1996. - Т.27, 4. - с.96-115], доказана несостоятельность при ОП первых двух из них. Так, внутрипротоковая гипертензия и гиперферментемия не приводят к торможению секреторной активности ПЖ при ОП, что характерно для состояния нормы, а являются ведущими звеньями патогенеза этого грозного заболевания. В то же время экспериментальными и клиническими исследованиями показана резистентность дуодено-панкреатического контура саморегуляции секреции ПЖ при некоторых патологических состояниях, а именно хроническом панкреатите, дуоденитах, постпанкреаторезекционном синдроме и др., выявлены варианты его трансформации, а также показана возможность коррекции нарушений панкреатической экзосекреции путем моделирования обратных стимулирующих и тормозных влияний с двенадцатиперстной кишки (ДПК) [Коротько Г.Ф. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 1999. - Т.9, 4. - с. 6-14; Коротько Г.Ф. и соавт. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 1999. - Т.9, 5. - с. 26-32]. В эксперименте и клинике показана возможность и установлены необходимые критерии для воспроизведения обратного торможения секреции ПЖ по селективному и генерализованному вариантам путем интрадуоденального введения панкреатических ферментов [Коротько Г.Ф. и соавт. Вопр. питания. -1991. - 2. - с. 42-46; Коротько Г. Ф. и соавт. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -1999. -Т.9, 5. -с. 26-32].

Неутешительные результаты лечения ОП, а также успешная практическая реализация механизма отрицательной обратной связи в коррекции нарушений панкреатической секреции при хронической патологии ПЖ диктует актуальность разработки способов торможения чрезмерной секреторной активности ПЖ при ОП путем интрадуоденального применения панкреатических энзимов. Практическое использование обратных тормозных влияний с ДПК при ОП позволит существенно повысить эффективность комплексного лечения данной категории больных.

В качестве аналога взят способ угнетения секреции ПЖ в комплексном лечении ОП, основанный на парентеральном применении цитостатиков [Далгат Д.М. и соавт. Вести, хир. - 1986. - 4. - с. 29-33]. Способ заключается во внутривенном введении 5-фторурацила в дозе 3-5 мг/кг массы тела больного через 4 часа на протяжении 2-3 суток.

Недостатки:
а) Применение 5-фторурацила недостаточно угнетает секреторную активность ПЖ при ОП.

б) Ввиду наличия у цитостатиков серьзных побочных эффектов (выраженная гепато- и нефротоксичность, подавление функции костного мозга и клеточного звена имунной системы, нейро- и кардиотропное токсическое действие и др.) их применение у больных ОП чревато развитием грозных осложнений, а именно сердечно-легочной недостаточности, гепато- и ренопривного синдромов, манифестации плюривисцерального синдрома с недостаточностью двух и более систем, коагулопатических и тромбоцитопенических кровотечений, стрессовых эрозий и язв желудочно-кишечного тракта, тяжелых инфекционно-воспалительных осложнений. Важность учета основных побочных эффектов 5-фторурацила подчеркивается тем, что и без применения в комплексном лечении цитостатиков вышеперечисленные осложнения ОП являются постоянными и наиболее частыми спутниками заболевания, детерминируя высокие показатели летальности.

в) Применение цитостатиков приводит к мощному тотальному подавлению регенерационной способности клеточных и тканевых элементов, что существенно замедляет процессы реституции в органах, вовлеченных в воспалительно-деструктивные изменения при ОП.

г) Применение цитостатиков противопоказано у значительной части потенциального контингента больных ОП, а именно при беременности, детском и репродуктивном возрасте, сахарном диабете, болезнях печени, почек, крови, коагулопатиях и лекопении, инфекционных состояниях, язвенной болезни желудка и ДПК, неспецифическом язвенном колите, болезни Крона и др.

д) Применение цитостатиков при ОП экономически не выгодно.

В качестве прототипа взят способ угнетения секреции ПЖ при ОП путем использования синтетического аналога соматостатина препарата октреотид (сандостатин) [Лысенко М.В. и соавт. Военно-медицинский журнал. - 1997. - 1. - с. 68-70]. Способ заключается в подкожном введении сандостатина в дозе 100 мкг 3 раза в сутки в течение 4-5 дней. Применение сандостатина позволило уменьшить число осложнений и количество вынужденных операций при ОП. Летальность у больных ОП составила 20%.

Недостатки:
а) Способ недостаточно эффективен.

б) При применении сандостатина возможно развитие целого ряда серьезных побочных эффектов - усугубление и пролонгирование динамической кишечной непроходимости при ОП вследствие выраженного угнетающего действия препарата на гастроинтестинальную моторику, стойкий спазм сфинктера большого дуоденального соска, провоцирующего гипертензию в протоках ПЖ, снижение толерантности к глюкозе с развитием стойкой гипер- или гипогликемии, нарушение функции печени, аллергические реакции.

в) Сандостатин преимущественно и наиболее сильно подавляет секрецию ПЖ амилазы, в то время как угнетающее действие в отношении секреции жидкой части панкреатического сока, протеолитических ферментов и бикарбонатов выражено незначительно, что не способствует быстрому купированию внутрипротоковой гипертензии и аутокаталитических процессов, являющихся основными звеньями патогенеза ОП.

г) При применении сандостатина характерно постепенное снижение его ингибирующего влияния с момента первой инъекции.

д) Клиническое применение сандостатина (октреотида) существенно затрудняет его высокая стоимость и малая доступность.

Цель изобретения - повышение эффективности угнетения секреции ПЖ при ОП, уменьшение количества осложнений, показателей летальности, сокращение сроков и снижение себестоимости лечения.

Поставленная цель достигается тем, что по зонду, установленному трансназально до начального отдела нисходящей ветви двенадцатиперстной кишки, больному вводят трипсин в концентрации 0,1-0,3 мг/кг массы тела с интервалом в 4-6 часов, а срок лечения соответствует показаниям.

По отношению к прототипу заявляемый способ имеет следующие отличительные признаки.

Практическое применение способа лечения ОП, базирующегося на механизме негативной обратной связи с ДПК, физиологически обосновано и патогенетически оправдано, так как при ОП сохраняется устойчивость дуодено-панкреатического контура саморегуляции секреции ПЖ. При интрадуоденальном введении трипсина возникает эффект стойкого и генерализованного торможения панкреатической секреции купируются явления внутрипротоковой гипертензии, предотвращается длительная гиперферментемия при ОП. Местное (интрадуоденальное) использование препарата, угнетающего панкреатическую секрецию, исключает его возможные побочные эффекты.

Таким образом, решение поставленной цели обеспечивается основным существенным признаком заявляемого способа, а именно угнетением панкреатической секреции путем интрадуоденального введения трипсина посредством установленного в двенадцатиперстную кишку зонда.

Заявляемая концентрация трипсина (0,1-0,3 мг/кг) в растворе для его интрадуоденального введения необходима и достаточна для выраженного торможения панкреатической секреции при ОП по генерализованному варианту, так как уменьшение концентрации трипсина в растворе ниже заявляемого предела не вызывает мощного и продолжительного подавления секреции ПЖ у больных ОП и нивелирует генерализованный характер (угнетение секреции всех гидролаз панкреатического сока, бикарбонатов, снижение объема секреции) торможения панкреатической секреции. Увеличение концентрации трипсина в растворе более 0,3 мг/кг массы тела больного экономически не выгодно, так как заявляемые дозы трипсина обеспечивают достаточное по выраженности угнетение секреторной активности ПЖ у больных ОП. Фракционный режим интрадуоденального введения трипсина наиболее выгоден, достаточно эффективен и не требует использования дополнительных специальных средств. Увеличение интервала между сеансами интрадуоденального введения трипсина более 6 часов у больных ОП нередко проявляется рецидивом гиперферментемии, а орошение ДПК трипсином с интервалом менее 4 часов не рационально вследствие необоснованного повышения расхода препарата и удорожания метода.

Способ осуществляется следующим образом.

При наличии клинико-лабораторных признаков острого панкреатита больному после традиционной премедикации (метацин, реланиум) производится лечебно-диагностическая фиброэндоскопия аппаратом с боковой оптикой. После осмотра области большого дуоденального сосочка через инструментальный канал эндоскопа проводят эластичный полихлорвиниловый зонд диаметром 0,8-1,5 мм с боковыми отверстиями во избежании его миграции в момент извлечения эндоскопа до нижней горизонтальной ветви ДПК. Эндоскопически ассистированная установка зонда заканчивается извлечением фиброэндоскопа. Далее под контролем электронно-оптического преобразователя в условиях наводящего контрастирования зонда и ДПК осуществляют медленную тракцию зонда в оральном направлении до начального отдела нисходящей ветви ДПК, после чего зонд проводят трансназально и фиксируют самоклеящимся пластырем к крыльям носа больного. По завершении этапа установки дуоденального зонда начинают интрадуоденальное введение раствора трипсина в дозе 0,1-0,3 мг/кг веса больного в фракционном режиме с интервалом в 4-6 часов.

Заявляемый способ угнетения секреции ПЖ апробирован у 6 больных ОП. Все больные были с постинтервенционным ОП (1 - после эндоскопической ретроградной холангаопанкреатографии, 1 - после эндоскопической папиллотомии, 4 - после чрескожной пункционной биопсии ПЖ под ультразвуковым контролем). Мужчин было 4, женщин - 2. У 5 из 6 больных имелись тяжелые проявления хронического осложненного панкреатита, на фоне которого ОП обычно отличается чрезвычайной резистентностью к проводимой терапии. Эффективность угнетения секреторной активности ПЖ оценивалась по динамике ферментативной активности крови (активности амилазы, липазы крови, общей трипсинингибирующей активности крови), мочи (активность амилазы), содержанию лейкоцитов крови, выраженности интоксикационного синдрома (по изменению лейкоформулы, лейкоцитарному индексу интоксикации, содержанию молекул средней массы в крови), а также на основании динамики общеклинического статуса больных и данных инструментальных методов исследования.

Результаты клинических испытаний заявляемого способа показали, что уже в течение 1-2-х суток его применения происходило существенное улучшение общего состояния пациентов - купировался болевой и диспепсический синдром, уменьшалось напряжение мышц передней брюшной стенки и вздутие живота, регрессировали явления эндогенной интоксикации. Симультанно наблюдалось прогрессивное уменьшение выраженности патологической гиперферментемии и уровень амилазы в крови приходил в соответствие с нормальными значениями в среднем уже на 3-и сутки, а активность амилазы в моче и липазы (трибутиразная активность) в крови - на 4-е сутки от начала угнетения панкреатической секреции заявляемым способом. Причем достоверное снижение амилолитической и липолитической активности крови, а также активности амилазы в моче было достигнуто уже в течение 1-2-х суток угнетения секреции ПЖ заявляемым способом. На протяжении лечения происходило существенное увеличение общей трипсинингибирующей активности сыворотки крови, последовательное существенное уменьшение лейкоцитоза, содержания молекул средней массы в крови, снижение значений лейкоцитарного индекса интоксикации и постепенная нормализация лейкоформулы крови. Осложнения ОП диагностированы у 2 больных (33,3%) - отмечено формирование ограниченных жидкостных скоплений в брюшной полости, в одном случае потребовавшее пункционного лечения под сонографическим контролем. Летальных исходов не было. Средний койко-день составил 16,8 суток. Средняя длительность угнетения панкреатической секреции способом интрадуоденальной энзимотерапии составила 5,0 суток. Осложнений, связанных с интрадуоденальным введением протеолитических ферментов, не отмечено.

Эффективность заявляемого способа угнетения секреции ПЖ в комплексном лечении ОП была проанализирована в сравнении с результатами использования в этих целях сандостатина (0,1 мг 3 раза в сутки подкожно) в аналогичной группе больных с постинтервенционным ОП. У больных, которым в комплексном лечении ОП использовался заявляемый способ угнетения секреции ПЖ, отмечено субъективное и объективное более легкое течение заболевания, достоверно более низкие показатели ферментативной активности крови, мочи и содержания молекул средней массы в крови, более оптимальные показатели трипсинингибирующей активности сыворотки крови. Развитие тех или иных осложнений ОП при применении сандостатина наблюдалось у 66,7% больных, а средний койко-день составил 24,8 суток. Экономическая эффективность заявляемого способа подтверждается тем, что в среднем на одного больного себестоимость угнетения секреторной активности ПЖ составила 136,4 рубля, что почти в 30 раз меньше, чем затраты на угнетение панкреатической секреции при помощи сандостатина, которые в среднем на одного больного ОП составили 4082 рубля.

Возможность практического использования заявляемого способа угнетения секреции ПЖ иллюстрируется примером его конкретного выполнения в клинической практике.

Пример 1. Больной К., 43 лет поступил в клинику 09.11.1999 г. с диагнозом хронический непрерывно-рецидивирующий псевдотуморозный панкреатит. При поступлении жалобы на упорные боли в эпигастральной области умеренной интенсивности, тошноту, периодическую рвоту, снижение аппетита, общую слабость. Длительность анамнеза около 4 лет (в анамнезе 2 приступа ОП, потребовавшие оперативного лечения). В соответствие с принятой в клинике лечебно-диагностической тактикой, с целью дифференциальной диагностики хронического псевдотуморозного панкреатита и новообразования ПЖ и морфологической верификации диагноза больному 10.11.1999 г. выполнена чрескожная биопсия головки и тела ПЖ под УЗ-контролем. В ночь с 10.11. на 11.11.1999 г. манифестировала клиника ОП (выраженные боли в животе опоясывающего характера, потребовавшие применения наркотических анальгетиков, напряжение мышц передней брюшной стенки, динамическая кишечная непроходимость). При ультразвуковом исследовании от 11.11.1999 г. -увеличение размеров ПЖ, нечеткие контуры органа, наличие жидкости под капсулой ПЖ и в сальниковой сумке. Лабораторно отмечен резкий подъем ферментативной активности крови - активность амилазы в крови - 72,4 г/л•ч, в моче - 440,6 г/л•ч, липазы в крови - 0,238 УЕ (при норме - 0,057 УЕ), снижение общей трипсинингибирующей активности сыворотки крови - 0,41 (при норме 0,80), лейкоцитоз - 14,2•10⁹/л, нейтрофильный сдвиг влево, увеличение содержания молекул средней массы в крови - 528,0 УЕ (при норме 306 УЕ). В связи с наличием у больного клиники острого панкреатита, выраженной гиперферментемии 11.11.1999 г. произведена эндоскопически ассистированная установка зонда в ДПК и с целью угнетения секреторной активности ПЖ начато интрадуоденальное введение раствора трипсина в дозе 0,3 мг/кг веса в фракционном режиме с интервалом между введениями в 6 часов. В комплексе консервативной терапии проводилось также инфузионное лечение, спазмолитики, блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов, антибиотики. Уже после первых двух сеансов интрадуоденальной энзимной коррекции панкреатической секреции наблюдалось существенное улучшение общеклинического статуса больного - уменьшение болевого синдрома, положительная динамика местных симптомов заболевания. В течение первых суток лечения отмечено снижение ферментативной активности крови до нормальных значений (амилаза крови - 24,5 г/л•ч, активность липазы - 0,073 УЕ), некоторое повышение трипсинингибирующей активности крови (0,55), с последующим прогрессивным увеличением ее в течение всего срока лечения. Нормализация активности амилазы в моче отмечена на 3-и сутки от начала лечения заявляемым способом. Угнетение секреции ПЖ заявляемым способом проводилось в течение 4 суток и в связи с значительным улучшением состояния пациента, отсутствием патологической гиперферментемии дуоденальный зонд 14.11.1999 г. удален. Стойкое и выраженное угнетение секреторной активности ПЖ обеспечило абортивное и неосложненное течение заболевания и больной в относительно удовлетворительном состоянии выписан из клиники 21.11.1999 г.

Пример 2. Больной П., 46 лет поступил в клинику 06.12.1999 г. с диагнозом хронический непрерывно-рецидивирующий псевдотуморозный панкреатит. При поступлении жалобы на периодические опоясывающие боли в животе умеренной интенсивности, имеющие четкую связь с алкогольным эксцессами, снижение аппетита, похудание на 10 кг за последний год, общую слабость. Длительность анамнеза около 2 лет. В соответствие с принятой в клинике лечебно-диагностической тактикой, с целью дифференциальной диагностики хронического псевдотуморозного панкреатита и новообразования ПЖ и морфологической верификации диагноза больному 08.12.1999 г. выполнена чрескожная биопсия головки и тела ПЖ под УЗ-контролем. 08.12.1999 г. манифестировала клиника постинтервенционного ОП (выраженные боли в животе опоясывающего характера, неукротимая рвота, напряжение мышц передней брюшной стенки, динамическая кишечная непроходимость). При ультразвуковом исследовании от 09.12.1999 г. - увеличение размеров ПЖ, нечеткие контуры органа, резкая гипоэхогенность и неоднородность ткани железы, наличие жидкости под капсулой ПЖ и в сальниковой сумке. Лабораторно отмечено значительное увеличение ферментативной активности крови - активность амилазы в крови - 88,9 г/л•ч, в моче - 625,8 г/л•ч, липазы в крови - 0,284 УЕ (при норме - 0,057 УЕ), снижение общей трипсинингибирующей активности сыворотки крови - 0,38 (при норме 0,80), лейкоцитоз - 14,0•10⁹/л, нейтрофильный сдвиг влево, увеличение содержания молекул средней массы в крови - 562,0 УЕ (при норме 306 УЕ). В связи с наличием у больного клиники острого панкреатита, выраженной гиперферментемии 09.12.1999 г. произведена эндоскопически ассистированная установка зонда в ДПК и с целью угнетения секреторной активности ПЖ начато интрадуоденальное введение раствора трипсина в дозе 0,1 мг/кг веса в фракционном режиме с интервалом между введениями в 4 часа. Уже после первых трех сеансов интрадуоденальной энзимной коррекции панкреатической секреции наблюдалось существенное улучшение общеклинического статуса больного - уменьшение болевого синдрома, положительная динамика местных симптомов заболевания. На вторые сутки лечения отмечено снижение ферментативной активности крови до нормальных значений (амилаза крови - 37,0 г/л•ч, активность липазы - 0,070 УЕ), увеличение трипсинингибирующей активности крови (0,60). Нормализация активности амилазы в моче отмечена на 3-и сутки от начала лечения заявляемым способом. Угнетение секреции ПЖ заявляемым способом проводилось в течение 3 суток и в связи с значительным улучшением состояния пациента, отсутствием патологической гиперферментемии дуоденальный зонд 12.12.1999 г. удален. Стойкое и выраженное угнетение секреторной активности ПЖ обеспечило абортивное и неосложненное течение заболевания, и больной в относительно удовлетворительном состоянии выписан на амбулаторное лечение 18.12.1999 г.

Таким образом, использование заявляемого способа в комплексном лечении ОП эффективно подавляет чрезмерную секреторную активность ПЖ, снижает патологическую гиперферментемию, купирует явления эндогенной интоксикации, способствует неосложненному течению заболевания.

Изобретение практически осуществимо и является эффективным, относительно простым, доступным и безопасным способом угнетения секреции ПЖ при ОП.

Социально-экономическое значение. Разработанный способ позволит существенно повысить эффективность комплексного лечения острого панкреатита, уменьшить число его воспалительных, инфекционных, постнекротических и системных осложнений, снизить показатели летальности, сократить сроки стационарного лечения больных и значительно уменьшить себестоимость лечения больных острым панкреатитом.

Изобретение относится к медицине, а именно к гастроэнтерологии, и касается лечения острого панкреатита. Для этого интрадуоденально вводят трипсин в дозе 0,1-0,3 мг/кг массы тела с интервалом 4-6 ч по зонду, установленному трансназально до начального отдела нисходящей ветви двенадцатиперстной кишки. Способ позволяет снизить секреторную активность поджелудочной железы при остром панкреатите. 1 з.п. ф-лы.

1. Способ лечения острого панкреатита, включающий интрадуоденальное введение лекарственного средства, подавляющего панкреатическую секрецию, отличающийся тем, что по зонду, установленному трансназально, трипсин вводят больному в дозе 0,1-0,3 мг/кг массы тела с интервалом 4-6 ч. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что срок лечения соответствует показаниям.